血管紧张素2受体抑制剂的研究进展

PPT论坛：www.1ppt.cn
简介
简介
4
简介
第一类是熟知的血管 紧张素转化酶抑制剂
( ACEI)
第二类是竞争性 AngⅡ 受体的拮抗
剂
第三类是正在研究中 的选择性肾素抑制剂
5
分布与 功能
分布与功能
目前已证实有两种特异性AngⅡ 受体亚型: AT1受体和AT2 受体。
血管
刺激血管平滑肌细胞分裂增殖、收缩血管平滑肌
行业PPT模板：www.1ppt.com/ha ngye/ PPT素材下载：www.1ppt.com/s ucai/ PPT图表下载：www.1ppt.com/tu biao/ PPT教程： www.1ppt.com/powerpoint/ Excel教程：www.1ppt.com/e xcel/ PPT课件下载：www.1ppt.com/ kejian / 试卷下载：www.1ppt.com/shit i/
磷脂酶D(PLD)激活(磷脂酞胆碱分解)
磷脂酶AZ(PLAZ)激活(花生四烯酸释放 和前列腺素合成增加)
磷脂酶C(PLC)激活 （三磷酸肌醇和DAG形成使胞内钙释放 和蛋白激酶C 激活)
9
作用 机制
临床作用
临床作用
心脏及心血管的保护 脑血管的保护 肾脏的保护
逆转左心室肥厚 预防心房颤动
保护血管内皮细胞
激活细胞膜表面的 NAD/NADPH的氧化酶
促进活性氧簇生成， 诱导氧化应激
促使线粒 体损伤
诱导并加强机体炎症 反应
下调抑制炎症反应的 Th2型炎性细胞因子
引起内皮 细胞凋亡
17
已上市 的药物
已上市的药物
19
某些ARB类药物的药代动力学及临床应用剂量
20
NCE 的设计
计算机辅助药物设计
利用药物设计软件：discovery studio模建AT1受体，设计新型的化学实体 受体中的水分子
ARB类药物
持续地抑制AngⅡ
在降低动脉压的情况 下仍可增加脑血流量
改善炎性反应
血管内皮结构破坏
降低卒中的发生率
减少缺血性脑血管病的发生
抑制神经细胞凋亡
保护认知功能
15
作用机制
肾脏的保护机制：
高血压早期即可引起肾损害，比如肾小球受损，滤过膜 完整性破坏，通透性增高，白蛋白增加等。
ARB类药物拮抗AngⅡ
减少心肌有效不应期的持续缩短 降低细胞内Ca2 + 浓度
保持正常的不应期频率 抑制超负荷，改善电重构。
13
作用机制
3、血管内皮细胞的保护机制：
AngⅡ
可抑制内皮细胞钙黏蛋白 ( VE) 、咬合蛋白、闭合蛋
白及β-连环蛋白的表达
激活细胞膜表面的 NAD/NADPH的氧化酶
内皮细胞之间紧密连 接减少，通透性增加
23
计算机辅助药物设计
再考虑化学实体与受体对接的方式。蓝色部分的药效基 团是以离子键与受体结合；绿色的HAB是以氢键结合。 另外化合物的顺反异构对其与受体的结合也有影响。
上图表示阳性药在受体的对接方式。利用分子动 力学模拟化合物中个基团在受体中的对接位点
24
新型化学实体的药理活性
25
构效关系讨论
结构名称
R1
R2
R3
R4
AT1IC50
HPPARγEC50
2g
Me
H
Me
c-propyl
8.2
762
2a
Me
H
Me
Et
7.6
591
2j
Et
H
Me
Et
6.8
494
2o
benzyl
H
Me
Et
5.2
90
2m
ibutyl
H
Me
ipropyl
3.5
89
2i
ibutyl
H
Me
Et
1.6
212
对19种新型化学实体的药理活性进行分析可得以下种结论： 1、化合物对AT1受体活性的抑制与对h-PPARγ受体活性的促进是同向的。2、当R1位连 有空间位阻较大的基团时，化合物的活性较好。3、当R4位连有位阻较小的基团时，化合 物的活性较好。
AT1 受体
AT1 受体有两个亚型: AT1A受体和AT1B受体
肾上腺 心 肝脏 脑 肾
刺激血管加压素及醛固酮分泌释放 刺激心肌组织的细胞生长及正性变时变力效应
刺激交感神经增加神经递质的释放 控制摄水及尿钠排泄
7
信号 转导
信号转导
电压依赖性钙通道开放 (胞外钙内流)
激动剂ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
与AT1受 体结合
G蛋白与受体 胞内第3环和 C一末端结合
改善肾血流动力学
扩张出球小动脉
少细胞因子和炎性 介质的产生
肾小球内压下降或改 善滤过膜选择通透性
改善肾小球血管重构
减少尿蛋白排出
16
作用机制
改善动脉粥样硬化的机制：
高水平的血管紧张素Ⅱ是动脉粥样硬化患者典型的特征之一
Ang Ⅱ
有效激活Notch1 的过度表达
刺激积聚的巨噬 细胞呈M1型转变
释放大量促炎 症反应介质
AngⅡ受体抑制剂的研究进展
Research Progress of Angiotensin Ⅱ Receptor Inhibitors
汇报人：刘万冬
PPT模板下载：www.1ppt.com/m oban/ 节日PPT模板：www.1ppt.com/jie ri/ PPT背景图片：www.1ppt.com/be ijing/ 优秀PPT下载：w w w .1ppt.com/xi azai/ Word教程： www.1ppt.com/word/ 资料下载：www.1ppt.com/ziliao/ 范文下载：www.1ppt.com/fanwe n/ 教案下载：www.1ppt.com/jiaoan /
PPT模板下载：www.1ppt.com/m oban/ 节日PPT模板：www.1ppt.com/jie ri/ PPT背景图片：www.1ppt.com/be ijing/ 优秀PPT下载：w w w .1ppt.com/xi azai/ Word教程： www.1ppt.com/word/ 资料下载：www.1ppt.com/ziliao/ 范文下载：www.1ppt.com/fanwe n/ 教案下载：www.1ppt.com/jiaoan /
促进活性氧簇生成， 诱导氧化应激
内皮细胞功能受损
引起内皮 细胞凋亡
促使线粒体损伤
NAD：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 NADPH：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷
14
作用机制
脑血管的保护机制：
过度活跃的RAS AngⅡ生成增多
激活NADPH，产生 大量的超氧阴离子
内皮源性一氧化氮氧 化成过氧化亚硝基
血管内皮细胞氧化 应激损伤和凋亡
PPT论坛：www.1ppt.cn
目录
CONTENTS
01 简介 Introduction
03 信号转导 Signal Transduction
05 已上市的药物 Listed drugs
02 分布与功能 Distribution and function
04 作用机制 Mechanism
06 NCE的设计 Design of new chemical entities
改善动脉粥样硬化
11
作用机制
作为最常用的抗高血压药物，ARB类药物对心脏及血管的保护机制，可能有以下三种路径。
1、ARB逆转LVH 机制：
心肌细胞肥大
ＲAAS 的生理活动
AngⅡ产生
纤维细胞增殖加速
胶原纤维 促进心肌间纤维化 左室重构
细胞外的醛固酮
纤维细胞
12
作用机制
2、预防心房颤动的机制：
ARB抑制AngⅡ与受体结合
行业PPT模板：www.1ppt.com/ha ngye/ PPT素材下载：www.1ppt.com/s ucai/ PPT图表下载：www.1ppt.com/tu biao/ PPT教程： www.1ppt.com/powerpoint/ Excel教程：www.1ppt.com/e xcel/ PPT课件下载：www.1ppt.com/ kejian / 试卷下载：www.1ppt.com/shit i/
模拟构建的AT1受体
新型化学实体
跨膜脂质
22
计算机辅助药物设计
用趋化因子受体CXCR4的基因序列对人类AT1受 体的基因序列进行比对，标记出有效的基因序列
用阳性对照以及新型化学实体，在新 建的AT1受体进行拟合，实验和估计 pKi值之间的拟合分数进行比较。
对新型化学实体的结构特征 、有效 基团的方向性以及距离进行描述。
26
THANKS