药物遗传学
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点 为无诱因作用下可呈反复发作的慢性溶血
2）酶活性严重或中度缺乏。仅服用伯氨喹啉 （抗疟药）等药物或食用蚕豆后发生溶血，蚕豆 病（favism）
3）酶活性轻度异常。一般不溶血
几点启示：
１、药物遗传学研究可以使我们更加准确地选 择药物、决定剂量、并避免严重副反应。
２、应该把药物治疗看作是对独特个体，而不 仅仅根据多少公斤体重。
通过药物基因组研究，我们的收益：
1. 可通过基因分型来避免极少数病人因个体差 异而受到严重的药物不良反应，甚至丧失生 命。
2. 个性化用药。在治疗前用基因芯片技术分析 患者的基因型，为其选择最合适的药物。
3. 减少药物研发费用。区分药物作用有效个体 和有不良反应基因型的个体，增加研究药物 的可用性。
例：遗传性甲状腺球蛋白缺乏症
3.药物与靶细胞相互作用：药物主要通过与靶 细胞上受体结合而相互作用，从而使药物产生 某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常 的反应。
例：睾丸女性化综合症、高胰岛素拮抗性糖尿病
4.药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经生 物转化和分解而失去活性。这些过程一般都是 酶促反应，因此酶活性对药物作用至关重要。 酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害 正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过 快，也可造成毒性物质的堆积。
DNA多态性：人群中不同个体基因的核苷wk.baidu.com 序列存在差异
连锁：指同一染色体上相互靠近的基因一 起遗传，而不是独立分配。
药物相关的蛋白质分析
技术：二维电泳结合质谱分析：将细胞所有蛋白 质抽提出来，在聚丙烯酰胺凝胶上进行PAGE和等 电聚焦双向电泳，然后应用高灵敏度的质谱仪分 析蛋白质斑点。 目标：比较用药前后细胞表达蛋白质的差异，也 可了解药物作用效果等情况，而不同个体中表达 图谱的差异也可作为用药的依据。
目前，药物基因组学在药物设计、制 造和应用方面正酝酿着一场根本性的革命。 将目前依据患病人群共性的药物治疗转向 今后根据不同人群及不同个体遗传特征来 设计和制造药物，从而最终达到个体化治 疗的水平，为人类认识自我，保持健康， 延长寿命作出贡献。
３、药物遗传学的差异也可能成为一种理想的 筛选高风险家族和在受某些化学物质影响 之前对高风险的人群进行筛选的方法。
化学物质的体内代谢也可能受到特定基 因型的制约，例如： “不耐受乳糖”：成年型乳糖酶缺乏活 性 “中国餐馆综合征”：谷氨酸钠过敏 “酒精中毒”：乙醇脱氢酶活性及同工 酶组成
药物基因组学
例：异烟肼的乙酰化作用
药物代谢的遗传变异 1、无过氧化氢酶血症（AR）
临床表现：使用H2O2后创面呈棕黑色 半数患者患齿槽溃、 齿龈畏缩和牙齿脱落
基因定位：11p13
2、琥珀酰胆碱敏感（常隐）
常用肌松药（scoline）一般使呼吸停止1-3分钟 灭活靠假胆碱酯酶，可卡因也是它的底物 临床表现：使用正常剂量琥珀酶胆碱后导致
遗传因素影响药物代谢过程的几个途径：
1.药物的摄入与吸收: 药物摄入主要有口服和注 射两种形式，一些药物的吸收需借助膜蛋白的转 运。若膜蛋白异常就会影响药物吸收。
例：恶性贫血患者与Vit B12的吸收
2.药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆 蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会 影响药物在体内的分布。
导致VitB6缺乏（80%），继而引起神经损害，服用时 合用VitB6消除 ；
2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。
此外，肼苯达嗪，普鲁卡因酰胺、氨 苯砜、SASP也由N-乙酰基转移酶灭活，在 慢灭活折前两者易出现狼疮样副作用，后 两者易出现血液副作用。
同时患有结核病和癫痫的病人在服用 苯妥英钠时，异烟肼慢灭活者体内的异烟 肼含量高可抑制肝脏氧化酶对苯妥英钠的 作用而使苯妥英钠达到毒性水平。
3、1959年，德国遗传学家Vogel提出“药物 遗传学”一词
个体对药物的特应性（idiosyncracy）：
在群体中，不同个体对某些药物可 能产生不同的反应，甚至可能出现严重 的不良副作用的现象。特应性的产生主 要取决于个体的遗传前景。
药物代谢的遗传控制
药物代谢是指机体摄入药物后，经 过吸收、分布、药物与靶细胞作用、生物 转化或分解及排出等一系列过程。药物代 谢在不同个体之间可以有很大的差异，这 种差异受诸多因素影响，其中最重要的是 遗传因素。
药物代谢与遗传相关的证据
1、1913年Hanzlik报道对水杨酸的不良反 应的个体差异：300例中，2/3在总量达6.513.0克时发生不良反应；少数敏感者在3.25克 时出现不良反应；个别耐受者则要在30克时才 出现不良反应。个体间剂量相差几乎达到10倍。
2、异烟肼的代谢失活：欧美人群中约50％ 为慢失活，而东方人群则低于20％。
药物遗传学
药物遗传学（pharmacogenetics）
研究药物代谢及其反应过程中遗 传变异与遗传因素的影响，尤其是遗 传因素引起的异常药物反应。
药物遗传学研究的范围：
1)人体和实验动物的遗传变异对药物 反应的影响 2)基因控制药物体内过程的分子基础 3)预测个体性对药物反应的异常，防 止遗传因素引起的药物反应
研究与药物代谢、药物作用有关的 基因，这些基因在不同个体中的多样性， 以及这些多样性对药物的疗效、毒性或不 良反应等的影响。
搜寻药物的相关基因
目标：在全基因组内寻找与药物作用相关的基因 方法：应用多态性标志进行基因连锁分析，即应
用多态性标志对家系成员进行基因分型， 然后根据哪个标志与疾病相关，通过连锁 分析确定相关基因。
4、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症
G6PD基因定位于Xq28，G6PD缺乏症呈 X连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显 著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大。 其基因的主要突变形式是点突变，由此而 产生的生化变异型已报告400种以上，中 国人中有30多种。
临床表现： 1）酶活性严重缺乏伴有非代偿性慢性溶血。特
呼吸暂停达1h以上 基因定位：3q26
3、异烟肼慢灭活（常隐）
临床表现： 快灭活者（RR）：半衰期45-110分钟，乙酰化异烟
肼在肝脏中可分解为异烟酸和乙酰肼，后者可造成肝损害 药物性肝炎86%由此型引起。
慢灭活者（rr）：半衰期2-4.5小时 1）异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，
2）酶活性严重或中度缺乏。仅服用伯氨喹啉 （抗疟药）等药物或食用蚕豆后发生溶血，蚕豆 病（favism）
3）酶活性轻度异常。一般不溶血
几点启示：
１、药物遗传学研究可以使我们更加准确地选 择药物、决定剂量、并避免严重副反应。
２、应该把药物治疗看作是对独特个体，而不 仅仅根据多少公斤体重。
通过药物基因组研究，我们的收益：
1. 可通过基因分型来避免极少数病人因个体差 异而受到严重的药物不良反应，甚至丧失生 命。
2. 个性化用药。在治疗前用基因芯片技术分析 患者的基因型，为其选择最合适的药物。
3. 减少药物研发费用。区分药物作用有效个体 和有不良反应基因型的个体，增加研究药物 的可用性。
例：遗传性甲状腺球蛋白缺乏症
3.药物与靶细胞相互作用：药物主要通过与靶 细胞上受体结合而相互作用，从而使药物产生 某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常 的反应。
例：睾丸女性化综合症、高胰岛素拮抗性糖尿病
4.药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经生 物转化和分解而失去活性。这些过程一般都是 酶促反应，因此酶活性对药物作用至关重要。 酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害 正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过 快，也可造成毒性物质的堆积。
DNA多态性：人群中不同个体基因的核苷wk.baidu.com 序列存在差异
连锁：指同一染色体上相互靠近的基因一 起遗传，而不是独立分配。
药物相关的蛋白质分析
技术：二维电泳结合质谱分析：将细胞所有蛋白 质抽提出来，在聚丙烯酰胺凝胶上进行PAGE和等 电聚焦双向电泳，然后应用高灵敏度的质谱仪分 析蛋白质斑点。 目标：比较用药前后细胞表达蛋白质的差异，也 可了解药物作用效果等情况，而不同个体中表达 图谱的差异也可作为用药的依据。
目前，药物基因组学在药物设计、制 造和应用方面正酝酿着一场根本性的革命。 将目前依据患病人群共性的药物治疗转向 今后根据不同人群及不同个体遗传特征来 设计和制造药物，从而最终达到个体化治 疗的水平，为人类认识自我，保持健康， 延长寿命作出贡献。
３、药物遗传学的差异也可能成为一种理想的 筛选高风险家族和在受某些化学物质影响 之前对高风险的人群进行筛选的方法。
化学物质的体内代谢也可能受到特定基 因型的制约，例如： “不耐受乳糖”：成年型乳糖酶缺乏活 性 “中国餐馆综合征”：谷氨酸钠过敏 “酒精中毒”：乙醇脱氢酶活性及同工 酶组成
药物基因组学
例：异烟肼的乙酰化作用
药物代谢的遗传变异 1、无过氧化氢酶血症（AR）
临床表现：使用H2O2后创面呈棕黑色 半数患者患齿槽溃、 齿龈畏缩和牙齿脱落
基因定位：11p13
2、琥珀酰胆碱敏感（常隐）
常用肌松药（scoline）一般使呼吸停止1-3分钟 灭活靠假胆碱酯酶，可卡因也是它的底物 临床表现：使用正常剂量琥珀酶胆碱后导致
遗传因素影响药物代谢过程的几个途径：
1.药物的摄入与吸收: 药物摄入主要有口服和注 射两种形式，一些药物的吸收需借助膜蛋白的转 运。若膜蛋白异常就会影响药物吸收。
例：恶性贫血患者与Vit B12的吸收
2.药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆 蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会 影响药物在体内的分布。
导致VitB6缺乏（80%），继而引起神经损害，服用时 合用VitB6消除 ；
2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。
此外，肼苯达嗪，普鲁卡因酰胺、氨 苯砜、SASP也由N-乙酰基转移酶灭活，在 慢灭活折前两者易出现狼疮样副作用，后 两者易出现血液副作用。
同时患有结核病和癫痫的病人在服用 苯妥英钠时，异烟肼慢灭活者体内的异烟 肼含量高可抑制肝脏氧化酶对苯妥英钠的 作用而使苯妥英钠达到毒性水平。
3、1959年，德国遗传学家Vogel提出“药物 遗传学”一词
个体对药物的特应性（idiosyncracy）：
在群体中，不同个体对某些药物可 能产生不同的反应，甚至可能出现严重 的不良副作用的现象。特应性的产生主 要取决于个体的遗传前景。
药物代谢的遗传控制
药物代谢是指机体摄入药物后，经 过吸收、分布、药物与靶细胞作用、生物 转化或分解及排出等一系列过程。药物代 谢在不同个体之间可以有很大的差异，这 种差异受诸多因素影响，其中最重要的是 遗传因素。
药物代谢与遗传相关的证据
1、1913年Hanzlik报道对水杨酸的不良反 应的个体差异：300例中，2/3在总量达6.513.0克时发生不良反应；少数敏感者在3.25克 时出现不良反应；个别耐受者则要在30克时才 出现不良反应。个体间剂量相差几乎达到10倍。
2、异烟肼的代谢失活：欧美人群中约50％ 为慢失活，而东方人群则低于20％。
药物遗传学
药物遗传学（pharmacogenetics）
研究药物代谢及其反应过程中遗 传变异与遗传因素的影响，尤其是遗 传因素引起的异常药物反应。
药物遗传学研究的范围：
1)人体和实验动物的遗传变异对药物 反应的影响 2)基因控制药物体内过程的分子基础 3)预测个体性对药物反应的异常，防 止遗传因素引起的药物反应
研究与药物代谢、药物作用有关的 基因，这些基因在不同个体中的多样性， 以及这些多样性对药物的疗效、毒性或不 良反应等的影响。
搜寻药物的相关基因
目标：在全基因组内寻找与药物作用相关的基因 方法：应用多态性标志进行基因连锁分析，即应
用多态性标志对家系成员进行基因分型， 然后根据哪个标志与疾病相关，通过连锁 分析确定相关基因。
4、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症
G6PD基因定位于Xq28，G6PD缺乏症呈 X连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显 著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大。 其基因的主要突变形式是点突变，由此而 产生的生化变异型已报告400种以上，中 国人中有30多种。
临床表现： 1）酶活性严重缺乏伴有非代偿性慢性溶血。特
呼吸暂停达1h以上 基因定位：3q26
3、异烟肼慢灭活（常隐）
临床表现： 快灭活者（RR）：半衰期45-110分钟，乙酰化异烟
肼在肝脏中可分解为异烟酸和乙酰肼，后者可造成肝损害 药物性肝炎86%由此型引起。
慢灭活者（rr）：半衰期2-4.5小时 1）异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，