头孢曲松钠结晶过程研究与实践

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头孢曲松钠结晶过程研究与实践
王道社，李丽，王青
(山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272021)
WANG Dao-She，LI Li，WANG Qing
(Shandong Lu Kang Pharmaceutical CO.LTD, Shandong Jining,272021)
摘要：通过对头孢曲松钠结晶过程中的机理,分析影响结晶的主要因素并有目的的予以改进，在保证理化指标合格的同时，有效改进产品的流动性，满足分装需要。

关键词：头孢曲松钠；溶媒结晶；流动性；
头孢曲松钠作为第三代头孢的代表产品，在国际国内市场有极为广阔的市场。

该产品自1984年获准上市以来，以其确切的疗效，迅速在抗感染药物市场掀起风潮。

尤其是2000年后，国内制药厂家的加入使竞争白热化，曲松的产量、销量逐步上升，但销售价格逐渐下降，逐渐由高价位药品成为大家接受的普药产品,2007年头孢曲松仅国内销量达到2000吨以上，位居头孢类产品的第一位，在残酷的竞争形势下，保证和提高产品质量是确保企业持续发展的前提。

鲁抗于2003年开始进行头孢曲松的生产，贯通了头孢曲松钠无菌原料药的大生产，改变了靠进口或外购其他厂家原料药的历史。

但是自投产之初，质量问题就一直伴随着生产，突出表现为部分产品的流动性不能满足制剂分装的要求，通过研究发现，流动性与结晶工艺密切相关，结晶过程中的控制成为车间解决产品流动性，必须研究和解决的问题。

本文的主要内容在于总结曲松流动性质量攻关中摸索出的一些做法，希望对类似产品生产有所帮助。

一、结晶工艺改进前头孢曲松钠质量状况：
鲁抗在开始进行头孢曲松钠的生产后，头孢曲松无菌粉各项理化指标与进口样品及外购样品比较，没有明显差异，部分关键指标如聚合物，含量等较其他厂家略有优势。

现以2007年4-5月份自产的头孢曲松钠与其它样品几项主要指标情况进行对比，结果如表一。

表一：2007年自产头孢曲松钠与外购头孢曲松钠主要指标对比
项目2005药典标准自产曲松钠外购曲松钠
含量90.0-95.0 93.0±0.5 92.6±0.9
聚合物0.1-0.7 0.2±0.11 0.3±0.11
颜色黄绿色2-7号黄绿色5号黄绿色4号
水分8.0-10.0 9.0±0.5 9.5±0.5
比容------ 3.0±0.5 2.8±0.3从上述指标看，自产曲松无菌粉与其它厂家无菌粉质量状况无明显差距。

但是在分装过程中，发现以下问题：
1、比容问题：经过系统检测自产曲松无菌粉的比容，发现比容波动较大，从2.2到3.5之间，造成曲松分装过程中频繁调整装量，甚至部分批次产品无法分装。

2、流动性：经分装检查发现，自产曲松无菌粉分装至西林瓶内后，呈柱状，且存在粘壁现象。

而外购无菌粉分装后，即松散至于瓶底。

且自产无菌粉多次出现堵分装头现象，影响正常分装速度。

以上问题的存在，造成曲松无菌粉分装过程困难，呈现出“合格不合用”的现状。

基于这种情况，生产中着重进行流动性质量攻关，重点是通过调整产品结晶过程中晶型，解决存在的质量问题。

二、头孢曲松钠结晶过程研究：
1、头孢曲松结晶过程中的反应机理介绍：
溶媒结晶法是指加入某种溶剂，使溶解于水或者其它溶剂中的溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶析出的方法。

过程的机理是：溶质首先溶解在主溶剂中形成饱和溶液，然后通过添加另一种能与主溶剂混溶而不溶解溶质的析出剂来显著降低溶质的溶解度，使溶质析晶，达到分离的目的。

在此过程中，主溶剂的作用是选择性的溶解杂质，以提高纯度，而析出剂的作用是降低溶质的溶解度，提高其收率。

主要适用于替代蒸发过程降低能耗，常温下结晶析出热敏性物质等。

在抗生素结晶过程中应用较为广泛。

溶媒结晶过程由以下三步组成，1、形成过饱和度，2、生成晶核，3、晶核的成长。

其中生成晶核的过程是控制产品晶型的关键。

成核指过饱和溶液中晶体与其它固体接触时，由于撞击所产生的晶体表面的破碎成核。

其主要通过晶体与搅拌桨之间的碰撞、湍流运动中晶体与晶体之间的碰撞来形成。

可分为两类：一是初级成核，即无晶体存在下的成核，一是二次成核，指在有晶体存在下的成核。

初级成核速率较高，且对过饱和度非常敏感，比较难以控制，而控制二级成核，可有效地改善晶体的形状，达到提高结晶体粒度和均一性的目的。

一旦晶核在溶液中生成，溶质分子或粒子会继续在晶体表面上一层层排列上去，这就是晶体的生长。

粒子之间相互黏附，相互作用，产生聚结，小的粒子溶解，大的粒子长得更大，从而保证产品结晶的均一。

在头孢曲松结晶过程中，采用水作为主溶解，丙酮作为析出剂。

利用不同浓度水---丙酮
体系中曲松钠溶解度的不同，通过控制温度、晶种、搅拌速度，流加速率等参数，以达到调整头孢曲松钠产品的粒度、晶型，稳定控制产品比容，改善产品流动性的目的。

头孢曲松的结晶可分为四步操作，一是丙酮的滴加，使丙酮—水体系逐渐改变配比，达到一定的过饱和度；二是成核过程，当达到一定的过饱和度时，即所谓的临界区时，会开始有曲松钠结晶析出，期间成核速率的控制尤为重要，其成核速率将随着过饱和度的增大而急剧增大，如果控制不好，将造成大量结晶的瞬间析出，对下步晶体的成长不利；三是养晶阶段，在形成一定的晶核情况下，通过调整搅拌速度，加速晶体之间的破碎和聚结，使粒子分散或长大，起到改变晶体的粒度，改善产品晶型的目的；四是晶核的成长，在通过二级成核形成稳定晶核后，通过继续调整头孢曲松的过饱和度，达到晶体成长目的，完成结晶过程。

2、曲松结晶过程中不同工艺条件下的影响因素分析：
根据头孢曲松结晶过程中的反应机理，析出剂丙酮的流加速率、搅拌速度、结晶温度都对产品的晶型起到较大的作用。

控制不当，将造成产品晶型细小，不均，造成产品的流动性和比容方面的差异。

⑴析出剂的流加速率：
析出剂-丙酮的流加速率对曲松结晶过程的影响是第一位的。

丙酮的滴加过程分四步进行。

首先随着丙酮的加入是使曲松溶液达到饱和程度，在开始滴加丙酮过程时，溶液尚未达到临界区，允许析出剂以较大的速率加入，以减少反应时间。

但在滴加过程中，要注意避免局部浓度过高达到临界区，防止局部区域的抱晶。

并且丙酮和水混合时会放出热量，加量过快，会造成体系温度升高，影响系统稳定。

当丙酮滴加到一定量，丙酮--水体系达到一定饱和度时，开始出现晶体的析出，这时达到临界区，进入晶体成核阶段。

在晶体成核阶段，采用了较慢的流加速率，这是为了避免爆发成核，以得到较大的晶核，通过抑制成核速率，使晶体充分长大而得到较大晶体。

成核结晶过程应该在恒定的过饱和度下进行，这样可以避免结晶过程中出现二次成核，以保证产品质量。

这一阶段，丙酮的流加速度控制尤为重要。

在晶体刚开始析出时，是局部出晶，在刚开始析出晶体的瞬间，丙酮流加速度仍然较快,由于产生较高的局部过饱和度，引起一次成核，而因搅拌存在，刚刚析出的晶核不断聚集和破损，从而造成晶核的进一步增多。

这时应该适当降低丙酮的加量，保持一定的过饱和度，保证晶核的生长，防止过多晶核出现。

在晶核到达一定数目时，继续添加丙酮，将造成大量的晶核析出，产生抱晶现象，对曲松钠晶体的粒度控制不利。

因此，生产中应采取适当的时间进行养晶。

养晶的主要目的，是通过控制二次成核，达到控制晶型的目的，这时停止丙酮的滴加，放慢搅拌的速度，利用晶体相互之间的作用，形成稳定、均匀的晶核。

时间控制在10min左右。

养晶结束时，随着晶核的长大，它的表面积增大，这时应该适当提高丙酮的流加速率以维持一定的过饱和度，保证晶核的快速成长，得到较大的晶体，以提高产品的流动性。

⑵结晶温度：
结晶温度对曲松钠成品的质量有一定的影响。

随着结晶温度的升高，晶体的生长速率，成核速率都要加快，但是成核速率的加快，将造成晶核的增多，容易造成晶体平均粒度的减小。

因此在成核阶段，应保持适当低的温度，控制成核速率。

在成长阶段，要保持稍高的温度，以控制晶体的成长，获得较大的晶体。

温度对于产品的粒度和收率有较大的影响，当水和丙酮比例稳定的情况下，头孢曲松的溶解度随温度的升高而升高，结晶过饱和度也随之变化，温度升高成核速率与生长速率也升高，有利于结晶过程。

但考虑到曲松的稳定性，结晶温度不宜超过20℃。

降低温度可以提高产品的最终收率，但温度过低将影响晶体的成长，导致产品粒度过小，影响后续的分离、干燥。

另外控制低温对动力的消耗极为不利。

通过考虑以上因素并通过系列的生产摸索，控制结晶温度在15--18℃比较合适，可保证较高的收率，同时对产品的流动性起到较好的促进作用。

⑶搅拌速度：
溶媒结晶法中晶体的析出受流体条件的影响巨大，而流体条件(即溶液的混合状况)受结晶罐的几何构造、搅拌桨的类型、进料的加入点以及搅拌速度的影响，在设备未变的情况下，搅拌速度成为影响晶体析出的主要因素。

二次成核的过程主要靠晶体与搅拌之间的碰撞来进行，当低的搅拌速度下，将造成溶液的不充分混合，容易引起晶体的聚结。

过高的搅拌强度会促使二次成核，导致产品的粒度不均匀，使成核速率增加，因此导致产品的粒度减小，影响产品的流动性。

通过生产实践发现，搅拌速度对晶体的生长速率没有过大的影响，但搅拌速度过大，会出现明显的破碎现象。

因此，搅拌速度应该在满足析出剂和主溶剂充分混合的条件下，尽可能降低。

结晶罐的结构也对曲松钠的结晶过程产生较大的影响。

结晶罐内档板在二次成核过程中也起到一定的作用。

通过晶体与档板之间的撞击产生晶体的破碎和聚结，以及溶液之间的充分混合。

在生产过程中发现，体积较少的物料由于接触不到档板，溶液混合不充分，造成晶体聚结比较严重，放料过程受到影响，表现在曲松钠产品的流动性上为流动性不好。

在目前生产中，通过提高投料量，加强搅拌、档板之间的湍流使物料充分混合，取得较好的结晶效果，有效地改善了产品的流动性。

⑷晶种：
晶种的加入一般以获得较大的晶体。

在临界区内，不让其自发成核，通过加入合适数量
的晶种，让被结晶的物质在晶体的表面成长，同时控制搅拌速度，使晶体比较均匀的悬浮在溶液当中，达到控制二次成核的目的。

这个过程要严格控制溶液的温度和浓度，得到的结晶粒度大，分布均匀，质量较好。

晶种的加入时机是一个影响产品晶型、粒度的重要因素，加入过早，不会出现晶核，加入过晚，会出现爆发成核，起不到加入晶种应有的作用。

考虑到无菌生产的特殊性，在目前生产中未采取晶种的加入，主要依靠初级成核来进行控制，因此在生产相对控制不稳定，产品质量仍然出现波动。

下步将在合成生产中予以实践。

⑸分离方式：
在目前头孢曲松钠生产过程中，结晶完毕后的分离过程对曲松钠产品的分装产生较大影响，目前国内厂家主要有两种分离方式，对不同厂家不同分离方式的曲松钠产品进行了物理性质的比较，结论如表二：
表二：不同分离工艺对曲松物理性质的影响
三合一分离
无菌离心机
（或抽滤器）
比容 2.2—3.5 2.0-2.6
溶解速度30S 50-60S
晶型柱型或针型晶体无定型晶体堆积
可见异物少多
生产周期20h/批6-8h/批
从目前国内曲松钠生产分离方式看，主要采用离心机分离和三合一过滤洗涤、干燥两种不同方式。

从比较情况看，三合一生产对可见异物的控制，产品晶型的保护有利，但比容难以控制，从而形成分装过程中的困难，另外三合一生产周期长，对单位产量的影响是作为大头孢产品的头孢曲松钠所不适用的。

无菌离心机现在国内得到较多厂家使用，国内几个主要曲松生产厂家都使用无菌离心机，快捷、产量高是其主要优点，但在生产中加强无菌生产管理力度及优良的无菌离心机结构设计是生产的关键，另外，依靠离心力对曲松钠形成堆积紧密的固体，再利用粉碎机进行粉碎后可使产品形成较为均匀的无定型晶体堆积，比较适用于生产线的分装。

⑹干燥过程：
由头孢曲松钠的分子结构看，一分子头孢曲松钠中含有3.5分子结晶水，结晶水的存在对曲松钠晶体的物理稳定性有着重要的影响。

据有关文献报道，35-65℃时热吸收值较小，分子中失去占总质量0.25%的游离水；在65-180℃时热吸收值较大，其失去9.45%的结晶水。

由于头孢曲松钠的热敏性，将其干燥温度定在40℃，可以较好的保证曲松钠晶体的流动性。

四、在生产中的应用：
车间通过加强工艺研究，在生产中结合结晶罐实际情况进行控制，产品质量得到了大幅提高。

对生产工艺改进前后的质量统计如表三。

表三：结晶工艺改进前后曲松质量变化
产品比容可分装率下游客户投诉率
结晶工艺改进前 2.2—3.5 80% 40%
结晶工艺改进后 2.5—3.0 99% 5%
头孢曲松钠的产品质量有了一定程度的改进，产品的可分装率大大提高。

2007年的生产中，头孢曲松钠可分装率达到95%以上，产品的比容基本控制在2.5-3.0之间，取得了较好的效果。

但是由于班次之间操作习惯及不同结晶阶段时机的判断不同，产品质量还存在一定的波动。

车间将在生产过程中继续加强工艺控制，提高产品质量。

参考文献：
1、国家药典委员会《中华人民共和国药典》2005版化学工业出版社2005
2、王静康《化学工程手册》（结晶）北京，化学工业出版社1996
3、丁絮准，淡遒《工业结晶》北京，化学工业出版社，1985
4、潘杰王静康《头孢曲松钠结晶热力学研究》化学工业与工程2003
5、鲍颖、李艳斌《聚焦结晶动力学研究方法的改进》化学工程2006。