第二十五章 抗高血压药

4.1 第一节抗高血压药物的分类根据各种药物的作用和作用部位可将抗高血压药物分为下列几类：1．利尿降压药如氢氯噻嗪等。

2．交感神经抑制药（1）中枢性降压药：如可乐定、利美尼定等。

（2）神经节阻断药：如樟磺咪芬等。

（3）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平、胍乙啶等。

（4）肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔等。

3．肾素-血管紧张素系统抑制药（1）血管紧张素转换酶(ACE)抑制药：如卡托普利等。

（2）血管紧张素Ⅱ受体阻断药：如氯沙坦等。

（3）肾素抑制药：如雷米克林等。

4．钙拮抗药如硝苯地平等。

5．血管扩张药如肼屈嗪和硝普钠等。

4.2 第二节常用抗高血压药物[TOP]4.2.1 利尿药氢氯噻嗪：早期是通过排钠利尿，减少细胞外液容量及心输出量而间接降压；长期用药所致的降压效应可能是通过持续降低体内钠离子浓度及降低细胞外液容量而降低血管阻力。

作为基础降压药用于各型高血压，常与其他降压药合用，以增强疗效和减少不良反应。

4.2.2 钙拮抗药硝苯地平：通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。

用于轻、中、重度高血压以及高血压伴有糖尿病、哮喘、高脂血症、肾功能不全或心绞痛患者。

其他药物：尼群地平、拉西地平、氨氯地平4.2.3 β受体阻断药普萘洛尔：减少心输出量，抑制肾素释放，在不同水平抑制交感神经活性(中枢部位、压力感受性反射及外周神经水平)，增加前列环素的合成等。

临床用于轻、中度高血压，对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压疗效较好。

主要不良反应为支气管收缩、心脏过度抑制和反跳现象，长期用药不能突然停药。

其他药物：阿替洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛4.2.4 血管紧张素转化酶抑制药卡托普利：抑制血管紧张素I转化酶活性，减少血管紧张素Ⅱ生成及醛固酮分泌，缓激肽的降解减少，降低血压。

适用于各种类型高血压，合并胰岛素抵抗、左心室肥厚、心衰、急性心肌梗死等高血压患者。

不良反应有咳嗽、血管神经性水肿等。

其他药物：依那普利4.2.5 AT1受体阻断药氯沙坦：与AT1受体选择性结合，对抗血管紧张素Ⅱ的绝大多数药理作用，从而降低血压。

可用于各型高血压。

4.3 第三节其他经典抗高血压药物[TOP]4.3.1 中枢性降压药可乐定：过去认为其降压是通过兴奋延髓背侧孤束核突触后膜的α2受体，抑制交感神经中枢的传出冲动，使外周血管扩张，血压下降。

后来研究表明其也作用于延髓腹外侧区的咪唑啉受体，使交感神经张力下降，从而降压。

用于中度高血压，兼有溃疡病的高血压患者。

不良反应有口干、便秘、嗜睡、抑郁等其他药物：莫索尼定4.3.2 血管平滑肌扩张药硝普钠：在血管平滑肌内代谢产生一氧化氮，直接松弛小动脉和小静脉平滑肌。

用于高血压急症的治疗，高血压合并心力衰竭或嗜铬细胞瘤发作引起的血压升高。

4.3.3 神经节阻断药本类药物有：樟磺咪芬、美卡拉明、六甲溴铵其对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。

4.3.4 α1受体阻断药本类药物有：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪其主要通过阻断α1受体降低动脉血管阻力，增加静脉容量，增加肾素活性，不易引起反射性心率增加。

主要用于中度及重度高血压，常与利尿药和(或)β受体阻断药合用。

不良反应主要有首剂现象。

4.3.5 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药本类药物有：利血平、胍乙啶、倍他尼定、胍那决尔其主要通过影响儿茶酚胺的贮存及释放产生降压作用。

4.3.6 钾通道开放药本类药物有：米诺地尔、吡那地尔、尼可地尔钾通道开放，钾外流增多，细胞膜超极化，膜兴奋性降低，Ca2+内流减少，血管平滑肌舒张，血压下降。

4.3.7 其他其他降压药有前列环素合成促进药沙克太宁、肾素抑制药雷米克林、5-HT受体阻断药酮色林、内皮素受体阻断药波生坦等。

4.4 第四节高血压药物治疗的新概念[TOP]1．有效治疗与终生治疗2．保护靶器官3．平稳降压4．联合用药4.1 第一节肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。

RAS不仅存在于体液系统，而且在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有RAS，协同激肽系统调节局部的生理病理过程。

4.2 第二节血管紧张素转化酶抑制药[TOP]4.2.1 化学结构与分类ACE的活性部位，有两个结合点，其中一个含Zn2+的是ACE抑制剂有效基团的必须结合部位。

一旦结合，ACE的活性消失。

现有的ACE抑制剂与Zn2+结合的基团有三类：(1) 含有巯基（SH），如卡托普利。

(2) 含有羧基（COO-），如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。

(3) 含有膦酸基（POO-），如福辛普利。

一般来说，含羧基的ACE抑制剂比其他两类与Zn2+结合较牢，故作用也较强较久。

许多ACE抑制剂为前药（prodrug），如依那普利等含有COOC2H5，它必须在体内转化为COOH, 成为依那普利酸(enalaprilat)，才能与Zn2+结合起作用。

同理，福辛普利（fosinoprul）的POOR 必须转化为POOH的福辛普利酸（fosimoprilat）才能起作用。

4.2.2 药理作用与应用其基本药理作用：①阻止AngⅡ的生成及其作用：ACE抑制剂阻止AngⅡ的生成，从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生作用，有利于高血压、心力衰竭与心血管的重构的防治。

②保存缓激肽的活性：ACE抑制剂可减少缓激肽的灭活，从而保存缓激肽的作用。

现知缓激肽能激活激肽B2受体，进而激活磷酸酯酶C（PLC），产生IP3，释放细胞内Ca2+，激活NO合酶，产生NO。

细胞内Ca2+增加，也激活细胞膜上的磷酸酶A2（PLA2），诱生PGI2。

NO与PGI2都有舒张血管，降低血压，抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。

③保护血管内皮细胞：可能与抗氧化作用有关④抗心肌缺血与心肌保护作用：能减轻心肌缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基的损伤作用。

此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。

⑤对胰岛素敏感性的影响：能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。

可能是由缓激肽介导的。

其临床应用：①治疗高血压：对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，ACE抑制剂为首选药。

②治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：能降低心衰死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命。

能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。

③治疗糖尿病性肾病和其他肾病：对胰岛素依赖性与胰岛素非依赖性的糖尿病，无论有无高血压均能改善或阻止肾功能的恶化。

对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，能减轻蛋白尿。

其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。

4.2.3 不良反应①首剂低血压：口服吸收快生物利用度高的ACE抑制剂，首剂低血压副作用多见。

②咳嗽：无痰干咳是ACE抑制剂较常见的不良反应。

是被迫停药的主要原因。

偶尔有支气管痉挛性呼吸困难，可不伴有咳嗽。

吸入色甘酸二钠可以缓解。

咳嗽与支气管痉挛的原因可能是ACE抑制剂使缓激肽和（或）前列腺素、P物质蓄积的结果。

③高血钾：由于ACE抑制剂能减少AngⅡ生成，依赖AngⅡ排钾的醛固酮减少，因此血钾可以升高，在肾功能障碍的患者与同时服用保钾利尿药的病人更多见。

④低血糖：由于ACE抑制剂特别是卡托普利能增强对胰岛素的敏感性，常伴有降低血糖作用。

在胰岛素依赖性与非胰岛素赖性的糖尿病患者均可有此作用。

⑤肾功能损伤：在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACE抑制剂能加重肾功能损伤，升高血浆肌酐浓度，甚至产生氮质血症。

这是因为AngⅡ可通过收缩出球小动脉维持肾灌注压，ACE抑制剂舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后常可恢复。

偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾功能衰竭者，应予注意。

⑥妊娠与哺乳：ACE抑制剂用于妊娠的第二期与第三期时，可引起胎儿畸形，胎儿发育不良甚至死胎。

妊娠、哺乳妇女忌服。

⑦血管神经性水肿：可发生于嘴唇、舌头、口腔、鼻部与面部其他部位。

偶可发生于喉头，可威胁生命。

血管神经性水肿发生的机制与缓激肽或其代谢产物有关。

⑥含SH化学结构的ACE抑制剂的不良反应：含有SH基团的卡托普利有味觉障碍，皮疹与白细胞缺乏等与其他含巯基的药物，如青霉胺相似的反应。

4.2.4 常用ACE抑制剂的特点卡托普利(captoril)：是第一个用于临床口服有效的含巯基ACE抑制剂。

有直接抑制ACE和清除自由基作用。

临床主要用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死。

卡托普利是FDA唯一批准的用于治疗糖尿病性肾病的ACE抑制剂。

除咳嗽等前述不良反应外，因含--SH 基团，可有青酶胺样反应：皮疹、嗜酸性粒细胞增高、味觉异常或丧失，并可有中性粒细胞减少。

卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者。

其他常用药物有：依那普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利4.3 第三节血管紧张素受体（AT1受体）拮抗药[TOP]4.3.1 基本药理作用与应用AT1受体被阻滞后，AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压降低。

又能通过减轻心脏的后负荷，治疗充血性心力衰竭。

其阻滞AngⅡ的促心血管细胞增殖肥大作用，能防治心血管的重构，有利于提高抗高血压与心力衰竭的治疗效果。

AT l受体被阻滞后醛固酮产生减少，水钠潴留随之减轻，但对血钾影响甚微。

4.3.2 常用AT1受体拮抗剂氯沙坦（losartan）：对AT1受体有选择性阻断作用；对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用；对肾脏还有促进尿酸的排泄作用；长期用药还能抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。

可用于抗高血压的治疗。

不良反应较少，少数患者用药后可出现眩晕，干咳少。

氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响，也不引起直立性低血压。

禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。

其他常用药物有：缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦。

4.1 第一节离子通道概论4.1.1 离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。

离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。

4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。

通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N 型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。