头孢曲松钠结晶过程研究与实践

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头孢曲松钠结晶过程研究与实践

王道社，李丽，王青

(山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272021)

WANG Dao-She，LI Li，WANG Qing

(Shandong Lu Kang Pharmaceutical CO.LTD, Shandong Jining,272021)

摘要：通过对头孢曲松钠结晶过程中的机理,分析影响结晶的主要因素并有目的的予以改进，在保证理化指标合格的同时，有效改进产品的流动性，满足分装需要。

关键词：头孢曲松钠；溶媒结晶；流动性；

头孢曲松钠作为第三代头孢的代表产品，在国际国内市场有极为广阔的市场。该产品自1984年获准上市以来，以其确切的疗效，迅速在抗感染药物市场掀起风潮。尤其是2000年后，国内制药厂家的加入使竞争白热化，曲松的产量、销量逐步上升，但销售价格逐渐下降，逐渐由高价位药品成为大家接受的普药产品,2007年头孢曲松仅国内销量达到2000吨以上，位居头孢类产品的第一位，在残酷的竞争形势下，保证和提高产品质量是确保企业持续发展的前提。

鲁抗于2003年开始进行头孢曲松的生产，贯通了头孢曲松钠无菌原料药的大生产，改变了靠进口或外购其他厂家原料药的历史。但是自投产之初，质量问题就一直伴随着生产，突出表现为部分产品的流动性不能满足制剂分装的要求，通过研究发现，流动性与结晶工艺密切相关，结晶过程中的控制成为车间解决产品流动性，必须研究和解决的问题。本文的主要内容在于总结曲松流动性质量攻关中摸索出的一些做法，希望对类似产品生产有所帮助。一、结晶工艺改进前头孢曲松钠质量状况：

鲁抗在开始进行头孢曲松钠的生产后，头孢曲松无菌粉各项理化指标与进口样品及外购样品比较，没有明显差异，部分关键指标如聚合物，含量等较其他厂家略有优势。现以2007年4-5月份自产的头孢曲松钠与其它样品几项主要指标情况进行对比，结果如表一。

表一：2007年自产头孢曲松钠与外购头孢曲松钠主要指标对比

项目2005药典标准自产曲松钠外购曲松钠

含量90.0-95.0 93.0±0.5 92.6±0.9

聚合物0.1-0.7 0.2±0.11 0.3±0.11

颜色黄绿色2-7号黄绿色5号黄绿色4号

水分8.0-10.0 9.0±0.5 9.5±0.5

比容------ 3.0±0.5 2.8±0.3从上述指标看，自产曲松无菌粉与其它厂家无菌粉质量状况无明显差距。但是在分装过程中，发现以下问题：

1、比容问题：经过系统检测自产曲松无菌粉的比容，发现比容波动较大，从2.2到3.5之间，造成曲松分装过程中频繁调整装量，甚至部分批次产品无法分装。

2、流动性：经分装检查发现，自产曲松无菌粉分装至西林瓶内后，呈柱状，且存在粘壁现象。而外购无菌粉分装后，即松散至于瓶底。且自产无菌粉多次出现堵分装头现象，影响正常分装速度。

以上问题的存在，造成曲松无菌粉分装过程困难，呈现出“合格不合用”的现状。基于这种情况，生产中着重进行流动性质量攻关，重点是通过调整产品结晶过程中晶型，解决存在的质量问题。

二、头孢曲松钠结晶过程研究：

1、头孢曲松结晶过程中的反应机理介绍：

溶媒结晶法是指加入某种溶剂，使溶解于水或者其它溶剂中的溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶析出的方法。过程的机理是：溶质首先溶解在主溶剂中形成饱和溶液，然后通过添加另一种能与主溶剂混溶而不溶解溶质的析出剂来显著降低溶质的溶解度，使溶质析晶，达到分离的目的。

在此过程中，主溶剂的作用是选择性的溶解杂质，以提高纯度，而析出剂的作用是降低溶质的溶解度，提高其收率。主要适用于替代蒸发过程降低能耗，常温下结晶析出热敏性物质等。在抗生素结晶过程中应用较为广泛。

溶媒结晶过程由以下三步组成，1、形成过饱和度，2、生成晶核，3、晶核的成长。其中生成晶核的过程是控制产品晶型的关键。成核指过饱和溶液中晶体与其它固体接触时，由于撞击所产生的晶体表面的破碎成核。其主要通过晶体与搅拌桨之间的碰撞、湍流运动中晶体与晶体之间的碰撞来形成。可分为两类：一是初级成核，即无晶体存在下的成核，一是二次成核，指在有晶体存在下的成核。初级成核速率较高，且对过饱和度非常敏感，比较难以控制，而控制二级成核，可有效地改善晶体的形状，达到提高结晶体粒度和均一性的目的。

一旦晶核在溶液中生成，溶质分子或粒子会继续在晶体表面上一层层排列上去，这就是晶体的生长。粒子之间相互黏附，相互作用，产生聚结，小的粒子溶解，大的粒子长得更大，从而保证产品结晶的均一。

在头孢曲松结晶过程中，采用水作为主溶解，丙酮作为析出剂。利用不同浓度水---丙酮

体系中曲松钠溶解度的不同，通过控制温度、晶种、搅拌速度，流加速率等参数，以达到调整头孢曲松钠产品的粒度、晶型，稳定控制产品比容，改善产品流动性的目的。

头孢曲松的结晶可分为四步操作，一是丙酮的滴加，使丙酮—水体系逐渐改变配比，达到一定的过饱和度；二是成核过程，当达到一定的过饱和度时，即所谓的临界区时，会开始有曲松钠结晶析出，期间成核速率的控制尤为重要，其成核速率将随着过饱和度的增大而急剧增大，如果控制不好，将造成大量结晶的瞬间析出，对下步晶体的成长不利；三是养晶阶段，在形成一定的晶核情况下，通过调整搅拌速度，加速晶体之间的破碎和聚结，使粒子分散或长大，起到改变晶体的粒度，改善产品晶型的目的；四是晶核的成长，在通过二级成核形成稳定晶核后，通过继续调整头孢曲松的过饱和度，达到晶体成长目的，完成结晶过程。

2、曲松结晶过程中不同工艺条件下的影响因素分析：

根据头孢曲松结晶过程中的反应机理，析出剂丙酮的流加速率、搅拌速度、结晶温度都对产品的晶型起到较大的作用。控制不当，将造成产品晶型细小，不均，造成产品的流动性和比容方面的差异。

⑴析出剂的流加速率：

析出剂-丙酮的流加速率对曲松结晶过程的影响是第一位的。丙酮的滴加过程分四步进行。首先随着丙酮的加入是使曲松溶液达到饱和程度，在开始滴加丙酮过程时，溶液尚未达到临界区，允许析出剂以较大的速率加入，以减少反应时间。但在滴加过程中，要注意避免局部浓度过高达到临界区，防止局部区域的抱晶。并且丙酮和水混合时会放出热量，加量过快，会造成体系温度升高，影响系统稳定。

当丙酮滴加到一定量，丙酮--水体系达到一定饱和度时，开始出现晶体的析出，这时达到临界区，进入晶体成核阶段。在晶体成核阶段，采用了较慢的流加速率，这是为了避免爆发成核，以得到较大的晶核，通过抑制成核速率，使晶体充分长大而得到较大晶体。成核结晶过程应该在恒定的过饱和度下进行，这样可以避免结晶过程中出现二次成核，以保证产品质量。

这一阶段，丙酮的流加速度控制尤为重要。在晶体刚开始析出时，是局部出晶，在刚开始析出晶体的瞬间，丙酮流加速度仍然较快,由于产生较高的局部过饱和度，引起一次成核，而因搅拌存在，刚刚析出的晶核不断聚集和破损，从而造成晶核的进一步增多。这时应该适当降低丙酮的加量，保持一定的过饱和度，保证晶核的生长，防止过多晶核出现。

在晶核到达一定数目时，继续添加丙酮，将造成大量的晶核析出，产生抱晶现象，对曲松钠晶体的粒度控制不利。因此，生产中应采取适当的时间进行养晶。养晶的主要目的，是通过控制二次成核，达到控制晶型的目的，这时停止丙酮的滴加，放慢搅拌的速度，利用晶体相互之间的作用，形成稳定、均匀的晶核。时间控制在10min左右。