STAT3抑制剂及其抗肿瘤活性研究进展综述

STAT3抑制剂及其抗肿瘤活性研究进展

摘要信号转导与转录激活因子（STATs）是一类发挥信号转导和转录因子调节作用的蛋白质家族，它们可以作为信号转导分子和转录调节因子参与到细胞因子和生长因子对于正常细胞的调控作用中。STATs的异常激活，特别是STAT3激活，和多种人类恶性肿瘤相关联。信号转导和转录激活因3(STAT3)为细胞内重要的信号转导蛋白，与肿瘤的发生发展密切相关，抑制STAT3的过度的表达为治疗肿瘤的手段之一。分别从肽和拟肽类、天然产物类以及虚拟筛选技术发现的小分子这几个方面对目前已报道的STAT3抑制剂的抗肿瘤活性及其构效关系的研究进展进行综述。

关键词信号转导和转录激活因子3; 抗肿瘤活性;构效关系；展望

前言

信号转导和转录激活因子( signal transducer and activator of transcription，STAT) 家族为一类既具信号传导功能又有转录活化功能的胞浆蛋白，可与不同的细胞因子受体结合，并将胞外信号传递至细胞核内，从而引发相应靶基因的转录。作为STAT家族成员之一的 STAT3 因具有多种重要作用( 如可调节细胞生长、分化和程序性死亡以及血管形成等) 而备受研究人员关注。近来研究显示，在正常生理状态下，STAT3 蛋白的激活受到严格控制; 而在多种肿瘤( 如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肺癌及各种白血病等) 的细胞中均可见该蛋白过度激活且呈高水平表达[1]。研究人员发现，利用RNA干扰技术，可抑制结肠癌细胞中 STAT3 的表达，促进结肠癌细胞凋亡。由此证实，人类 STAT3可作为癌症治疗的重要靶点[2]，原因是STAT3被激活后可产生免疫抑制作用，抑制STAT3的过度表达不仅能阻断肿瘤细胞的过度增殖，还可增强机体对肿瘤的免疫能力。

机制研究显示，STAT3为表皮生长因子受体( EGFR) 信号传导途径、由白介

素-6(IL-6)介导的JAK-STAT3途径和由src基因介导的信号传导途径等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路汇聚的“焦点”，其被激活后，可发生二聚化并易位到细胞核内，然后与靶基因［包括 bcl-xl、bcl- 2、cyclin D1、c-myc 和 mcl-1基因以及血管内皮生长因子(VEGF)、IL-10、IL-2和转化生长因子-β(TGF-β)等的基因］启动子上的特定位点结合，从而调节靶基因的表达。

干扰素、白介素等细胞因子或 EGF R等生长因子与各自受体结合后可活化Janus激酶(Janus kinase,Jak)及信号转录因子与活化子(signal transducer and activator of transcription，STAT),STAT入核后参与基因转录,调控细胞增殖.分化、免疫调节等过程。研究表明该通路在许多实体瘤和血癌中活动旺盛 , STAT3常因变异而组成性活化, 可通过促进原癌基因表达而诱导细胞增殖、血管生成和转移。

与其他STAT成员结构相似，STAT3 可分为 6 个部分: N 端的氨基酸保守序列、螺旋区、DNA 结合域、连接区、Src 同源2( Src homology 2，SH2)结构域和 C 端的转录活化区[3-4］。STAT3 抑制剂的抗肿瘤机制主要包括: 1)抑制STAT3-STAT3 二聚体的形成; 2) 抑制 STAT3 磷酸化; 3) 抑制 STAT3 与靶 DNA 在细胞核内的结合。

目前研究较多的 STAT3 抑制剂按类别可分为肽和拟肽类、天然产物类以及通过计算机药物虚拟筛选技术发现的小分子，本文就此分类综述STAT3抑制剂的抗肿瘤活性及其构效关系研究进展，旨在为相关抗肿瘤药物的研发提供参考。

1 肽和拟肽类 STAT3 抑制剂

该类 STAT3 抑制剂系STAT3、表皮生长因子受体(EGFR)或糖蛋白130(gp130) 上 705 位酪氨酸磷酸化产物( phosphotyrosine-705，pTry-705) 周围的氨基酸残基序列为模板而设计合成的磷酸肽，其主要靶点为 STAT3 的 SH2 结构域。该类抑制剂可阻断STAT3与细胞因子受体或生长因子受体结合而阻止STAT3 的磷酸化、二聚体化及核易位，还能抑制 STAT3 二聚体与 DNA 结合，防止凋亡抑制基因和细胞分裂基因的过度表达。

2001 年，Turkson 等［5］在细胞核内发现了连接于 STAT3 蛋白 SH2 域、由

6 个氨基酸构成的磷酸肽PpYLKTK( 图1，其中“P” 代表脯氨酸残基，“pY” 代表磷酸酪氨酸残基，“L” 代表亮氨酸残基，“K” 代表赖氨酸残基，“T”代表苏氨酸残基) ，并将其提取出来进行活性研究。结果发现，此肽能有效抑制STAT3与 DNA 的结合( IC50 为 235 μmol·L － 1 ) 、并能抑制STAT3 的激活和转录活性，且还可阻断 Src 激酶诱导的 STAT3 依赖性成纤维细胞转化。进一步的研究发现，磷酸酪氨酸以及与其相邻的“Y + 1” 位亮氨酸残基和“Y- 1” 位的任意氨基酸残基所组成的部分，是此类肽分子具有 STAT3 抑制活性的必需肽单位。因此，该研究小组认为能抑制 STAT3 二聚体形成的最小肽分子应为型如XpYL( “X” 为任意氨基酸残基) 的三肽，如 PpYL(图2) ，体外活性研究显示，其抑制 STAT3二聚体形成的 IC50为( 182 ± 15) μmol· L － 1。\

图1 磷酸肽PpYLKTK

图2 PpYL

在STAT3信号转导过程中，STAT3蛋白上的磷酸酪氨酸残基不断地由 gp130、白血病抑制因子受体(LIFR)、白介素10受体(IL-10R)和粒细胞集落刺激因子受体(G-CSFR)补给，且该补给以上述受体与STAT3蛋白上的SH2结构域结合为前提。而研究还发现，这些受体蛋白上均有一相同序列--YXXQ( “Y”代表酪氨酸残基，“Q”代表谷氨酰胺残基)。由此，Ren 等[6]从gp130的磷酸化蛋白中发现

了另一 STAT3 抑制剂 pYLPQTV( 图3，其中“V” 代表缬氨酸残基) ，该肽分子可有效抑制 STAT3 与 DNA 结合，IC50为μmol·L － 1。

图3 pYLPQTV

此外，研究人员还以STAT3蛋白第705位磷酸酪氨酸残基周围的氨基酸残基序列为模板设计了另一种短肽——乙酰基-pYLKTKF( 图4，其中“F”，代表苯丙氨酸残基)，发现其亦具有抑制STAT家族蛋白活性的作用，且研究显示，该短