第5章 逆合成分析法

➢ 为满足人类活动越来越多的各种需要（如药物、信息、宇 航等高科技材料中的有效物质等），化学家不断合成自然界中已 经存在的天然化合物或根本就不存在的新化合物。
有机合成的发展趋势不是盲目地追求新的化合物，而是去 设计合成预期有优良性能的或具有重大意义的化合物。
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2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。
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5.3.2 逆合成分析合理切断的技巧 (Skill of Retrosynthetic analysis)
逆合成分析合理切断的技巧：
（1）导向最大程度的简化和更简单、更易得的前体。
Example 1: 2-环己基-2-丙醇的逆合成分析
H 3C
CH3MgI
d is a
CH3
CH3
d CH3
a
（1）根据分子的结构特点确定对某一化学键进行切断。
a OH
C CH2 CH2 CH3
Hb
（2）找出对应于合成子的试剂或合成等效体。
A法： Ph－C键的切断
a OH
1a
C CH2 CH2 CH3
H
2a
合成子
OH C CH2 CH2 CH3 H
OH C CH2 CH2 CH3 Ph－MgBr H
合成等效体 ??
COOEt
d is b d is c
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
O Ph
COOH
or 重接 Ph
FGA
Ph
PhMgBr OH Ph
O
重接
COOH
OOO
合成子
试剂
O PhMgBr
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（2）进行立体化学控制与化学选择性控制的一种手段。
Example 2 蚁王标记素的合成
Faranal —— 蚁王标记素
CHO
逆Wittig切断
3. 合成等效体（synthetic e由q于ui合va成le子nt是）想象中的分子碎片，+/- 所表示只是其反应
性，在书写反应路线时，须用起相应作用（反应性）试剂代替。
合成等效体：
能起合成子作用的试剂，即与合成子对应的、具有同等功
能的稳定化合物。
Example 1: 醇的切断
合成子
合成等效体
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20世纪60年代以后，在大量天然产物分子成功全合成的 基础上，有机合成化学家开始总结其中的规律，用逻辑推理的 方法探讨合成计划中的战略、战术。其中最著名、影响最大的 是由E.J.Corey提出并发展的逆合成分析等概念，由此形成了当 今有机合成中最为普遍接受的设计方法论。
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5.1.2 逆合成分析原理 (Retrosynthetic analysis)
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碳-碳键形成的方式与可能：
一个碳-碳单键可视为在两个原子之间共享一对电子。碳碳单 键的形成可以有 2 种方式 5 种可能。
方式 1：
由一个碳原子提供两个电子作为共享电子，也就是通过一个碳 亲核体和一个碳亲电体的离子型（极性）结合以形成碳-碳键。
表中：通常并非都是完整的正离子和负离子，也可以是被极化 的带部分正电荷或部分负电荷的实用亲文核档 体或亲电体。
S O C l2
A lC l3
C H 3C H 2C H 2C O O H
C H 3C H 2C H 2C O C l C 6H 6
NaBH4 CH3OH
OH C CH2 CH2 CH3 H
O C CH2CH2CH3
实例表明：切断法是把分析问题的思维、分析过程形象地记录
下来，通过合成子指出所需试剂的反应类型(亲电或亲核)。
官能团转化
目标分子
逆合成转变
另外的目标分子
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前体 (合成子)
逆合成转变
前体的前体
原料(起始物)
Starting material , SM
E.J.Corey提出逆合成分析法，把一个复杂的合成问题通过 逆推法，由繁到简地逐级剖析，分解成若干简单的合成问题，而 后形成由简到繁的复杂分子合成路线。
有机合成的逆合成分析基本步骤：
(1) 根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子；
(2) 找出对应于合成子的试剂或合成等效体； (3) 按照逆合成分析写出合成路线及各步的合成反应条件。
Example : 1－苯基－1－丁醇的逆合成分析
OH C CH2 CH2 CH3 H
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逆合成分析三部曲解析：
➢ 其次是如何采用最恰当的策略制定出最合理可行的合成路 线。
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4. 有机合成设计
有机合成是一门实验科学，但是在开展合成工作之前，尤 其是对复杂有机分子的合成，必须要有一个合理的计划，这就 是合成设计工作，它是有机合成的灵魂。
早期合成化学家像建筑师一样从事着被他们看作“艺术” 的分子建筑的精细工作，一些复杂天然产物的合成中所显示出 的巧妙的合成路线确实使人赏心悦目，这样的合成似乎只能是 艺术大师的作品，因为每一个目标分子的合成都没有可以采用 的通用原则和步骤。
✓ 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。
✓ 自由基合成子（用r表示）。
✓ 中性分子合成子（用e表示）。
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问题
什么是逆合成分析中合理的切断？
对应的反应：
合成子
合理
合成等价体
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5.2.2 官能团转变 (FGI) ( Functional Group Intercharge )
逆合成分析：
Fridel - Crafts
O
O
OCH3
O
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FGA
CO2H
OCH3 O
由Clemmensen反应消 除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而在 分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
复杂分子逆合成：
多路线逆合成 分析示意图
Corey的有机合成设计原理，提供了一种规范的、系统的 有机合成实践活动，获得1990年诺贝尔化学奖。
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5.2 逆合成分析的基本概念 Concept of Retrosynthetic
analysis
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在有机合成专著和文献中，运用逆合成分析法进行有机 合成设计经常用到下列概念。
FGI 的作用：
逆合成分析中，把一个官能团转换成另一种官能团的操 作 —— 通过取代、加成、消除、氧化和还原等反应。
FGI 的目的：
官能团转变是为切断做必要的准备，使切断可确切地对应 于某个反应， 从而使一种切断成为可能。
FGI 的符号：
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Example : 长链烷基苯的合成
问题：直接烷基化可以吗？ 逆合成分析： 合成路线推导：
有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
3. 有机合成面临的挑战
➢ 首先是如何应用或创造各种反应以应付合成中随时会遇到 的化学、区域以及立体选择性要求，从而搭建目标分子特定的 构型和构造。
方式 2：
每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对，也就是通过两 个碳自由基结合形成碳-碳键。
表中：形成碳-碳键的反应可由两个自由基结合而成(表示
为·/.)；而且可以由一方提供自由基与另一自由基接受体结合而成，
用类似于极性反应(+ / -)的符号实(用文· 档/。)来表示这一过程。
2. 合成子（synthon）
OH
Wittig
PPh3 OHC
OH
δ - 羟基醛
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中间体5－羟基－2，3－二甲基戊醛的逆合成分析
OHC
OH 重接
FGI
O OH
Bayer－Villiger
O O
FGA
COOEt
COOEt OEt
O
O
O
COX XOC
O
重接
FGI
Diels－Alder O
O
这一逆合成分析的基本思路是通过Diels-Alder环加成反应控
制两个甲基的立体化学。
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练习与作业：
1. 解释下列术语的含义。 逆合成分析 合成子 合成等效体 原子经济性 理想的合成
2. 解释下列字符的含义。 FGA FGI
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5.3 逆合成分析的步骤及技巧 Step and Skill of
Retrosynthetic analysis
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5.3.1 逆合成分析步骤 (Step of Retrosynthetic analysis)
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5.1 引 言 Introdaction
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5.1.1 有机合成设计 ( Design on Organic Synthesis )
有机合成是以有机反应为工具，通过合理设计的合成路 线，从一个简单分子合成复杂分子的全过程。
1. 有机合成的目的
➢ 为认识和改造自然，人类竭力合成各种天然化合物以期了 解构成自然界的有机物及其结构与功能之间的关系。
FGA 的符号：
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Example 1: 9－甲基八氢化萘的合成
逆合成分析：
分子内不含任何官能团，直接合成非常困难。若根据骨 架的特征，在适当位置引入官能团，可导向不同的切断。
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Example 2 四环素中间体5-甲氧基四氢化萘-1-酮的合
成
Fridel-Crafts 酰 化 反 应 是 构 建 四 氢化萘环系的重要方法
合成子是指分子中可由相应的操作生成该分子或用反向操 作使其降解的结构单元。
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的 分子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助于 确定合成路线该用的试剂。
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第5章 逆合成分析与 合成路线设计
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Chapter 5
Retrosynthetic Analysis and Organic Synthesis Design
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主要讲授内容
5.1 引言 5.2 逆合成分析的基本概念 5.3 逆合成分析步骤与原则 5.4 重要化合物的逆合成分析 5.5 有机合成路线设计
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O H C CH2 CH2 CH3
合成等效体
B法： C－H键的切断
OH
CbCH2 CH2 CH3
H
O C C H 2C H 2C H 3
N aB H 4
苯丁酮不是直接原料，其逆合成分析如下：
O
C CH2CH2CH3
c
合成子
O C CH2CH2CH3
合成子
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O Cl C CH2CH2CH3
Example 2: 酮的切断
酰基切断方式：
β-切断方式：
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合成子 合成等效体
合成子 合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
➢ 合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 ➢ 合成子有 4 种不同类型：
✓ 受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。
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5.2.3 官能团添加 (FGA) ( Functional Group Addition )
FGA 的作用：
逆合成分析的一个重要操作 —— 在不同的位置引入不同 的官能团可导向不同的切断。
FGA 使用的场合：
✓ 分子或分子中特定位置不含官能团——合成中进行官能团 转化。
✓ 反应需要选择性控制——在合成中引入活化基或保护基。
合成等效体
（3）按照逆合成分析写出合成路线及各步的合成反应条件。
A法： Ph－C键的切断的合成路线
O M g B r HCC H 2 C H 2 C H 3 E t2 O
NH4Cl H2O
OH C CH2 CH2 CH3 H
OMgBr C CH2 CH2 CH3 H
B法： C－H键的切断的合成路线
5.2.1 切断与合成子 ( Disconnection and Synthon )
1. 切断（disconnection）
切断 ：
切断要将分子的一个键断开，是成键的逆过程。
切断的符号：
有关化学键切断用波纹线垂直标在该键上。 表示“逆推得到”的分子碎片，目标 分子可由这些 碎片合成。 表示合成反应，即从反应物到产物。
有机合成：
合成是指利用一种或数种结构比较简单的原料经过一步或 数步有机化学反应得到既定目标产物的过程。
反应
原料
中间物
反应
目标分子(产物)
逆合成分析：
Target molecule , TM
逆合成分析是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构 简单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出 与市售结构相同为止。
OH
Baidu Nhomakorabea
O
c OH
b d is b
OH
O
CH3
CH3
CH3
CH3
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MgBr
合理的合成路线
Br
OH
（2）导向具有合理(常规)反应性的合成子，以便找到相应的 试剂或合成等效体。
Example 2: 2-乙基戊酸的逆合成分析
MgBr CO2
d is a
c
a FG I FG A
b
FGI
COOH
FGI
Br