化学制药工艺路线的选择
制药工艺学第二章.pdf
要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产 量大、应用面广的品种，研究和开发更先进 的新技术路线和生产工艺。
3
学习本课程的要求
了解制药工业的现状和化学制药工业的特点； 掌握化学合成药物工艺路线的设计方法及其选
择与评价； 掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与
抗真菌药克霉唑
13
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
结构剖析—考虑主环的形成方法，基本碳 架的组合方式，官能团和侧链的形成方法 与引入顺序。
抗疟药乙胺嘧啶
14
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
结构剖析—对手性药物，需考虑其立体构 型和不对称合成等。
（一）类型反应法
格氏反应：格氏试剂和醛、酮、酯、酰氯等 的亲核加成反应形成醇。
傅-克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化 反应。
卤化反应：有机化合物中氢被卤素取代的反 应。
18
类型反应法 抗真菌药克霉唑的合成
C N N
Cl
克霉唑
Cl Cl
邻氯苯基二 苯基氯甲烷
HN N
咪唑
19
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(1)
且时间长；b）氯气大大过量，有未反应的氯气
逸出，不易吸收完全；c）存在环境污染和设备
腐蚀的问题。
21
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(3)
COOH SOCl2 Cl
Cl Cl
Cl
COCl Cl
AlCl3
O PCl5
Cl材料易得，反应条件温和，各步 反应产率较高，成本较低，适于工业生产。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
52
二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
制药工艺笔记
第一章绪论一、化学制药工艺研究内容：⑴化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法⑵化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务⑶中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
⑷“三废”防治。
二、化学合成药物生产工艺的研究可分为实验室工艺研究和中试放大研究两个阶段。
中试放大实验是确定生产工艺最后一个环节。
所得数据可知道生产车间设计、施工安装、“三废”处理、中间体监制、制定各步骤质量要求和工艺操作。
三、新药研究与开发的主要内容：1.创制新颖的化学结构类型的新化学实体（突破性新药研究发展）。
2.模仿性新药创制。
3.已知药物的化学结构修饰以及单一对映体和异构体的研究和发展（延伸性研究发展）。
四、现代制药工业的基本特点：1.高度的科学性、技术性。
2.生产分工细致、质量要求严格。
3.生产技术复杂、品种多、剂型多。
4.生产的比例性、连续性。
5.高投入、高产出、高效益。
五、原料生产根据药物来源和生产技术的性质不同分为天然药物（包括中草药有效成分提取）、化学合成制药、微生物发酵制药及生化和现代生物制药几大类。
六、化学制药的发展1．第一代制剂为一般常规制剂。
生产以手工为主，质量以定性评价为主。
2．第二代制剂为一般缓释长效制剂。
定量与定性相结合的方法。
3．第三代为控释制剂。
制剂满足物理化学指标、生物学指标。
4．第四代为靶向制剂。
第二章药物制备工艺路线的设计和选择全合成：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法。
半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法。
药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
一、理想的药物工艺路线：⑴化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线要简短。
⑵需要的原辅材料少而易得，量足，价格低廉。
⑶中间体易纯化，质量可控，可连续操作。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
(完整版)制药工艺流程图
例1：混酸硝化氯苯制备混合硝基氯苯
4硝%混 化；酸温氯组度苯成：与8：混0H℃酸N；中O硝3H4化7N%O时3、间的H：摩2S3尔Oh；配4 4硝比9%化为、废1:H1酸.21O中， 含硝酸<1.6%，含混合硝基氯苯为获得混合硝 基氯苯量的1%。
反应特点：氯苯、硝基氯苯与混酸不互溶。 反应结束两相分层，混酸中尚有少量硝基氯苯 及未完全反应的硝酸；同时，废酸中含有大量 不 硝参 酸加 及反回应收的混H酸2层SO中4；的如硝何基充氯分苯利和用H未2SO反4是应决的 定合成工艺的关键。
⑷∵固液非均相反应,反应液冷 却后,其中的固体应滤除∴在反 应器下部设过滤器 ∵溶剂等沸点较高,可采用真空 过滤
图4-15 氟化反应过程的工艺流程示意图
3、工艺流程设计中应考虑的技术问题
⑴ 生产方式的选择
连续生产 产品的生产方式 间歇生产
联合生产方式
⑵ 提高设备利用率
产品的生产过程都是由一系列单元操作或单元反应过程 所组成的，在工艺流程设计中，保持各单元操作或单 元反应设备之间的能力平衡，提高设备利用率， 是设计者必须考虑的技术问题
其原则如下：
1. 反应中间产物不易变质时，工艺流程采用 不同生产能力的容器，在两步反应中间增 设贮槽，使整个工艺生产连续化；
2. 反应中间产物易变质时，工艺流程采用相 同生产能力的容器，实行生产周期长的多 釜生产，生产周期短的少釜生产的原则；
⑶物料的回收与利用
在工艺流程设计中，充分考虑物料的回收与再利用， 以降低原辅材料消耗，提高产品收率，是降低产品成本的 重要措施。
一、工艺流程的设计和选择
• 一般制药生产过程包括三个阶段:
原料→预处理→化学反应→分离纯化→产品→制剂→药
生产同一种产品多数情况下可采用多种不同 的生产路线，即使采用相同的原料路线，具体 的工艺安排或操作指标也有差别，到底采用哪 种生产路线，必须对路线进行经济评价分析， 找到技术先进，产品成本低，收率高，投资少， 能耗低，同时又完全环保的工艺路线（即可对 各方案进行比较，找到经济安全环保生产工艺 路线）。
制药工艺学
1理想的药物制药工艺路线理想的药物制药工艺路线应该为：药物制备途径简易，即原辅料转化为药物路线要简短；药物制备的原辅料尽量少，而且易得，并有充足的数量供应；药物制备过程中的中间体容易以较纯的形式分离出来，其质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作；药物制备的条件易于控制，如安全环境，劳动保护等；药物制备所需设备要求不太苛刻，操作人员易于掌握；药物制备过程中产生的“三废”最少，并且易于治理；使用该制备工艺制出的药物经分离，纯化能较容易地达到标准；采用该制备工艺制出的产品，成本最低，经济效益最好。
2逆合成分析过程的要求（1）每步都有合理又合适的反应机制和合成方法。
（2）整个合成要做到最大可能的简单化。
（3）有被认可的原料3为什么在建立碳—碳键之前应首先建立碳碳杂键碳骨架的形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又互相联系：碳骨架只有通过官能团的运用才能装配——反应是在官能团上发生的，或是在由于官能团的影响所产生的活动部位上发生的，因此，在建立碳碳键之前应首先建立碳杂键。
4一般来说，你合成转化工作应遵循怎么样的顺序由目标分子结构和反应性决定逆合成顺序。
（2）从合成角度考虑逆合成转化顺序。
（3）从合成反应优化合成转化顺序。
5我们在设计工艺路线时应重点考虑什么我们在设计路线时应重点考虑并不断追求的应该是原辅料转化为目标药物的路线要简短；中间体容易提纯、分离；反应条件易于控制；收率最佳、成本最低、经济效益最好；制备过程中产生的“三废”较少且易治理。
6碳骨架拆分得到的合成元有几种类型接受电子的合成元。
（2）给电子的合成元。
（3）自由基合成元。
（4）双电子中性的合成元。
7在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时应首先考虑什么（1）化合物的性质主要是由分子的官能团决定的，但是在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时，要优先考虑骨架的形成，这是因为官能团是附着在骨架上的，骨架建立不起来，官能团就没有根基。
（2）考虑骨架的形成时，首先研究目标分子的骨架是由那些较小单元的骨架，通过哪些成键反应结合而成的，较小单位的骨架又是由那些更小的碎片的骨架通过何种成键反应结合而成的，依次顺序推断下去，直到得出最小的碎片的骨架，也就是应该使用的原料的骨架。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
药品生产技术《药物合成工艺路线的评价与选择技术 单元教材》
?药物合成工艺路线的评价与选择技术?单元教材从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。
通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，那么必须通过深入细致地综合比拟和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。
在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产本钱放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的根底和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术水平上下的尺度。
特别是对分子结构复杂，化学合成步骤较多的药物，它的工艺路线设计和选择尤其重要。
必须探索工艺路线的理论和策略，寻找化学合成药物的最正确途径，使它适合于工业生产；同时，还必须认真地考虑经济问题。
合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与工艺操作方法、“三废〞治理等亦随之而异；最后所得产品质量、收率和本钱也有所不同，甚至差异悬殊。
下面就药物工艺路线的评价和选择进行探讨。
一、药物合成路线评价的根本原那么1 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2 需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供给；3 中间体容易以较纯形式别离出来，质量符合标准要求，最好是多步反响连续操作；4 制备条件易于控制，如平安、无毒；5 设备条件要求不苛刻，如不需耐压容器；6“三废〞少且易于治理；7 操作简便，经别离、纯化易到达药用标准；8 收率最正确、本钱最低、经济效益最好。
二、原辅材料的供给原辅材料是药物生产的物质根底之一，没有稳定的原辅材料供给就不能组织正常的生产。
因此，选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的、易燃、易爆等。
合成中对原辅材料或试剂的根本要求是利用率高、价廉易得。
所谓利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，它取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反响。
第二章化学制药工艺路线的选择
第二章化学制药工艺路线的选择教学目的：⏹了解工艺设计路线中的追溯求源法、分子对称法、类型反应法、模拟类推法、文献归纳法的基本概念，理解其中的具体实例。
⏹理解工艺路线的选择依据和改造途径；⏹了解了解工艺路线设计、选择、改造的意义和一般过程；教学重点:⏹掌握药物工艺路线设计的基本内容；⏹熟悉工艺路线设计方法；⏹工艺路线的选择依据和改造途径；教学方法：采取启发式、开放式教学方法，设问、提问、讨论。
布置思考题，，为培养学生创新思维能力提供空间和条件。
教学手段与工具：采用多媒体形式，配之以必要的板书。
教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。
教学内容：第一节工艺路线的设计方法一、工艺路线⏹一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
⏹在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
二、药物工艺路线设计的基本内容主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。
⏹意义：1）天然药物，由于在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。
⏹药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。
⏹药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。
键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。
制药工艺学(总结)
第一章绪论1、制药工艺学是研究药物工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理，工艺路线和质量控制。
2、制药工艺学的研究可分为：包括小试研究、中试放大研究和工业化生产工艺研究，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
3、按照药物生产过程，制药工艺过程分为：✓化学制药工艺：全合成工艺（total synthesis）和半合成工艺（semi synthesis）✓生物技术制药工艺✓中药制药工艺✓制剂工艺4、化学全合成工艺——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
5、化学半合成工艺——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择1、药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。
●半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
●全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
2、逆合成分析方法逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程。
切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。
合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
诺氟沙星 (2)
总结
关于诺氟沙星的合成工艺如今已日益完善,反应收率、 反应条件及环境保护等方面都得到较好的改进但是仍 有一些问题有待解决如乙基化反应最优条件的确定等。 因此,对于诺氟沙星合成工艺的优化仍需得到人们的关 注。
6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法 的关键。
先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线
(1)
3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲 基丙二酸二乙酯反应，再经 Gould Jacobs反应合成喹诺 酮酸酯，在哌嗪缩合时加入 硼化物形成硼螯合物，然后 与哌嗪反应得到7-哌嗪取代 物，经水解的目标产物。 优点:原料易得，收率较高， 成本较低。缺点：较低，生 成氯哌酸副产物，E环合反应 温度高，哌嗪缩合收率MME制 备条件苛刻。 是我国目前采用的主要方法。
●“三废”少且易于治理 ●操作简便，经分离，纯化易达到药品标准 ●收率最佳，成本最低，经济效益好
以诺氟沙星为例
诺氟沙星为第三代喹诺酮类抗生素,其化学名为1乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉 羧酸，其为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭， 味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及 氢氧化钠溶液中。熔点218~224℃。
先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线
(2) 以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料
先引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线
以2-氟苯胺为原料
先引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线
(2) 以3-氨基-4-氟硝基苯为原料
先引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线
(3) 以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料
二、针对产率的工艺改进 3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应合成诺氟沙星路线中在亲 核取代时7-氯和6-氟相竞争，在一般条件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取 代的副产物。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是F> Cl，将7-位氯改为 氟，即用1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与无水哌嗪反应。 优点：
制药工艺学-元英进-课后答案
制药⼯艺学-元英进-课后答案第⼀章论绪第⼆章1-1：分析制药⼯艺在整个制药链中的地位与作⽤。
答：制药⼯艺学的⼯程性和实⽤性较强，加之药品种类繁多，⽣产⼯艺流程多样，过程复杂。
即使进⾏通⽤药物的⽣产，也必须避开已有专利保护，要有⾃主知识产权的⼯艺。
制药⼯艺作为把药物产品化的⼀种技术过程是现代医药⾏业的关键技术领域，在新药的产业化⽅⾯具有不可代替的作⽤；制药⼯艺学是研究药的⽣产过程的共性规律及其应⽤的⼀门学科，包括制配原理，⼯艺路线和质量控制，制药⼯艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对⼯艺的研究是加速产业化的⼀个重要⽅⾯。
1-2．提取制药、化学制药、⽣物技术制药的⼯艺特点是什么，应⽤的⼚品范围是什么？答：提取制药⼯艺的特点：以化⼯分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中⽤分离纯化等技术制配药物；应⽤的产品范围包括：氨基酸、维⽣素、酶、⾎液制品、激素糖类、脂类、⽣物碱。
化学制药⼯艺的特点:⽣产分⼦量较⼩的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应⽤产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。
⽣物技术制药⼯艺特点：⽣产⽣物技术制药、包括分⼦量较⼤的蛋⽩质、核酸等药物。
化学难以合成的或⾼成本的⼩分⼦量药物。
⽣物合成反应（反应器，⼀步）⽣成产物，随后⽣物分离纯化过程；应⽤的产品范围包括：重组蛋⽩质、单元隆抗体、多肽蛋⽩质、基因药物、核苷酸、多肽、抗⽣素等。
1-3化学制药产品⼀定申报化学制药吗？⽣物技术制药产品⼀定申报⽣物制药吗？为什么？举例说明。
答：化学制药产品和⽣物制药产品均不⼀定申报化学药物和⽣物制药制品：有些药物的⽣产⼯艺是由化学只要和⽣物技术制药相互链接有机组成的。
如两步法⽣产维⽣素C，⾸先是化学合成⼯艺，之后是发酵⼯艺，最后是化学合成⼯艺；有些药物经过化学合成⼯艺，最后是⽣物发酵⼯艺，如氢化可的松。
1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药⼯艺的趋势。
答：重磅炸弹药物是指年销售收⼊达到⼀定标注，对医药产业具有特殊贡献的⼀类药物。
药物合成工艺路线设计的常用方法
药物合成工艺路线设计的常用方法药物合成工艺路线设计，说白了就是你要想办法把一个复杂的分子弄出来，最好又便宜又高效，还得保证质量过硬。
听起来是不是有点像做饭？对，就是那种调味道、火候、食材搭配，少了哪样都不行。
这里面可大有学问。
想象一下，你准备做一道大菜，先得有个明确的步骤，不然手忙脚乱，最终味道也不咋地。
药物合成也是这个道理，必须有一条清晰的路线，从头到尾每一步都得把控好，免得最后一盘菜直接凉了。
设计这个路线的时候，要考虑的事儿多了去了。
你得搞清楚药物的目标分子是什么样子的。
要知道，化学结构一旦确定，那就是决定了这道菜的基本口味。
所以，设计路线的时候得先了解它是啥样，做个全方位的“体检”。
药物分子还特别“刁”，结构复杂，或者是某些环节特别难搞，这时候就得把脑袋开动起来了。
怎么做？当然是看前人怎么干的了。
毕竟，前人的经验就像是你厨房里的老菜谱，一定有些成功的经验可以借鉴。
可是，有些东西总得创新对吧？这时候就得想点儿新的法子。
比如，环化反应就常常用来“拼接”化学分子。
就像做拼图一样，找对位置，放上去，合在一起。
用环化反应做得好，分子结构整得稳稳的，后面做起来也就得心应手。
不是每个反应都能随便用，得根据实际情况，像选调料一样精挑细选。
环化有好多种，选择哪个，那得看你分子本身的需求，比如是不是需要很强的稳定性，或者说反应过程中是否会有副反应等。
再说说反应条件吧，反应温度、溶剂、催化剂这些，搞不好了，前功尽弃。
你说这是不是跟煮面差不多，水温太高了面就糊了，水温太低了面又煮不熟。
药物合成的反应条件就是这么讲究，得拿捏得恰到好处，才能保证合成过程不出问题，产率也能上去。
尤其是反应的时间控制，太短了，可能反应还没完全进行，太长了，副产物就有可能出来，影响最后的纯度和产量。
所以，有时候药物合成就像一个慢慢煮的汤，时间得长短适中，火候得掌握住。
路线设计里还有个特别“辣”的话题——选择反应路线的经济性和环境影响。
就是说，咱不仅要考虑它能不能成功，价格也得合理，不能花了大价钱搞了半天还是白忙活。
化学制药工艺路线的设计和选择
2）合成步骤和总收率
理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操 作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。
“直线方式”和“汇聚方式”
直线方式
A BAC -B A-D BA -C -B E- A C -- B D -C-
汇聚方式
A,B,C D,E,F G,H,I,J
A-B-C D-E-F G-H-I-J D-E-F-G-H-I-J
O CH3
O
(C2 H 5 )2 SO 4 /K 2 CO 3
OC2H5
85.0%
O
O
O CH3
CH3
O
CN
OC2H5 Na CN /N aHSO4 CH3
（5）设备条件要求不苛刻； （6）“三废”少且易于治理； （7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； （8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2、药物合成工艺路线的选择
1）化学反应类型的选择
在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同 的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学 反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。
（2）专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制， 药物的价格将大幅度下降，成本低、价格 廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争 力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为 重要。
（3）产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用 面广，如能设计、选择更加合理的工艺路 线，简化操作程序、提高产品质量、降低 生产成本、减少环境污染，可为企业带来 极大的经济效益和良好的社会效益。
“平顶型” 反应和“尖顶型”反应
收率%
收率%
最佳反应条件 (a)
最佳反应条件 ( b)
尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化 就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往 与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密 切相关。
化学制药工艺路线设计的常用4种方法
化学制药工艺路线设计是药物研发过程中至关重要的一环，它直接影响到药物的成本、质量和产量。
在化学制药工艺路线设计中，常用的方法有多种，包括实验室研究、计算机辅助设计、启发式设计和经验导向设计。
下面我将结合这四种方法，深入探讨化学制药工艺路线设计的常用方法。
一、实验室研究实验室研究是化学制药工艺路线设计中最传统、也是最直观的方法之一。
通过实验室研究，可以对原料、中间体和产物进行逐一研究和分析，了解它们之间的化学反应过程，并找出最优化的反应条件。
这种方法的优势在于可以直接观察和控制反应过程，但缺点是耗时耗力，且往往只能探索局部结构和反应条件，对于整个工艺路线的设计并不够全面。
二、计算机辅助设计随着计算机技术的飞速发展，计算机辅助设计在化学制药工艺路线设计中扮演越来越重要的角色。
通过建立反应动力学模型和虚拟反应过程，计算机辅助设计可以快速、高效地筛选出最优化的工艺条件和路线。
这种方法的优势在于可以减少试验次数、节约成本、提高效率，但在模型建立和参数选择上仍然存在一定的局限性。
三、启发式设计启发式设计是一种基于经验和直觉的工艺路线设计方法，它通常是在实验室研究和计算机辅助设计的基础上进行的。
通过启发式设计，可以根据过去的经验和知识，快速地确定工艺路线的方向和可能的反应条件，缩短工艺开发周期。
然而，启发式设计的局限性在于依赖于设计人员的经验和判断，对新颖的药物化合物缺乏足够的指导作用。
四、经验导向设计经验导向设计是一种基于已有成功案例和经验的工艺路线设计方法。
通过对类似结构化合物或反应类型的经验总结和归纳，经验导向设计可以快速找到可能的合成路线和反应条件，降低药物研发的风险。
然而，经验导向设计仍然需要进行实验验证，在某些特殊情况下可能会受到局限。
化学制药工艺路线设计的常用方法包括实验室研究、计算机辅助设计、启发式设计和经验导向设计。
每种方法都有其优缺点和适用范围，对于不同的药物研发项目，需要根据具体情况和需求来选择合适的方法。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第九章手性药物制备技术教学目的：⏹了解手性药物活性的类型；⏹了解紫杉醇合成的有关知识；⏹掌握手性药物的制备方法，理解手性药物制备方法的基本思路；⏹掌握外消旋体的性质及外消旋体的拆分方法；教学重点:⏹掌握手性药物相关知识；⏹掌握掌握手性药物的制备方法，理解手性药物制备方法的基本思路；⏹掌握外消旋体的性质及外消旋体的拆分方法；教学方法：采取启发式、开放式教学方法，设问、提问、讨论。
布置思考题，，为培养学生创新思维能力提供空间和条件。
教学手段与工具：采用多媒体形式，配之以必要的板书。
教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想，充分调动学生主动、生动学习的积极性。
教学内容：第一节手性药物简介一、手性药物的研究意义•在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
•手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。
对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。
•各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。
如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。
•我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。
只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。
•近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。
手性药物带来的市场效益及增长的需求1997年全世界100个热销药物（852 亿美元）中，50个是单一对映体（手性药物，428 亿美元）1993年97个热销药物中，手性药物仅占20%二、手性药物的一般概念•分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。
•在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体。
这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性。
即“手性” 用来表征有旋光性的分子三维结构特征。
•当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。
•分子的手性是由于分子中含有手性中心、手性轴或手性面所致。
•当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。
•分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。
在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。
那些不是对映体的立体异构体称为非对映体。
•含有手性特征的药物称作手性药物。
•对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。
•非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。
三、手性药物的表示方法1.左旋体和右旋体能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体，在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体，在药名前加l-或(-)-表示。
外消旋体则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或( )-表示。
2. D和L系统以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。
标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸。
在RR’XHC型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。
第二节手性药物的制备一、天然提取1.碳水化合物类：D-葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸、D-木糖、D-半路糖、D-葡萄糖酸、D-山梨糖醇、D-木糖醇、D-葡萄糖胺盐酸盐、D-甘露糖；2.氨基酸类：L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-氨酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸3.化合物（+）-樟脑、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹酮、（+）-樟脑酸、（+）-樟脑磺酸、（-）-薄荷醇4.生物碱类：（-）- 番木鳖碱、（-）- 马钱子碱、（-）- 辛可宁碱、（+）- 辛可宁碱（-）- 咖啡碱；5.有机酸类：（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸、（+）-抗坏血酸天然提取的优点：A、方法相对简单；B、产品纯度高，多为光学醇；天然提取的缺点：A、天然手性物质含量低；B、天然手性种类较少；二、外消旋体及其拆分1.外消旋体的一般性质等量的对映异构体的“混合物”叫做外消旋体，用（±）表示在晶态的情况下，对映体分子之间的晶格间力的相互作用是有明显差别的。
一个（+）-分子对另一个（+）-分子的关系，虽然相同于一个（-）-分子对另一个（-）-分子之间的关系，但是（+）—分子和（-）—分子之间的关系却不相同，于是产生了以下的三种存在形式：（1）外消旋混合物：当各个对映体的分子在晶体中，对其相同种类的分子具有较大的亲合力时，右旋体和左旋体的分子则分别形成在外型上不同的两种晶体而混合在一起。
这就是所谓的“外消旋混合物”。
由于外消旋混合物是（+）一型晶体和（-）一型晶体的混合物，所以它的性质在许多方面都与纯态的对映体相似。
然而，外消旋体的熔点组成曲线却体现出所有典型混合物的特点，最熟知的外消旋体混合物的例子是在低于27℃下，从水中结晶出来的（±）一酒石酸铵钠盐。
（2）外消旋化合物当右旋体分子与左旋体分子之间比相同种类分子间具有较大的亲合力时，构型相反的两个分子结合成对地出现在晶格中每个位置上，只有一种晶体。
这种晶态的分子化合物称为“外消旋化合物”。
外消旋化合物的大部分物理性质都不同于其纯态的对映体，例如其熔点曲线有两种情况，高熔点分子化合物有酒石酸，低熔点分子化合物有乳酸等。
（3）外消旋固体溶液在某些情况下，当一个外消旋体中两种分子的三种结合力相差很小时，则两种分子混合在一起成晶，形成固体溶液，这种固体溶液叫做外消旋固体溶液。
这种情况相当于溶液或熔化状态的分布，其分子的排列是混乱的。
这种晶体与其纯态的对映体在很多方面的性质都是相同的。
例如，熔点及熔解度是相同或相差甚微。
2.外消旋体拆分外消旋体的拆分，又叫拆解。
就是将一个外消旋体所包含的两个对映体用适当的方法彼此分开，使成为纯净的左、右旋体。
（1）直接结晶法利用外消旋体具有形成聚集体的性质，直接从溶液中结晶析出A.自发结晶拆分：外消旋体在结晶过程中，自发形成各自的对映体，再采用人工的方法将两个对映体分开；B.优先结晶拆分：在过饱和的外消旋体溶液中加入其中一种对映体的晶种，使与该对映体相同的对映体从溶液中结晶出来；C.逆向结晶拆分：优先结晶法中，加入不溶物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长D.外消旋体的不对称转化和结晶拆分：在外消旋体的拆分过程中，将另一种对映体外消旋化转化成所需要的（2）生成非对映异构体法利用外消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（拆分剂）作用以生成两种非对应异构体的盐，然后利用其溶解度的差异，将其分离，最后脱去拆分剂便可得到一对对应异构体分剂所必须具备的几个条件1. 拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成，且又容易被分解成原来的组分2. 所形成的非对映立体异构体，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异构体在溶解度上有可观的差别。
3. 拆分剂应尽量达到旋光纯态4. 拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或在拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地回收（4）色谱分离法的拆分采用手性试剂，如淀粉、蔗糖粉或石英粉等作为柱色谱的吸附剂，利用外消旋体的对映体分别同固定相作用，形成暂时的非对映关系的配合物，根据其稳定性的不同（即对映体在手性固定相上吸附程度的不同），采用相应的洗脱剂将其分别洗脱达到分离的目的。
A. 柱色谱拆分法：非对称的吸附剂与一个被拆分的外消旋体中的－（＋）－分子和－（－）－分子，分别地形成存在稳定性差别的、具有非对映立体异构关系的两种吸附物，其中之一被吸附得比较牢固，而另一个比较松弛，因此在洗提得过程中，后者比较容易通过吸附剂柱而先被洗脱，于是可以达到拆分外消旋体的目的。
B. 配位竞争拆分法:使含旋光性氨基酸残基的非对称离子交换树脂（固定的配位体）与或离子配位，即生成所谓的“配位体交换树脂”。
这种配位体交换树脂的固定配位体可以部分地和有倾向地与D-或L-α氨基酸（活动的配位体）发生配位体交换作用，于是可以用来拆分DL-α-氨基酸。
C. 纸色谱拆分法：纤维素具有手性的结构，因此纸色谱分离法也可以被用于外消旋体的拆分。
D. 气相色谱拆分法：气相色谱拆分法和普通的柱色谱拆分法在基本原理上没有大的差别，它们的不同主要是：在气相色谱法中，用气体（氢气、氦气等）作为携带体，进行气化的被拆分物的扩散和洗脱，而在一般的色谱法中，用液体（各种溶剂）作为被拆分物的携带体。
手性拆分目前仍急需解决的难题A.手性柱分离外消旋体时，其放大后遇到分离不完全；B.制备大规模的手性分离柱费用昂贵；C.手性柱的处理量较小；（4）生物酶拆分法利用酶对光学异构体的选择性的酶解作用，促使外消旋体中一个光学异构体优先分解，另一个难以分解的对应异构体则被保留，进而达到分离的目的；其特点是专一性强，条件温和，得到的产品纯度高（5）动力学拆分法利用外加手性试剂与外消旋体的反应速率的差异，从而达到外消旋体的分离方法三、不对称合成通过试剂与分子中的一个前手征性基团（即非手性分子）作用，变为手征性中心时能得到不等量的立体异构体产物。
不对称合成的基本类型有：A、非手征性试剂和手征性反应物的反应B、手征性试剂和非手征性反应物的反应C、非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应1、非手征性试剂和手征性反应物的反应在前手征基团近邻预先有一个手征中心，从而使分子的这部分具有一个对称面时，则试剂优先从位阻较小的一边进攻，结果形成两个立体异构体的量就不相等。
例如，非手征性α－酮酸先与光活性的醇进行酯化反应：此中间体与格氏试剂或Na－Hg齐反应而得到不等量的非对映异构体α－羟基酯，水解除去导入的光活性醇，就得到不等量的对映体α－醇酸。
2、手征性试剂与非手征性反应物的反应手征性试剂或催化与非手征性反应物之间同样也是形成非对映异构体的过渡态，而进行不对称合成。
硼烷（BH3）的两个氢原子被两个手征性分子取代，即得手征性硼烷试剂:这个P*BH与烯烃加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高达70%—90% .第三节紫杉醇的合成紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物，其化学名为5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R. 3'S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89一、理化性质针状结晶（甲醇-水），熔点：213℃-216℃（分解）。