肿瘤耐药性的机制

人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性 耐药（nature resistance ）和获得性耐药 （acquired resistance）；根据耐药谱又分 为原药耐药（primary drug resistance ， PDR）和多药耐药（multidrug resistance ， MDR）。PDR只对诱导的原药产生耐药，面对其 它药物不产生产交叉耐药；MDR是由一种药物 诱发，但同时又对其它多种结构和作用机制迥 异的抗癌药物产生交叉耐药。
P-糖蛋白结构
P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出 泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结 合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与 抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就 可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在 细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用 减弱直至散失，出现耐药现象。
P-糖蛋白由mdr基因编码，耐药细胞中mdr 基因扩增，P糖蛋白表达增多，表达程度与耐 药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞 不再表达这种糖蛋白。
⒈拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶是DNA复制时必需的
酶，它在染色体解旋时催化DNA断裂和重新连 接，拓扑异构酶是许多DNA插入和非插入药物 作用的靶点，拓扑异构酶Ⅱ在数量和功能上的 改变可能是产生细胞耐药的机制。已经发现在 几种缺乏P-糖蛋白表达的耐药细胞中，拓扑异 构酶Ⅱ活性降低。另外，在P-糖蛋白大量表达、 对阿霉素耐药的L1210细胞中，拓扑异构酶Ⅱ 介导的DNA断裂减少。
肿瘤耐药性的机制
概述 肿瘤耐药性的
产生机制 多药耐药性
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概述
目前，许多肿瘤常规化疗效果差，预后不 良是困扰临床的重要难题，而肿瘤多药耐药性 （MDR）则是肿瘤化疗失败的关键因素。经治 疗后，残存的肿瘤干细胞耐药性形成，常导致 对某些药物治疗敏感性降低，并引起肿瘤复发 甚至转移，因此MDR已成为当今医学界研究的 热点。
（一）DNA修复能力的增强与耐药的关系 DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类 化合物的作用靶点，这些药物的细胞毒性 与DNA损伤有关。 DNA损伤的一个修复机制是切除修复， 切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA 连接酶等的参与。
DNA的切除修复
当DNA损伤修复时，这些酶的合成增加。 用同样剂量的顺铂处理耐药细胞株2780cp的敏 感细胞株A2780，耐药细胞中DNA修复合成的增 加是敏感细胞的3倍，顺铂处理后4小时，两种 细胞修复合成都达到最高水平，而耐药细胞持 续升高直到48小时。 另外，把人的切除修复基因ERcc-1导入切 除修复缺陷的CHO细胞，可以使这种细胞恢复 切除修复的能力，并可增加其对顺铂的耐药程 度。
多药耐药性
多药耐药性（MDR）是指对一种药物具有 耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不 同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药性是 导致抗感染药物治疗和肿瘤化疗失败的重要原 因之一，2010年出现的“超级细菌”也是多药 耐药性的一种。
MDR的产生机制
除之前四种耐药性产生机制外，还有以 下几种机制。
一般来说，对一 种抗肿瘤药物产生抗 药性后，对非同类型 药物仍敏感；然而还 有一些癌细胞对一种 抗肿瘤药物产生耐药 性，同时对其他非同 类药物也产生抗药性， 即多药耐药性 （multipledrugresi stance，MDR）。
耐药产生的机 制很多，研究较多的 是p-糖蛋白参与的耐 药。
耐药性的产生机制
癌旁正常组织GST-π 表达
胃癌组织GST-π表达
另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性 有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的 MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物敏 感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见到 GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术标本 肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高于通过 活检得到的非恶性组织中的GSTs的活性。
以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之 间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样， 可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物 时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱导 作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终导 致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的一 种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其 它因素
（二）P-糖蛋白与多药耐药


目前研究最多的是多药耐药，与多药耐药有关 的分子是P-糖蛋白。 1976年，Juliano等首先在耐药有中国仓鼠卵 巢（CHO）细胞中发现一种分子量约为 1.7×105的膜糖蛋白，在敏感细胞中却不存在。 以后，研究者陆续在不同来源的多药耐药细胞 中发现这种糖蛋白，其分子量在 1.3×105~1.8×105之间，主要集中在 1.5×105~1.8×105之间。
（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs） 与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛分 布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参 与许多环境毒素的代谢、解毒。 大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如 L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中 的GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被 GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细 胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化疗药 物的耐受力增加。
Ⅱ型拓扑 异构酶
⒉蛋白激酶C（PKC）多药耐药细胞内PKC含量及
活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细 胞经PKC激活剂诱导或转染编码PKC的cDNA后可 变为相应的MDR细胞，提示PKC在MDR的发生、 发展中起重要作用。其作用机制可能与PKC调 节mdrl基因表达和P170磷酸化有关。
蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径
（1）多药耐药相关蛋白（MRP）MRP也是一 种跨膜糖蛋白，已知MRP1增高是引起MDR的主 要原因之一，在原核生物和真核生物一系列的 分子跨膜转运中起重要作用。它也是一种ATP 依赖泵，能将带负电荷的药物分子逆浓度泵出 到细胞外，减少细胞内药物浓度，导致肿瘤耐 药的发生。
还可通过改变细胞浆及细胞器的pH值，使 药物到达作用部位的靶位点时浓度减少，产生 肿瘤耐药，并直接参与肿瘤的转移。MRP的表 达与细胞周期中S期的变化相关。 国外研究人员认为，在获得性MDR产 生机制中，MRP的过度表达发生较早，而P－gP 表达在后。Filipits等检测了30例大肠癌石蜡 组织切片中的MRP表达，证明MRP强阳性表达与 肿瘤分期、分化程度及预后无关。
国内研究人员也检测了52例人直肠癌组织 中的MRP及LRP表达。研究表明，MRP或LRP表达 阳性率与肿瘤分期、分化程度无显著相关， MRP表达阳性者术后生存期明显低于阴性者。 MRP可能是判断人直肠癌预后的指标之一，对 直肠癌患者综合治疗的实施具有指导意义。
（2）肺耐药蛋白（LRP）LRP引起MDR的 机制为：LRP阻止以胞核为效应点的药物转运 到胞浆中；将进入胞浆的药物转运到运输囊泡 中，隔绝药物作用，并以胞吐的方式排出体外， 从而产生耐药。LRP并非只存在于肺部肿瘤中， 它广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在 直肠癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的 表达，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮组织 中表达较高。已有的研究表明，LRP在直肠癌 组织中的表达与预后无显著相关。