第七章 生物反应器的放大讲解
第七章 生物反应器的放大与控制
1-流量测量及变送 2-流量控制器 3-调节阀
2 2
2 2+ + 2+
2
+
2-
4
X/S
3-
4
W
1
面积
图7-2 生化反应过程测量仪器系统
生物量
第三节 控制理论与应用
一、生物过程的控制特征
（一）温度的控制 CO O （二）pH的控制 M 排气 （三）溶氧控制 M （四）补料控制 pH
2 2
R
4
M 1
3
2 G Gc
2
2 TC
c2
M
1
3
5
AC 2 补料 1
1 2
空气冷却水 3 二、先进控制理论在反应器控制中的应用 3
5
冷却水 冷却水
Gc DO （一）模糊逻辑控制在生化过程中的应用 4 4 6 7 空气 （二）生化过程知识库系统 氨气 空气 8 空气 空气 图7-18 （三）基于专家系统的人工神经网络 发酵过程温度控制
1
溶解氧 控制器 GCDO
图7-20 溶解氧控制系统
1-溶解氧电极和变送器 2-溶解氧控制器 3-压力传感变送器3-调节阀 4-生化反映器 5-夹套 4-压力控制器 图7-21 补料控制原理图 1-测量电极和变送器 2-控制器 3-空气开关 4-气动开关阀门 5-压力调节阀 6-空气流量变送器 7-流量控制器 8-流量调节阀
1-温度传感变送器 2-温度控制器 图7-19 pH控制系统
第一节 生物反应器的放大
一、经验放大法
（一）几何相似放大 二、其他放大方法
基础实验 测定值 模型的放大 （二）以单位体积液体中搅拌功率相同放大 （三）以单位培养液体积的空气流量相同的原则进行放大 小 除了上述的一些放大方法之外，还在实验中采用因次分析法、 （四）以空气线速度相同的原则进行放大 试 时间常数法、数学模拟法等。 用电子 （五）以Ka相同的原则进行放大 过程的 计算机 用电子计算机 计算机的结果与 （六）搅拌器叶尖速度相同的准则 基本设 作设计 作方案研究 实验结果的比较 （七）混合时间相同的准则 计 计算 中 试 基础模型 的修正
《生物反应器》课件
。
新药研发中的应用实例
01
药物筛选
利用生物反应器进行药物筛选， 寻找具有药效的化合物或微生物 。
药物合成
02
03
药物改造
通过生物反应器合成药物，如蛋 白质、多糖等，提高药物的生产 效率和纯度。
利用生物反应器对药物进行改造 ，如蛋白质工程、基因工程等， 提高药物的疗效和安全性。
05
生物反应器的发展趋势与挑战
生产成本
生物反应器的生产成本较高，需要采取有效措施降低成本，提高经济 效益。
人才短缺
生物反应器技术的发展需要大量的专业人才和技术工人，但目前市场 上相关人才短缺，制约了产业的发展。
生物反应器的未来展望
广泛应用
随着生物技术的不断发展和 应用领域的扩大，生物反应 器将在医药、食品、化工等 领域得到更广泛的应用。
生物反应器应能高效地进行生物反应，确保 高转化率和产物浓度。
适应性原则
生物反应器应能适应不同的生物反应需求， 具备灵活性和可扩展性。
稳定性原则
生物反应器应具备稳定的操作性能，保证反 应的连续性和可靠性。
易于维护原则
生物反应器应便于清洁、维修和保养，降低 运营成本。
生物反应器的优化目标
提高转化率
通过优化反应条件和操作参数，提高生物反 应的效率。
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01
温度
维持适宜的温度，保证微生物的正 常生长和代谢。
溶解氧
维持适宜的溶解氧浓度，以满足微 生物的需氧需求。
03
02
pH值
维持适宜的pH值，保证微生物的正 常生长和代谢。
底物浓度
控制底物浓度，以调节微生物的生 长和产物生成。
04
生物反应器的效率评估
生物反应器ppt课件
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37
技术参数：
标准配置：
1、罐体系统：
罐体全容积：5L；工作容积：2~4L
罐体材质：硼硅玻璃+316L不锈钢；罐盖材质： 316L不锈钢
罐体设计压力：0.1Mpa；夹套设计压力： 0.25Mpa
罐盖结构：标准温度、PH、 DO 传感器插口各1 个；标准泡沫电极插口1个；通用补料接口2个； 接种口1个；排气口1个；取样管口1个
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发酵罐 发酵罐若
根据其使用对象区分， 可有：嫌气发酵罐、好 气发酵罐、污水生物处 理装置等。
其中嫌气发酵罐最为
简单，生产中不必导入 空气，仅为立式或卧式 的筒形容器，可借发酵 中产生的二氧化碳搅拌 液体。（见彩图）
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36
产品名称：5L离位灭菌自动台式发酵罐 型 号： SY-3005QB
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8
3、植物细胞培养的特殊条件
(1)光照：离体培养的植物细胞对光照条件不严格， 因为细胞生长所需要的物质主要是靠培养基供给， 但光照不但与光合作用有关，而且与细胞分化有关。
(2)激素：植物细胞的分裂和生长特别需要植物激 素的调节，促进生长的生长素和促进细胞分裂的分 裂素是最基本的激素。
10
（二）描述方法
动力学的研究目的是定量地描述过程 的速率以及影响过程速率的诸多因素。
生物过程动力学研究的主要问题是生物 反应的速率，特别是细胞生长的速率、各 种基质组分的消耗速率、代谢产物的生成 速率。
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11
常用的有：
⑴反应速率：单位时间物质浓度的变化量。如：细胞
的生长速率、代谢产物的生成速率等。
产生的（开始时需接入菌种），为防止杂菌污染和活 性衰退，一般采用分批釜式反应器；
生物反应器规模放大的基本原理
反应器放大的目的是增加产量，同时保持相似的产品质量。
这意味着必须跨规模保持相当的细胞特异性生产力、细胞密度和活性以及细胞代谢。
为了实现这一点，尽可能多的操作参数必须保持不变。
在工艺放大过程中，温度、pH、溶氧设定点和补液策略等与规模无关的变量很容易保持不变（表1）。
然而，与规模相关的参数，如搅拌、叶轮叶尖速度、混合时间、雷诺数和通气流速，在整个放大过程中不能同时保持不变。
这是因为它们对搅拌速度、叶轮直径和容器直径具有不同的依赖性。
最终，这些参数会影响运营成本、培养异质性、气体转移特性以及施加于细胞的剪切应力。
从本质上讲，生物反应器的放大涉及多方面的权衡和妥协。
表1 规模无关变量和规模依赖性变量虽然搅拌罐生物反应器的体积功率输入通常保持在10-80 W/m3 的范围内，但其它因素，即混合速度、混合时间、叶轮叶尖速度和雷诺数，根据生产规模的不同而有不同的值。
如（表2）所示，搅拌速度随着规模的增加而降低。
然而，由于叶轮尺寸增加，叶轮叶尖速度和雷诺数遵循相反的趋势。
最后，由于容器直径的增加，混合时间也随着规模的增加而增加。
表2 不同生产规模下规模相关参数的典型值Part1、几何相似性几何相似性通常是用于放大生物反应器的第一个标准。
如果罐直径增加，所有其它长度（罐高度、叶轮直径和叶轮宽度）都会增加相同的比例因子。
一般来说，用于细胞培养的生物反应器罐的高径比(H/D) 对于台式生物反应器为1-2，对于中试和工业规模的生物反应器为2-3。
然而，保持H/D 会影响与表面和体积相关的因素，例如热传递、气体传递和混合。
由于在罐壁上发生热交换，每单位体积的热传递随着体积的增加而减少。
恒定的H/D 纵横比也将显著降低表面积与体积比(Ac/V)，从而降低表面通气对O2和CO2汽提的贡献。
因为气体传输速率的重要性以及对混合速度和气体流速的限制，这对于剪切敏感细胞至关重要。
Part 2、动力学相似性和规模放大标准当所有相关力的比率在不同规模上保持不变时，就会存在动态相似性，从而导致，例如，相似的流场。
第七章 生物反应器及其工程放大7
7.6.2 通风发酵罐的放大 7-7生物反应器的比拟放大
例题：有一5m3 生物反应器，罐径为 1.4m，装液量4m3 ，液深2.7m，采用六弯叶涡 轮搅拌器，叶径为0.45m，搅拌转速 N=190r/min ，通风比 1:0.2 ，发酵液密度为 1040kg/m3 ，发酵液粘度为1.06×10-3Pa· s，现 需放大至 50m3 罐进行生产，试求大罐尺寸和 主要工艺条件。
PG 有Moo-Young提出的计算的kLa方程式 k a 0.025 L V L 可知，大小罐的气体空塔速度也相等。
0.4
w s 0.5
思考题
通用式发酵罐放大时，放大比例一般为10，若放大前后以 下参数中的一个保持一定不变，其余参数将如何变化？ (1)Pg/VL（单位体积功耗）；(2)N（搅拌转速）；(3)NDi（搅 拌浆顶端线速度）；（4）Di2Nρ/μ（搅拌雷诺准数）。
7-7 生物反应器的比拟放大 7-7 生物反应器的比拟放大
生物反应器放大的目的及方法 生物反应器放大的目的 一种生物制品的生产在实验室的小的生物反应器中取得 了好的成绩，如何将这种效果在大型反应器中实现，这就是 生物反应器放大要解决的问题。
7-7 生物反应器的比拟放大 7-7 生物反应器的比拟放大
7-7 生物反应器的比拟放大 7-7 生物反应器的比拟放大 7-7 生物反应器的比拟放大
计算流体力学法 任何流体的流动都服从动量、质量和能量守恒原理，这些 原理可由数学模型来表达。计算流体力学(Computational Fluid Dynamics-CFD)的方法就是用电子计算机和离散化的数值方法 对流体力学问题进行数值模拟和分析的一个流体力学新分支。 该方法具有与反应器规模及几何尺寸无关的潜在优点，并克服 了经验关联及流体结构模型所固有的缺点。但由于SBR中的流 动常具有三维性、随机性、非线性及边界条件的不确定性，使 得同时考虑气液固多相流动及其对生化反应的相互作用及实际 发酵物系的实验验证等存在很多困难。
生物反应器的放大名词解释
生物反应器的放大名词解释生物反应器放大是在界面反应器中一种重要的技术。
它利用微生物、细胞或其他生物组分来（特定）处理特定的化学物质，从而实现化学分析和生物检测的目的。
生物反应器是一种可以反应出液体、气体、固体放大的系统。
它的使用能够使某种反应的效率大大提高，或者使原本不可能实现的反应变得可能。
生物反应器放大的基本原理是将某种物质（如氧）的数量从较少的量变成较大的量，以改变某种反应的物质平衡，从而改变反应条件，促进反应过程及其产物。
生物反应器放大也能使微生物具有抑制功能，从而抑制有害物质的生成，或者使良性物质的产生量大大增加。
首先，生物反应器放大的工作原理非常复杂，必须在复杂的反应中进行化学反应和生物反应。
为了实现放大，必须利用微生物、细胞或其他生物组分来处理特定的化学物质，以便得到足够数量的放大物质，从而实现放大效果。
在生物反应器放大过程中，已有的反应物质可以通过化学反应放大，而新生成的物质通常也可以作为放大剂参与更多反应过程，实现更强烈的生物反应。
为了实现放大，还可以利用生物反应器放大系统，将某种物质从较少的量变成较大的量，从而实现放大的功能。
其次，生物反应器放大的应用非常广泛。
可以将其用于检测、生物组装、高效率合成和杀菌等。
它可以作为氧化还原反应的放大器，放大原本不够强烈的氧化还原反应，从而提高生物反应的效率。
此外，它还可以作为生物解码器，利用生物反应器对特定的医学物质进行放大，从而用于诊断各种疾病的发生，从而推荐更有效的治疗方法。
总之，生物反应器放大是在界面反应器中一种重要的技术，其基本原理是将某种物质的数量从较少的量变成较大的量，以改变某种反应的物质平衡，从而改变反应条件，促进反应过程及其产物，实现放大效果。
其应用也广泛，可以用于检测、生物组装、高效合成和杀菌等，用于诊断和治疗疾病，以及各种其他应用场合。
生物反应器的比拟放大讲解
生物反应器的因次分析放大过程
24
局限性
应用因次分析放大法进行反应器放大，从原理 上讲，准数一经获得，进行生物反应器的放大 就简单了，只要对小型实验室反应装置与大型 生产系统的同一准数取相等数值就可以了。但 实际上却并不那样简单，虽然均相系统的流动 问题较易解决，但对于有传质和传热同时进行 的系统或非均质流动系统，问题就复杂了。
19
2.2 半理论放大方法
由上可知，理论放大方法难于求解动量衡算方 程。为解决此矛盾，可对动量方程进行简化， 对搅拌槽反应器或鼓泡塔，只考虑液流主体的 流动，而忽略局部（如搅拌叶轮或罐壁附近） 的复杂流动。
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简单液体在稳态条件下，质量衡算方 程为：
21
局限性
半理论放大方法是生物反应器设计与放大最普 遍的实验研究方法。但是，液流主体模型通常 只能在小型实验规模的发酵反应器（5~30L） 中获得，并非是在大规模的生产系统中得到的 真实结果，故使用此法进行放大有一定风险， 必须通过实际发酵过程进行检验校正。
注：P0：发酵罐中不通气的搅拌功率，kw；
VL：发酵罐中反应溶液的体积，m3；
27
kla：发酵罐中体积溶氧系数，1/s或1/h。
所占比例 30 30 20 20
经验放大法的分类：
以kLa或Kd相等为基准放大 以P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大 以混合时间相等为基准放大
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2.4.5 其他放大方法
(1)几何相似放大
按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。放 大倍数实际上就是反应器的增加倍数。
H1 H2 常数 D1 D2
V2 V1
第七章-生化反应器
微生物反应器
动植物细胞反应器
第七章 生化反应器
反应器的特点与设计原则
生化反应( 生化反应(器)的特点
在接近中性的pH、 在接近中性的pH、较低的温度及近似细胞生理条件下进行 pH 使反应过程控制最优化， 使反应过程控制最优化，以达到最佳酶反应状态 维持最佳发酵状态， 维持最佳发酵状态，使细胞保持良好生长状态 可以定向的产生一些用一般化学方法难以甚至无法得到的 产品 极大多数生化反应皆在水相中进行
河南
第七章 生化反应器
反应器的种类及选择与操作 动物细胞培养生物反应器
设计必须考虑如下要求 安全因素：具备严密的防污染性能， 安全因素：具备严密的防污染性能，还应有防止反应器中 有害物质或生物体散播到环境的功能。 有害物质或生物体散播到环境的功能。 操作因素：便于操作和维护。 操作因素：便于操作和维护。
第七章 生化反应器
反应器的种类及选择与操作 生化反应( 生化反应(器)的种类 机械搅拌式反应器机械搅拌式反应器-发酵罐的部分部件
消泡器 消泡器的作用是将泡沫打破。最常用的形式有锯齿式、 消泡器的作用是将泡沫打破。最常用的形式有锯齿式、梳 状式及孔板式。 状式及孔板式。
甘肃
第七章 生化反应器
反应器的种类及选择与操作 生化反应( 生化反应(器)的种类 机械搅拌式反应器机械搅拌式反应器-发酵罐的部分部件
• 1、搅拌罐式反应器：
• (1)分批搅拌罐式反应器 • 优点是：装置较简单，造价较低，传质阻力很小，反应能 很迅速达到稳态。 • 缺点是：操作麻烦，固定化酶经反复回收使用时，易失去 活性，故在工业生产中，间歇式酶反应器很少用于固定化 酶，但常用于游离酶。
第七章 生化反应器
• 反应器的种类及选择与操作 • 酶反应器
第七章 生物反应器的检测和控制 2生物反应过程常用检测方法及仪器
7.2 生物反应过程常用检测方法及仪器
2、传感器性能指标 （1）准确度（Accuracy） 准确度是指真实数据和测量数据之间的差别。由于很难 获得绝对意义上的真实数据，因此也就很难获得绝对的准确 度。准确度高低依赖于精确的标定过程和一些外部条件，如， 传感器在反应器内的放置位置等。当传感器从一个反应器移 到另一个反应器，或者反应器内情况发生改变，或者传感器 改变了放置位置，都需要重新标定，否则将产生测量误差。
7.2 生物反应过程常用检测方法及仪器
（4）响应时间
响应时间代表了传感器对测量参数变化响应的快慢，可
以简单地用时间常数τ表示。时间常数τ是以下方程中（7-
1）的常数：
y=y0[1-e-t/τ]
(7-1)
这个方程表示了当传感器从被测参数为0的系统中快速转
移到被测参数为y0的体系，测量显示值y和时间t 的变化关系。
7.2 生物反应过程常用检测方法及仪器
图7-3 玻璃电极结构原理示意图
7.2 生物反应过程常用检测方法及ห้องสมุดไป่ตู้器
图7-4是商业上使用的pH电极的外观和各部分组成。 这种电极将测量极和参比极做到一起，又称复合pH电 极。安装在生物反应器上的复合pH电极都带有不锈钢保护 套，以免培养液内固体伤害电极头部。 像溶氧电极一样，pH电极也需要进行原位标定，在蒸 汽灭菌前进行。玻璃pH电极在使用前先要浸泡在水溶液中 一段时间使玻璃膜充分润湿，保存时要将探头浸泡在和参 比电解质相同的缓冲溶液中以免玻璃膜过于干燥影响日后 使用。
7.2 生物反应过程常用检测方法及仪器
图7-2是某种商业溶解氧浓度电极外观图和安装在生物反 应器上进行测量时的情况。
图7-2 某种商业溶氧测量电极外观和使用时的情况
第七章 生物反应器的检测及控制
9.冷却介质流量与温度
生物发酵过程均有生物合成热产生，对机械搅拌发酵罐 还有搅拌热，为保持反应器系统的温度在工艺规定的范 围内，必须用水等冷却介质通过热交换器把发酵热带走。 要维持工艺要求的发酵温度，对应不同的发酵时期有不 同的发酵热以及冷却介质的温度，需相应改变其流量。 故必须测定冷却介质的进出口温度与流量，据此也可间 接推定发酵罐中的生物反应是否正常进行。
生物细胞本身的状态； (5)反应系统中需控制的主要参变量是什么?这些需控制
的参变量与生物反应效能如何相关对应?
第一节 生化过程主要检测的参变量
在发酵工厂中，生物反应有关的过程可分成培养基灭菌、 生物反应以及产物分离纯化过程。对生物反应器系统， 为了掌握其中生化反应的状态参数及操作特性以便 进行控制，需检测系 列的参数，如表7-1 所示。
对一定的发酵反应器，搅拌转速对发酵液的混合状态、溶氧 速率、物质传递等有重要影响，同时影响生物细胞的生长、 产物的生成、搅拌功率消耗等。对某一确定的发酵反应器， 当通气量一定时，搅拌转速升高，其溶氧速率增大，消耗的 搅拌功率也越大。在完全湍流的条件下，搅拌功率与搅拌转 速的三次方成正比，即，其中N为搅拌转速。此外，某些生 物细胞如动植物细胞、丝状菌等，对搅拌剪切敏感，故搅拌 转速和搅拌叶尖线速度有其临界上限范围。故此，测量和控 制搅拌转速具有重要意义。
4.泡沫高度 液体生物发酵，不管是通气还是厌气发酵均有不同程度
的泡沫产生。发酵液泡沫产生的原因是多方面的，最主 要的是培养基中所固有的或是发酵过程中生成的蛋白质、 菌体、糖浆以及其他稳定泡沫的表面活性物质，加上通 气发酵过程大量的空气泡以及厌气发酵过程中生成的 CO2气泡，都会导致生物发酵液面上生成不同程度的泡 沫层。如控制不好，就会大大降低发酵反应器的有效反 应空间，即装料系数低，增加感染杂菌的机会，严重时 泡沫会从排气口溢出而造成跑料，这导致产物收率下降。 不同的生物反应其泡沫产生情况变化很大，有些生物发 酵过程的泡沫不易控制。
第七章--生物反应器的放大与控制
第七章生物反应器的放大与控制生物工程技术的最终目标是为人类提供服务，创造社会和经济效益。
因此，一个生物工程产品必须经历从实验室到规模化生产直至成为商品的一系列过程，其研究开发包含了实验室的小试，适当规模中试和产业规模化生产等几个阶段。
随着生物产品的生产规模增大，生物加工过程中的关键设备——生物反应器也逐渐增大。
生物反应器的放大是生物加工过程的关键技术之一。
从小型的实验室生物反应器到生产规模的生物反应器，离不开工艺条件和参数优化。
这时，就要对生物反应器的多项参数进行检测，利用自动化技术实现生物反应过程的最优控制。
本章就生物反应器的放大与计算、生物反应过程的参数检测与控制作一阐述。
第一节生物反应器的放大生物反应过程的工艺和设备改进的研究，首先在小型设备中进行，然后再逐渐放大到较大的设备中进行。
然而在实践中往往是小罐中获得的规律和数据，常常不能在大罐中再现。
这就涉及反应器放大的问题。
生物反应器的放大是指将研究设备中的优化的培养结果转移到高一级设备中加以重演的技术，实际上也兼具生物反应过程放大的含义。
它是生物技术开发过程中的重要组成部分，也是生物技术成果得以实现产业化的关键之一。
反应器的放大涉及内容较多。
除涉及微生物的生化反应机制和生理特性外还涉及化工放大方面的内容，诸如：反应动力学，传递和流体流动的机理等。
因此，它是一个十分复杂的过程。
目前反应器的放大方法主要有：经验放大法、因次分析法、时间常数法和数学模拟法。
一、经验放大法经验放大法是依据对已有生物反应器的操作经验所建立起的一些规律而进行放大的方法。
这些规律多半是定性的，仅有一些简单的、粗糙的定量概念。
由于该法对事物的机理缺乏透彻的了解，因而放大比例一般较小，并且此法不够精确。
但是对于目前还难进行理论解析的领域，还要依靠经验放大法。
对于生物反应器来说，到目前为止，应用较多的方法也是根据经验和实用的原则进行反应器的放大和设计。
下面介绍一下具体的经验放大原则：（一）几何相似放大生物反应器的尺寸放大大多数是利用几何相似原则放大。
生物反应器的比拟放大
（3）工厂化生产
4
第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
5
第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
6
第三阶段
工厂大规模生产
7
表1 小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
功率消耗 实验用反应器 不必考虑 控制检测装置占去一定 空间 可不必考虑 较易解决 生产用反应器 需认真对待
③按通风准数相等放大； ④按体积溶氧系数相等放大。
39
（3）搅拌功率放大
搅拌功率是影响溶氧最主要的因素，因而 在机械搅拌生化反应器中，搅拌功率的放大是 整个放大中最主要的内容。 对于一定性质的液体，由于搅拌功率的 大小取决于搅拌转速 n 和搅拌器直径 Di ，因 此搅拌功率的放大实际上是 n 和 Di 的放大。 若集合相似，则 Di 一定，放大问题就只是选 择搅拌转速 n 的问题。
大型反应器液柱高，空气在液体中所走的路程和 气液接触时间均长于小型反应器。因此大型反应器的 有较高的空气利用率，放大时大型反应器的 Q/V 比小 型设备的 Q/V 小。
②按通风截面空气线速度 Vs相等；
放大反应器空截面的空气线速度 Vs 的大小表征 了液体的通风强度。对于空气利用率较好的反应器， 大罐的 Vs 应适当大于小罐的。
反应器内空间
混合特性 换热系统
无此影响
需认真对待 较难解决
8
1.2 放大的核心问题和目的
核心问题：
9
生物反应器中有三种重要的过程： （1）热力学过程， （2）微观动力学过程， （3）传递过程。 ※而核心问题是传递过程。因为规模的放大对 传递过程的影响最大。 放大目的： 维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的 生成速率。产品的质量高，成本低。必须使菌体在大 中小型反应器中所处的外界环境完全或基本一致。
生物反应器的放大与控制
生物反应器的放大与控制1.3生物反应器的放大1.3.1引言生物工程技术的最终目标是为人类提供服务，创造社会和经济效益，因此一个生物工程产品必须经历从实验室到规模化生产之至成为商品的一系列过程。
这一系列过程可分为三个阶段：1.实验室阶段——基本生物细胞的筛选和培养基的研究，摇瓶培养或1——3L反应器进行2.中试阶段——小型反应器5——500L规模，环境因数最佳操作条件研究。
3.工厂化规模——实验生产至商业化生产，提供产品并获经济效益。
以上同一发酵生产，规模不同，生物反应相同，但反应溶液的混合状态、传质与供热速率等不尽相同，细胞生长与代谢产物生成的速率也有差别。
1.3.2生物反应器的放大：1）定义：生物反应器的放大就是在生物反应器放大过程中，也就是以中试反应设备的实验数据为依据，设计制造大规模反应系统以进行工业规模生产。
2）放大的核心问题和目的（1）核心问题：生物反应器中有三种重要的过程：热量传递过程，微观动力学过程（主要指生物反应的速率问题，特别是细胞生长速率，各种基质组分消耗的速率、代谢产物的生成速率等），质量传递过程。
其中核心问题是传质过程，其中限制性的传质速率就是气态氧向液相中传递（溶解）的速率。
（氧的传递通常是气相的氧先溶在发酵液中再传递给菌体。
为什么氧的溶解速率为限制性速率？？请看书中19页的表1-4）（2）放大的目的或指标维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的生成速率。
3）生物反应器的放大原则生物反应器的类型很多，所使用的体系也各异。
因此生物反应器的放大是比较复杂的。
书中介绍的是机械搅拌发酵罐的一些经验放大方法。
需要注意的是运用不同的放大原则，放大后罐的操作条件是不一样的。
看书中27页得表1-7.这说明在放大中选用什么准则是要积累较多的经验的。
1.4生物反应器的检测和控制1.4.1引言根据目前人们对生物反应过程的理解，生物反应器的检测和控制对象主要包括三个部分的参数，即，（1）生物反应进程的物理条件，如温度、压力、搅拌速度等；（2）生物反应器进程中的化学条件，如液相pH，氧气和二氧化碳的浓度等；（3）生物反应器进程中的生化参数，如生物体量，生物体营养和代谢产物浓度等。
第7章生物反应器及其工程放大
工业重要特性 主要应用领域
人事费用高 流速受冲出限制 空压机出口压力 要高 可采用鼓风机 需转子高速旋转 人事费用高 无需通风设备 剪切应力小
需光源
大多数工业生产 污水处理、SCP生产等 有机酸,如柠檬酸生产等
面包酵母等生产 乙酸、酵母等生产 麸曲、酶制剂和麦芽生产等 酒精、啤酒等生产 杂交瘤单克隆抗体、烟草细胞 培养等 微藻等生产
7-1 生物反应器设计基础
1 生物反应器的特点与生物学基础
内容提纲
4
2 生物反应器的分类和结构特点 3 生物反应器中的混合
ห้องสมุดไป่ตู้生物反应器传热
7-1 生物反应器设计基础
生物反应器定义:
生物反应器（Bioreactor）是指任何提供生物活性环境的 制造或工程设备，是有效利用生物反应机能的系统或场所。
生物工业中使用的生物反应器有多种型式，即使在同一行 业中也可能采用不同型式的生物反应器。
基因、细胞代谢和反应器工程水平上多尺度的系统反应，虽 然，不同尺寸的反应器可能只是大小的不同，但是引起的细 胞内的生物反应的种类和速度可能大不相同，因此，达到上 述目的存在一定的挑战。
7-1-1 生物反应器设计特点与生物学基础
4）生物反应器选型与设计的要点 （1）选择适宜的生物催化剂。
7-1-1 生物反应器设计特点与生物学基础
表1 生物反应器的操作特性
反应器类型 pH 温度
控制 控制
批式(通用罐) 如需 如需 连续搅拌罐式 如需 如需 气升式反应器 如需 如需
鼓泡式反应器 自吸式反应器 通风制曲设备 嫌气反应器
动植物细胞用 反应器 光合反应器
如需 如需 难控 如需 如需
如需
如需 如需 如需 如需 如需
生物化工工艺学--第7章--生物反应器
十一 冷却装置 • 5M3以下发酵罐一般采用夹套冷却。大型发酵罐采用列管 冷却（四至八组）。带夹套的发酵罐罐体壁厚要按外压计 算。 • 夹套内设置螺旋片导板，来增加换热效果，同时对罐身起 加强作用。冷却列管极易腐蚀或磨损穿孔，最好用不锈钢 制造。
十二 发酵罐装料容积 • 发酵罐装料容积：在一般情况下，装料高度取罐圆柱 部分高度，但须根据具体情况而定。采用有效的机械 消泡装置，可以提高罐的装料量。
第二节 鼓泡反应器
鼓泡反应器是以气体为分散相、液体为连续相、涉及气液界面的反应器。 高径比较大的反应器常称为塔式反应器。 特 点：结构简单，易于操作，操作成本低，混合和传质传热性能好，因此广 泛应用于生物工程行业中，例如乙醇发酵、单细胞蛋白发酵、废水处理、 废气处理（例如用微生物处理气相中的苯）等。鼓泡反应器无传动部件，
• 通常通风管的空气流速取20米/秒。为了防止吹管吹入的空 气直接喷击罐底，加速罐底腐蚀，在空气分布器下部罐底上 加焊一块不锈钢补强。可延长罐底寿命。 • 通风量在0.02~0.5ml/sec时，气泡的直径与空气喷口直径的 1/3次方成正比。也就是说，喷口直径越小，气泡直径也越 小。因而氧的传质系数也越大。但是生产实际的通风量均超 过上述范围，因此气泡直径仅与通风量有关，而与喷口直径 无关。
原生流速与搅拌转速成正比，次生流速近似地与搅拌转速的平方成正比。因此， 当转速提高时，主要靠次生流加速流体的轴向混合，使传热传质速率提高。因 此，新型桨型的开发主要侧重于使轴向流速得到加强。
二、发酵罐的结构
• 罐体 ：由圆柱体及椭圆形或碟形封头焊接而成，材料为碳钢或不 锈钢，对于大型发酵罐可用衬不锈钢板或复合不锈钢制成，衬里 用的不锈钢板厚为2-3毫米。 • 为了满足工业要求，在一定压力下操作、空消或实消，罐为一个 受压容器，通常灭菌的压力为2.5公斤/厘米2（绝对压力）。
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( 3.4 )5 3.58
1080
62.7KW
而实际装液量为75%，HL=8.54m,D/d=3.58,
H L 8.54 8.99 d 0.95
P10
1 3
(D)*(HL
d
d
) * P0
1 3
3.58 8.99 62.7 119KW
选用三层搅拌器，m=3,
P30 P10(0.4 0.6m) 119 (0.4 0.63) 262KW
a exp(bQg ),
a, b为与气体流速和搅拌器直径有关的系数
例题
• 采用100m3机械搅拌通风式发酵罐进行谷氨酸发酵，已知
发酵液密度＝1080Kg / m3，粘度为＝210－3 Pa s,
D 3.4m, D / d 3.58, H 10m, H L 8.54m,装液量为75%，采用 六弯叶圆盘涡轮式搅拌器，三组，转数n 150r / min ， 通风比为Q＝0.2v v m, 求Pg
3、无通气时非牛顿型流体的搅拌轴功率
• 非顿型流体的，特别是高黏度流体要达到充分的湍流状态几乎是不可能的，
而功率准数总是和Re相关。
Re
Nd 2L a
• 对于细胞反应，大部分流体为拟塑性流体，又称为幂律流体，其表现粘度可 表示为：
a
K
n1, Re
Nd 2L K n1
Metzner采用流动特性指数0.14<n<0.72的高度拟塑性流体做实验， 找出了搅拌罐中搅拌器转数与液体平均剪应速率之间的关系，
3）按几何相似原则确定大罐尺寸：
取H/D=2.4,HL/D=1.5,D/d=3，有效容积60%，忽略封底 容积，则液体体积为
D 2
4
HL
பைடு நூலகம்
D 2
4
1.5D
20 0.6
12
D
2.16m, d
0.72m
仍采用两支圆盘六弯叶涡轮
4）决定通风量：按几何相似原则进行放大，若仍VVM表示通风量，则放 大罐的空塔气速为327cm/min，比小罐大的多，造成太多的泡沫并产生 逃液，因此在大罐的通气量根据小罐实验，150cm/min时不会产生逃液， 因此大罐的空塔气速定为150cm/min，则通气量为
1 12.6N a
Na
0.035, Pg P0
0.62 1.85N a
• 对于大罐，福田秀雄经验式
Pg
2.25 ( P0 2 nd 3 ) 0.39 103 Q 0.08
Pg , P0 KW , Q ml / min, n r / min, d cm
Hughmark提出关联式：
• 因此常用时间常数法来进行过程的机制分析。
• 时间常数指某一变量与其变化速率之比。常用的时间常数有反应时间、 扩散时间、混合时间、传质时间、传热时间和停留时间等。
同一个反应体系，轴功率相等
2851 n1.25
0.203 P00.78 n0.39
P0
207 103 n 2.1
P0是不通气时两支涡轮的搅拌轴功率
P0
2
NP
n3
d5
(W )
2 4.7 ( n )3 60
0.725
1010 103 (KW )
n3 117 103
因此拟塑性流体的搅拌轴功率的计算过程归纳如下： 1、合理地确定发酵罐的尺寸及搅拌转数N 2、将N代入上式中求得平均剪应速率 3、用合适的粘度计测定给定温度下，菌体生长最盛时的液体流 变特性曲线，根据计算的平均剪切速率查得既定转速下的表观粘 度 4、求得此时的Re并从Np~Re曲线上查得Np 5、利用上述方法求得不通气时的搅拌功率P0
1010
58.6W
0.0586KW
则通气时轴功率为
为 Pg
2.25 103
(
P202nd Q 0.08
3
)0.39
2.25 103
(
0.05862 350 1253 600000.08
)0.39
0.033KW
计算空塔气速： Ws
Q
D 2
60000
37.52
• 缩小－放大法：该法的基本特征是在满足几何相似的条件下，将已有 的生产规模反应器按一定的方法缩小至实验室规模，其目的是在实验 室中摸拟出大型反应器的细胞生长和代谢的环境条件。
• 生物反应器的宏观速率受到其本征反应速率和传递过程速率的控制， 两者的控制机制决定过程的机理，因此，若保持本征反应时间常数和 传递过程时间常数不变，则反应器放大时过程的机理就不会发生变化。 因此Kossen提出了缩小－放大法。
Q D2
4
HL
2162 150 5.47 106 ml / min
4
0.46VVM
5）决定大罐的转速及轴功率
KLa
6.38 106
(2.36 3.3 2)[( Pg )0.4 12
1500.5 n0.5 ]1.4
109
Pg 0.56 n0.7
Pg P0
0.10(
Qg NVL
) 0.25
(
N 2d 4 gWiVL 2 / 3
) 0.20
Qg 通气速率
VL 液相体积
Wi 搅拌器桨叶宽度
Re uss用无量纲分析得到下式：
Pg P0
0.0312
Fr
1.6
Re
0.064
N
a
0.38
(
D d
)0.8
Brown提出下式：Pg P0
d
(
d
)平
KN
( d d
)平
—
液体的平均剪应速率( s 1 )
N — 搅拌转数(r / s)
K —比例系数，一般K 11.5，其平均误差小于16%。
此式表明一定的搅拌转数N可产生一定的的平均剪切速率。在全挡 板条件下，离开搅拌涡轮尖端所导致的流体平均剪切速率的降低被挡 板对它的提高大致得到补偿。
Q 0.2VVM 0.2 75m3 / min 15m3 / min 0.25m3 / s
则通风准数N a
Q nd 3
0.25 2.5 0.953
0.117 0.035
Pg P30 (0.62 1.85Na ) 262 (0.62 1.85 0.117) 106KW
所以 所以
P0
P0
,
即 n3 117 103
207 103 n 2.1
n 109r / min
P0 11KW , Pg 8.1KW
6）电机选择，一般是加上25%保险系数即电机功率为
P电机 Pg (1 25%) 8.1 (1 0.25) 10.125KW
• 一般采用不同的放大方法，其结果相差会很大。这表明仅考虑将某一参数作 为放大准则进行放大，具有一定的片面性，因为各参数之间相互关联，且不 是简单的比例关系。
解：1）看流体在流动状况：
Re
nd 2
350 0.1252 1010 60
2.25 103
4.14 104
104
为充分湍流，因此Np=K=4.7（查表）
2）计算小罐轴功率
对于双涡轮，
P20
2P10
2N pn3d 5
2 4.7 (350)3 0.1255 60
• 生物反应器的放大需要考虑是最要的环境因素为流体的混合状况、氧的传递 和剪切力。
• 对于动植物细胞和丝状菌，由于它们对剪切力很敏感，因此维持恒定的周线 速度Nd是很常见的放大方法，通常搅拌桨叶尖端速率控制在5~6ms-1
• 而对于需氧的细胞反应，则维持KLa恒定是首先要考虑的。 • 对于鼓泡式反应器和气升式反应器，则在几何相似基础上以恒定气速作为放
函数。P=f（n,d,ρ,µ,g）
Np
P n3d 5
K ( nd 2 )x ( N 2d ) y
g
• 对于牛顿型流体，在全挡板条件下y=0，故Np只与Re有关，而与流体的 流动状态无关。
1、 单支涡轮不通气时轴功率的计算
• 当D/d=3,HL/d=3,B/d=1,D/W＝10挡板为4块时，通过因次分析法及实验证 明，在全档板条件下，对于牛顿型流体，有下述关系成立：
54.6cm / min
44
令γ ＝1.4,计算小罐KLa：
KLa
(2.36 3.3
Ni
)
[(
Pg V
)0.4
Ws 0.5
n0.5 ]
109
min
1
(2.36 3.3 2)[( 0.033)0.4 54.60.5 3500.5 ]1.4 109 6.38 106 min 1 0.06
解：先判断反应器中液体的流动状态
Rem
nd 2
1080 150 ( 3.4 )2
60 3.58 2 103
1.22106
104
因此是湍流
对于圆盘六弯叶涡轮搅拌器，查Np~Rem图得，
Np=4.80，对于单层涡轮不通气搅拌时功率为
P0
Np
n3d 5
4.8 (150)3 60
第七章 生物反应器的放大
• 确定大型生物反应器的几何尺寸，一般根据几何 相似的原理，按照小罐的尺寸确定。