药品上市后研究
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2009-8-24
药品上市后研究
临床评价处 吴晔 Email:wuye@
4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]3-phenyl-2(5H)-furanone
商品名：万洛® (VIOXX®) 通用名：罗非昔布 (Rofecoxib) 生产厂家：默克 (Merck & Co) 药理作用：选择性环氧化酶-2 (COX-2) 抑制剂
¾ FDA？！
新药注册申请提交了60个临床试 验报告，包括5 000 余名受试者， 有些服药长达86周
开展大规模上市后安全性验证 （e.g. VIGOR – 8 000名患者)
FDA工作备忘录记载了94~04年间有 关VIOXX审批以及安全性的52次讨 论和会议
为什么罗非昔布的心血管系统严重不良反应在上市后5年才被证实？
• 临床不合理用药的严重性
-- 超适应症 -- 超剂量 -- 途径不当 。。。。
药品上市前研究的局限性
非临床研究仅是推测 1、种属差异导致腰带动力学和药物反应差别； 2、药物对主观反应的影响是人类特有的； 3、皮肤反应和高敏影响难以在动物身上观察； 4、人体其它疾病因素； 5、动物数量有限。
上市前临床研究的局限 1、病例数太少（Too few） 2、研究时间太短（Too short） 3、试验对象年龄范围太窄（Too medium-aged） 4、用药对象条件控制太严（Too homogeneous） 5、试验设计太单纯（Too restricted）
----再次警示了药物风险
• 什么是药物不良反应？
指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药 目的无关的反应。
• 什么是药物风险？
能够有效地预防治疗疾病的药物可能在某些患者（或患者群）引发药物不良反应，甚至 是危及生命、致伤致残的严重不良反应。
有效性
风险
¾ 每次处方过程包含着有效性和风 险性的评估过程 ¾ 可接受风险：有效性>风险 ¾ 不可接受风险：风险>>有效性 ¾ 药物风险具有一定的未知性
• 被动监测 • 主动监测 • 生态学研究 • 横断面研究
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2009-8-24
一、描述性研究
• 被动监测：指下级单位常规向上级机构 报告监测数据和资料，而上级单位被动接 受。称为被动监测。各国常规法定要求的 报告即属于被动监测范畴。
-不良反应监测（自发spontaneous reporting system； 义务mandatory or compulsory monitoring）
¾ 研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素， 以促进用药的科学。(Last 1988)
¾ 研究大数量人群药物利用及效应的科学。(Strom BL, 1989)
¾ 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其 效应的一门应用科学。（中国，1995）
药品上市后常用的药物流行病学方法
研究方法
力（样本量大），影响资料的完整可靠； ⑵不能对于多种因素导致的不良事件；
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2009-8-24
药品管理 临床使用 市场开发 使用者利益
药品上市后研究的作用
¾药品管理的要求
9回答药品审批部门提出的问题（有条件批准） 9药品管理的常规要求（Ⅳ期，新药主动监测） 9帮助申请在其他国家的上市和国际多中心临床
试验； 9药品安全性信息的更新的要求（PSUR）； 9药物政策的依据（OTC、国家基本药物） 9药品上市后风险管理的要求（药品再评价的要
增加药品利用信息，如生命质量评价和经济学评价 增加用药人群，如老年人，儿童 发现新的治疗指征， 减少药品标签上的限制， 药品使用途径的改变。
内容提要
• 药品上市后研究的必要性 • 药品上市后研究概念与再评价的关系 • 药品上市后研究发起的原因 • 方法学概述 • 国外关于药品上市后研究的指导性文件
一、描述性研究
• 固定位点监测是指在相对固定的单位或区域内， 通过对一定样本病例的信息的收集和分析，可获 得的不良事件的发生率和更有目标性的指标，用 以捕获安全性信号。
优点：容易操作，可计算不良反应发生率； 缺点：位点的选择、样本量的大小容易造成研究结
果的偏倚；研究成本较高。
一、描述性研究
• 医院集中监测指在一定的时间内，对某一医院或 某一地区医院所发生的药品不良事件及药物利用 情况进行详细记录，从而获得医院中某种药品不 良事件的发生情况，获得住院病人发生某些严重 的不良事件的频率及其与药品的关系的研究模式。
药品上市后研究方法学概述
• 药品上市后研究涉及的方法：毒理学、临床药理 学和药物流行病学；
• 药物流行病学的产生；
-人群 -药品使用 -相关状态与事件以及决定因素
• 上市后研究用得最多的方法：药物流行病学
药物流行病学的定义
¾ 应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效 应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta & Hartzema，1987)
制定抽样方法，保证样本的代表性
二、分析性研究
¾病例对照研究 ¾队列研究
2009-8-24
二、分析性研究
• 病例对照研究：在验证假设时，可将研究对象 按不良事件的有无分成病例和对照两组，再调 查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与 不良反应有无关联以及关联程度大小。
• 分类
- 群组病例对照 - 匹配病例对照
优点：容易获得，可以以此提出假设。 缺点：没有个体的药品暴露与疾病状况；
无法控制可能的混杂因素； 只是粗线条的研究方式。
5
一、描述性研究
横断面研究：又称为现场调查，研究在特 定时间与特定范围人群中暴露于药品后发生不
良反应的分布状态\特点,以便获得药品与不良事件 的关系。研究结果仅是风险研究提供假设。 关键点：计算样本量，
二、分析性研究
病例对照研究
优点：
⑴需要的样本量少，适用罕见不良反应研究； ⑵多为回顾性研究，时间少，适用于长期或潜在ADR研究。
缺点：
⑴无发生率； ⑵回顾资料容易偏倚 ⑶对照组的选择不当会使研究发生偏倚
⑷是由果到因的研究，服药和不良事件发生的先后时间无法 判断
二、分析性研究
队列研究是指选定用药和不用药的两组人 群，随访观察一定的时间，比较两组人某 种结局(一般指不良事件发生或死亡)，从而 判断该药品与结局事件有无关联及关联大 小的一种观察性研究方法。 分类
描述性研究
分析性研究
ADR监测 （主动，被动）
生态学研究 横断面研究
病例对照研究
队列研究
实验性研究
文献研究 （二次研究）
RCT 大型单纯性试验
定性 定量
用于产生假设
用于验证假设
一、描述性研究
描述性研究通常是药品上市后研究的起 点。它通过描述与药品有关事件的时间、 地点和人群方面的基本分布特征，建立药 品不良反应因果关系假设，为进一步确认 研究打下基础。
药品再评价 国家食品药品监督管理局组织药
学、医学和其他技术人员对已批准生产和进 口药品进行风险效益评估的过程。
上市许可 新药审评 上市前研究
上市后 监管
药品再评价
上市后研究
药品上市后研究与药品再评价的关系
信号
• 药品再评价
其他国家药政管理 文献 ADR 监测(国家\企业) 媒体
有针对性的药品上市后研究
风险效益评估
风险管理建议
• 制订药品风险管理措施
内容提要
• 药品上市后研究的必要性 • 药品上市后研究的概念和再评价的关系 • 药品上市后研究发起的原因 • 方法学概述 • 国内\外关于药品上市后研究的指导性文件
药品上市后研究发起的原因
1、发现非预期严重不良反应 2、补充完善上市前安全性和疗效信息 3、风险/利益评价，为科学管理提供依据 4、指导新药研发，规避风险 5、临床更理合的用药方案
优点：⑴适用于新药； ⑵非干预性，避免了选择性偏倚，数据资料有广泛真实的代表 性； ⑶能计算药品不良反应的发生率； ⑷可探测潜伏期较长的药品不良反应； ⑸由于记录了所有的药品不良事件，能识别其它监测方法难于识 别的药品不良反应。
缺点：⑴回收率较低； ⑵更适合国外的医疗体制。
一、描述性研究
• 生态学研究(ecological study )：又称为相关性研究。 既以人群为单位收集和分析资料，从而进行药品与不 良事件关系的研究。
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内容提要
• 药品上市后研究的必要性 • 药品上市后研究概念与再评价的关系 • 药品上市后研究发起的原因 • 方法学概述 • 国内\外关于药品上市后研究的指导性文件
药品上市后研究的必要性
• 新药上市前研究的局限性 • 药品使用的多样性和复杂性
- 合并用药 - 长期用药 - 肝肾功能不良患者\孕期\哺乳期等特殊人群 - 人体遗传因素 - 饮食习惯
优点：数据资料真实可靠，能反映一定范围内某些 药品的不良反应发生率和药品利用的模式。
缺点：数据代表性较差、缺乏连续性；多用于临床 常用药品。
一、描述性研究
• 处方事件监测是对上市药品的一种非干预的针对重点品种 监测制度。收集某个品种的处方信息，然后要求处方医生 以填写问卷回答有关病人的一系列问题，基本情况和不良 事件情况，从而获得药品安全性信号。
用于治疗关节炎和急性疼痛
开发 94 ~98
注册 98 ~99
上市销售 99~04
撤市
5年
5年
开发重点及上市理由
撤市原因
降低消化系统不良反应 严重心血管系统不良反应
万洛总销售额 ~ US$2.5billion
默克可能支付诉讼赔偿 ~US$18billion
罗非昔布撤市引发的思考
谁的责任？ ¾ 默克？！
药品上市后研究概念与再评价的关系
• 药品上市后研究 药品被批准上市以后， 药品利用及其效应的研究。包括药品 安全性研究、药品有效性研究、质量 控制研究和药品经济学研究。
发起单位：企业、医疗机构 主要目的：安全性、有效性 主要方法：药物流行病学、毒理学、临床药理学等
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ห้องสมุดไป่ตู้
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药品上市后研究概念与再评价的关系
-病例报告、系列病例；
优点：监测范围广，参与人员多；不受时间、空间的限制；尽早发现 信号并可以快速进行追踪 ；
缺点：不能证明因果关系；得不到ADR发生率；是漏报以及报告偏倚。
一、描述性研究
• 主动监测：根据特殊需要，按照规定的 条件，定点、定时、定人群地开展调查收 集资料，和分析、评价工作。
-固定位点监测（Fixed-site monitoring ） -医院集中监测 (Intensive hospital monitoring) -处方事件监测（Prescription-event monitoring) -登记(Record-linkage)
- 前瞻性队列研究 - 回顾性队列研究 - 双向队列研究
二、分析性研究
队列研究
优点 ⑴可明确暴露与不良事件发生的先后关系； ⑵可计算发生率； ⑶能对每一个暴露因素进行全面系统的分析，计算各种危险
度（相对危险度，归因危险度等）； ⑷研究同时存在的多个不良事件； ⑸可以根据掌握资料的程度定用前瞻，还是回顾 缺点： ⑴不能用于罕见的不良事件研究，前瞻的队列研究费时，费
求）。
药品上市后研究的作用
¾临床药品使用的需求
9广泛用药经验
药品禁忌 特殊人群 长期用药安全性 合并用药
9新的，更好的给药方案 9同类药物的比较，寻找替代药
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药品上市后研究的作用
¾企业市场开发
9新药用药培训； 9企业的药品风险管理； 9帮助上市药物重新定位，占有和扩大市场
影响药品不良反应发生的因素
¾药品因素
（药理、剂量、剂型、赋形剂、质量、稳定程度等）
¾机体因素
（人种差异、性别、年龄、病理状态、营养、血型、 遗传基因、饮食生活习惯等）
¾使用因素
（时间，滴注速度、温度、用药方法、PH 值、联合 使用等）
内容提要
• 药品上市后研究的必要性 • 药品上市后研究概念与再评价的关系 • 药品上市后研究发起的原因 • 方法学概述 • 国内\外关于药品上市后研究的指导性文件
• 例2 药品上市后临床践中开发的新适应症
药品
原适应症
新适应症
心得安 阿罗嘌呤 利多卡因 三环类 异丙嗪 金刚胺
抗心律失常 辅助抗Ga 局麻 主要用于安定 抗组织胺 抗病毒
降压、偏头痛、预防心梗 抗痛风 抗心律失常、复合麻醉 主要用于抗忧郁 强化麻醉 抗帕金森氏病
前言
药品研究存在于药品从研发到 淘汰的整个生命周期。药品获批准 上市绝不意味研究的结束,因为它 仍然存在无数的未知性,这未知性 主要体现在药品有无限的开发潜质, 以及药品在上市后复杂的使用过程 中存在着不为人知的潜在风险。
药品上市后研究
临床评价处 吴晔 Email:wuye@
4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]3-phenyl-2(5H)-furanone
商品名：万洛® (VIOXX®) 通用名：罗非昔布 (Rofecoxib) 生产厂家：默克 (Merck & Co) 药理作用：选择性环氧化酶-2 (COX-2) 抑制剂
¾ FDA？！
新药注册申请提交了60个临床试 验报告，包括5 000 余名受试者， 有些服药长达86周
开展大规模上市后安全性验证 （e.g. VIGOR – 8 000名患者)
FDA工作备忘录记载了94~04年间有 关VIOXX审批以及安全性的52次讨 论和会议
为什么罗非昔布的心血管系统严重不良反应在上市后5年才被证实？
• 临床不合理用药的严重性
-- 超适应症 -- 超剂量 -- 途径不当 。。。。
药品上市前研究的局限性
非临床研究仅是推测 1、种属差异导致腰带动力学和药物反应差别； 2、药物对主观反应的影响是人类特有的； 3、皮肤反应和高敏影响难以在动物身上观察； 4、人体其它疾病因素； 5、动物数量有限。
上市前临床研究的局限 1、病例数太少（Too few） 2、研究时间太短（Too short） 3、试验对象年龄范围太窄（Too medium-aged） 4、用药对象条件控制太严（Too homogeneous） 5、试验设计太单纯（Too restricted）
----再次警示了药物风险
• 什么是药物不良反应？
指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药 目的无关的反应。
• 什么是药物风险？
能够有效地预防治疗疾病的药物可能在某些患者（或患者群）引发药物不良反应，甚至 是危及生命、致伤致残的严重不良反应。
有效性
风险
¾ 每次处方过程包含着有效性和风 险性的评估过程 ¾ 可接受风险：有效性>风险 ¾ 不可接受风险：风险>>有效性 ¾ 药物风险具有一定的未知性
• 被动监测 • 主动监测 • 生态学研究 • 横断面研究
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一、描述性研究
• 被动监测：指下级单位常规向上级机构 报告监测数据和资料，而上级单位被动接 受。称为被动监测。各国常规法定要求的 报告即属于被动监测范畴。
-不良反应监测（自发spontaneous reporting system； 义务mandatory or compulsory monitoring）
¾ 研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素， 以促进用药的科学。(Last 1988)
¾ 研究大数量人群药物利用及效应的科学。(Strom BL, 1989)
¾ 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其 效应的一门应用科学。（中国，1995）
药品上市后常用的药物流行病学方法
研究方法
力（样本量大），影响资料的完整可靠； ⑵不能对于多种因素导致的不良事件；
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药品管理 临床使用 市场开发 使用者利益
药品上市后研究的作用
¾药品管理的要求
9回答药品审批部门提出的问题（有条件批准） 9药品管理的常规要求（Ⅳ期，新药主动监测） 9帮助申请在其他国家的上市和国际多中心临床
试验； 9药品安全性信息的更新的要求（PSUR）； 9药物政策的依据（OTC、国家基本药物） 9药品上市后风险管理的要求（药品再评价的要
增加药品利用信息，如生命质量评价和经济学评价 增加用药人群，如老年人，儿童 发现新的治疗指征， 减少药品标签上的限制， 药品使用途径的改变。
内容提要
• 药品上市后研究的必要性 • 药品上市后研究概念与再评价的关系 • 药品上市后研究发起的原因 • 方法学概述 • 国外关于药品上市后研究的指导性文件
一、描述性研究
• 固定位点监测是指在相对固定的单位或区域内， 通过对一定样本病例的信息的收集和分析，可获 得的不良事件的发生率和更有目标性的指标，用 以捕获安全性信号。
优点：容易操作，可计算不良反应发生率； 缺点：位点的选择、样本量的大小容易造成研究结
果的偏倚；研究成本较高。
一、描述性研究
• 医院集中监测指在一定的时间内，对某一医院或 某一地区医院所发生的药品不良事件及药物利用 情况进行详细记录，从而获得医院中某种药品不 良事件的发生情况，获得住院病人发生某些严重 的不良事件的频率及其与药品的关系的研究模式。
药品上市后研究方法学概述
• 药品上市后研究涉及的方法：毒理学、临床药理 学和药物流行病学；
• 药物流行病学的产生；
-人群 -药品使用 -相关状态与事件以及决定因素
• 上市后研究用得最多的方法：药物流行病学
药物流行病学的定义
¾ 应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效 应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta & Hartzema，1987)
制定抽样方法，保证样本的代表性
二、分析性研究
¾病例对照研究 ¾队列研究
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二、分析性研究
• 病例对照研究：在验证假设时，可将研究对象 按不良事件的有无分成病例和对照两组，再调 查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与 不良反应有无关联以及关联程度大小。
• 分类
- 群组病例对照 - 匹配病例对照
优点：容易获得，可以以此提出假设。 缺点：没有个体的药品暴露与疾病状况；
无法控制可能的混杂因素； 只是粗线条的研究方式。
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一、描述性研究
横断面研究：又称为现场调查，研究在特 定时间与特定范围人群中暴露于药品后发生不
良反应的分布状态\特点,以便获得药品与不良事件 的关系。研究结果仅是风险研究提供假设。 关键点：计算样本量，
二、分析性研究
病例对照研究
优点：
⑴需要的样本量少，适用罕见不良反应研究； ⑵多为回顾性研究，时间少，适用于长期或潜在ADR研究。
缺点：
⑴无发生率； ⑵回顾资料容易偏倚 ⑶对照组的选择不当会使研究发生偏倚
⑷是由果到因的研究，服药和不良事件发生的先后时间无法 判断
二、分析性研究
队列研究是指选定用药和不用药的两组人 群，随访观察一定的时间，比较两组人某 种结局(一般指不良事件发生或死亡)，从而 判断该药品与结局事件有无关联及关联大 小的一种观察性研究方法。 分类
描述性研究
分析性研究
ADR监测 （主动，被动）
生态学研究 横断面研究
病例对照研究
队列研究
实验性研究
文献研究 （二次研究）
RCT 大型单纯性试验
定性 定量
用于产生假设
用于验证假设
一、描述性研究
描述性研究通常是药品上市后研究的起 点。它通过描述与药品有关事件的时间、 地点和人群方面的基本分布特征，建立药 品不良反应因果关系假设，为进一步确认 研究打下基础。
药品再评价 国家食品药品监督管理局组织药
学、医学和其他技术人员对已批准生产和进 口药品进行风险效益评估的过程。
上市许可 新药审评 上市前研究
上市后 监管
药品再评价
上市后研究
药品上市后研究与药品再评价的关系
信号
• 药品再评价
其他国家药政管理 文献 ADR 监测(国家\企业) 媒体
有针对性的药品上市后研究
风险效益评估
风险管理建议
• 制订药品风险管理措施
内容提要
• 药品上市后研究的必要性 • 药品上市后研究的概念和再评价的关系 • 药品上市后研究发起的原因 • 方法学概述 • 国内\外关于药品上市后研究的指导性文件
药品上市后研究发起的原因
1、发现非预期严重不良反应 2、补充完善上市前安全性和疗效信息 3、风险/利益评价，为科学管理提供依据 4、指导新药研发，规避风险 5、临床更理合的用药方案
优点：⑴适用于新药； ⑵非干预性，避免了选择性偏倚，数据资料有广泛真实的代表 性； ⑶能计算药品不良反应的发生率； ⑷可探测潜伏期较长的药品不良反应； ⑸由于记录了所有的药品不良事件，能识别其它监测方法难于识 别的药品不良反应。
缺点：⑴回收率较低； ⑵更适合国外的医疗体制。
一、描述性研究
• 生态学研究(ecological study )：又称为相关性研究。 既以人群为单位收集和分析资料，从而进行药品与不 良事件关系的研究。
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内容提要
• 药品上市后研究的必要性 • 药品上市后研究概念与再评价的关系 • 药品上市后研究发起的原因 • 方法学概述 • 国内\外关于药品上市后研究的指导性文件
药品上市后研究的必要性
• 新药上市前研究的局限性 • 药品使用的多样性和复杂性
- 合并用药 - 长期用药 - 肝肾功能不良患者\孕期\哺乳期等特殊人群 - 人体遗传因素 - 饮食习惯
优点：数据资料真实可靠，能反映一定范围内某些 药品的不良反应发生率和药品利用的模式。
缺点：数据代表性较差、缺乏连续性；多用于临床 常用药品。
一、描述性研究
• 处方事件监测是对上市药品的一种非干预的针对重点品种 监测制度。收集某个品种的处方信息，然后要求处方医生 以填写问卷回答有关病人的一系列问题，基本情况和不良 事件情况，从而获得药品安全性信号。
用于治疗关节炎和急性疼痛
开发 94 ~98
注册 98 ~99
上市销售 99~04
撤市
5年
5年
开发重点及上市理由
撤市原因
降低消化系统不良反应 严重心血管系统不良反应
万洛总销售额 ~ US$2.5billion
默克可能支付诉讼赔偿 ~US$18billion
罗非昔布撤市引发的思考
谁的责任？ ¾ 默克？！
药品上市后研究概念与再评价的关系
• 药品上市后研究 药品被批准上市以后， 药品利用及其效应的研究。包括药品 安全性研究、药品有效性研究、质量 控制研究和药品经济学研究。
发起单位：企业、医疗机构 主要目的：安全性、有效性 主要方法：药物流行病学、毒理学、临床药理学等
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ห้องสมุดไป่ตู้
2009-8-24
药品上市后研究概念与再评价的关系
-病例报告、系列病例；
优点：监测范围广，参与人员多；不受时间、空间的限制；尽早发现 信号并可以快速进行追踪 ；
缺点：不能证明因果关系；得不到ADR发生率；是漏报以及报告偏倚。
一、描述性研究
• 主动监测：根据特殊需要，按照规定的 条件，定点、定时、定人群地开展调查收 集资料，和分析、评价工作。
-固定位点监测（Fixed-site monitoring ） -医院集中监测 (Intensive hospital monitoring) -处方事件监测（Prescription-event monitoring) -登记(Record-linkage)
- 前瞻性队列研究 - 回顾性队列研究 - 双向队列研究
二、分析性研究
队列研究
优点 ⑴可明确暴露与不良事件发生的先后关系； ⑵可计算发生率； ⑶能对每一个暴露因素进行全面系统的分析，计算各种危险
度（相对危险度，归因危险度等）； ⑷研究同时存在的多个不良事件； ⑸可以根据掌握资料的程度定用前瞻，还是回顾 缺点： ⑴不能用于罕见的不良事件研究，前瞻的队列研究费时，费
求）。
药品上市后研究的作用
¾临床药品使用的需求
9广泛用药经验
药品禁忌 特殊人群 长期用药安全性 合并用药
9新的，更好的给药方案 9同类药物的比较，寻找替代药
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2009-8-24
药品上市后研究的作用
¾企业市场开发
9新药用药培训； 9企业的药品风险管理； 9帮助上市药物重新定位，占有和扩大市场
影响药品不良反应发生的因素
¾药品因素
（药理、剂量、剂型、赋形剂、质量、稳定程度等）
¾机体因素
（人种差异、性别、年龄、病理状态、营养、血型、 遗传基因、饮食生活习惯等）
¾使用因素
（时间，滴注速度、温度、用药方法、PH 值、联合 使用等）
内容提要
• 药品上市后研究的必要性 • 药品上市后研究概念与再评价的关系 • 药品上市后研究发起的原因 • 方法学概述 • 国内\外关于药品上市后研究的指导性文件
• 例2 药品上市后临床践中开发的新适应症
药品
原适应症
新适应症
心得安 阿罗嘌呤 利多卡因 三环类 异丙嗪 金刚胺
抗心律失常 辅助抗Ga 局麻 主要用于安定 抗组织胺 抗病毒
降压、偏头痛、预防心梗 抗痛风 抗心律失常、复合麻醉 主要用于抗忧郁 强化麻醉 抗帕金森氏病
前言
药品研究存在于药品从研发到 淘汰的整个生命周期。药品获批准 上市绝不意味研究的结束,因为它 仍然存在无数的未知性,这未知性 主要体现在药品有无限的开发潜质, 以及药品在上市后复杂的使用过程 中存在着不为人知的潜在风险。