消毒剂的相关知识
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消毒剂的相关知识
邓千
什么是消毒及消毒剂？
概念 消毒 disinfection
杀灭或清除传播媒介上病原微生物，使其达到无害 化的处理。
消毒剂 disinfectant
用于杀灭传播媒介上的微生物使其达消毒或灭菌要 求的制剂。 ——摘自《消毒技术规范》（2008版）
为什么要使用消毒剂？
为什么要使用消毒剂？
《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活 动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对 厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应 当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免 积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 第五十一条 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌 的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟 宜浅，以方便清洁和消毒。
附录1：无菌药品
第九章 卫生 第四十六条 应按照书面规程对洁净区进行必要的清 洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种并定期轮换。 为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进 行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学 消毒剂。 第四十七条 宜监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状 况，稀释液应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得 超过规定时限（密封且经灭菌的除外）。A、B级区应 使用无菌的消毒剂和清洁剂。 第四十八条 可采用熏蒸以降低洁净区内卫生死角的 微生物污染。
药品生产中哪些环节可能微生物分布及控制策略
空气中的微生物 • 空气净化系统及良好的验证程序 制药用水中的微生物 • 工艺用水系统及良好的水系统消毒验证程序 人体和物件的微生物 • 合适的人员和物件控制措施 表面微生物
• 选择合适的消毒灭菌剂并验证消毒灭菌效果
必要性
尽管生物洁净室采用了空气洁净技 术，人员和物件都有了良好的控制 措施，但是仍然不能很自信地认为 微生物污染就能够得到较好的控制。
对无菌生产区域进行彻底的消毒， 是一项十分复杂的技术，但是制药 企业并没有像对待终端灭菌那样去 重视消毒技术，因此很有必要对消 毒技术所包含的消毒剂选择以及消 毒条件的确定等方法提供给制药企 业，以利于对无菌生产区域的微生 物进行有效的控制。
消毒剂有哪些？
制药工业常用的消毒剂主要有：
醇类：乙醇、异丙醇 酚类：苯酚、甲酚皂 季胺盐类：新洁尔灭 醛类：甲醛、 过氧化物：过氧化氢、过氧乙酸 氯化物及次氯酸盐：次氯酸钠
消毒剂的杀菌机理
使菌细胞蛋白变性、凝固
细菌含大量蛋白质，蛋白质的变性导致细菌结构的破坏和功能 的丧失，最后导致细菌的死亡。
破坏与损伤细胞膜类
细胞膜的全面破坏，导致细胞内的关键功能结构流失，这个过 程导致了细胞的真正死亡。
阻断食物摄取和废物排泄
阻断了营养物质运输到细胞内，并阻止了堆积在细胞内的废物 向外排泄。实际效果是，细胞饥饿死亡和被细胞内堆积的废物 毒死。
钝化关键酶类
进入细胞内并和某些关键酶发生化学反应，从而使酶活性丧失， 导致细菌的生长和代谢受阻，然而假如钝化作用不够完全，酶 活性有可能会被修复，这样受伤的细菌在几个小时以后能够恢 复生长能力并重新污染表面。
法规对消毒剂有什么要求？
符合法规要求 《消毒管理办法》：
第28条 生产消毒剂、消毒器械应当按照本办法规定 取得卫生部颁发的消毒剂、消毒器械卫生许可批件。 第22条 消毒产品生产企业卫生许可证编号格式为： （省、自治区、直辖市简称）卫消证字（发证年份） 第XXXX号。 卫生部对批准的产品，发给消毒剂、消毒器械卫生 许可批件，批准文号格式为：卫消字（年份）第 XXXX号。 对批准进口的，发给进口消毒剂、消毒器械卫生许 可批件，批准文号格式为：卫消进字（年份）第 XXXX号。
我们选择的消毒剂是什么？
理想的消毒剂应该是： 能广谱地杀灭微生物 对人体无毒 无腐蚀性，对设备无污染 具有洗涤剂作用 具有稳定性 作用迅速 不会因为有机物的存在而失去活性 能产生所期望的后效作用 廉价
关于配制
注意大家如果使用95%药用乙醇自己配置成 75%的酒精进行消毒，专家说这样也是不合法 的。 按照专家的说法是必须有卫生部注册标准的消 字号产品才是合法的，而且在处理华源事件时 由药监局下的不符合项就有这个内容。 大家注意一个细节，即药监部门依据的法律就 是卫生部的要求，消字号产品的管辖权在卫生 部，它的网站的“健康产品”类中可以查到批文。
在新版GMP无菌附录里要求A/B级区使用的清洁剂和 消毒剂必须是无菌的或经无菌处理的，但在第49条又 有规定说A/B级区内消毒剂和清洁剂配制用水应符合注 射用水质量标准。因为注射用水本身并非无菌，这里就 有3种理解： 1、消毒剂、清洁剂必须无菌； 2、消毒剂、清洁剂微生物负载不得超过注射用水，可 直接用于无菌区； 3、类似于产品溶液过滤前的微生物负载量的检查，因 此要求溶剂应达到注射用水质量标准，经过除菌过滤或 其他无菌处理方法处理后才可用于无菌区。
关于交替使用
第四十六条 应按照书面规程对洁净区进行必要的清 洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种并定期轮换。 应重视消毒剂的交替使用。由于没有一种消毒剂是完全 理想的，因此有必要在实际工作中使用两种以上的消毒 剂。交替使用在理论上有利于防止形成相同环境的分离 菌或抑制细菌的适应性。交替使用的频率可固定一个周 期。 手部和洁净区情况不同：耐药性是通过长时间反复接触 产生。手消毒不用更换消毒剂，因为你手上的细菌是从 外界带入，不存在耐药性问题。 思考：专家来检查时提出：如果有酒精过敏的人该用什 么消毒呢？
关于除菌过滤
第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状 况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内， 存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌 的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。 消毒剂本身就带菌， GB 15982—1995上规定≤100CFU/ml。 新洁尔灭为阳离子表面活性剂，具有清洁作用，但对革 兰氏阴性杆菌及肠道病毒作用弱, 对绿脓杆菌、结核杆 菌、抗酸杆菌等致病菌均无效。把千分之一新洁尔灭作 为消毒剂做了细菌学检测，结果：静止放12小时以上， 细菌数成倍增长。
75%乙醇仍然是应用最为广泛的消毒剂之一。乙醇属中等效果的 消毒剂,某些抗力强的细菌可以在其中存活。我们在常规医院感染 监测中,发现75%乙醇消毒液被细菌污染。为了解临床使用的乙醇 消毒液污染解淀粉芽孢杆菌情况,采用细菌检验方法进行了培养观 察。结果,在临床使用的含体积分数75%乙醇消毒液中培养出同一 种细菌,细菌总数>800 cfu/m l;经鉴定为解淀粉芽孢杆菌。该细 菌耐煮沸5 m in,在95%乙醇中生长良好,对含有效氯1000 mg/L 的84消毒液和臭氧等消毒剂不敏感;经常规紫外线照射30 m in和 压力蒸汽灭菌处理对该细菌有较好的杀灭作用。结论,乙醇消毒液 中污染解淀粉芽胞杆菌,该菌对乙醇和84消毒液等具有低抗性。 【作者单位】：长江大学医学院;长江大学医学院;长江大学医学 院;荆州市第二人民医院 荆州434000;荆州434000;荆州 434000 【关键词】：乙醇;消毒剂;污染;解淀粉芽孢杆菌 【分类号】：R187.2 【DOI】：cnki:ISSN:1001-7658.0.2006-06-048
聚醚砜（PES)材质和聚偏二氟乙烯(PVDF）都是耐化 学相容性比较好的材质，但PES是属于亲水性的，一般 不应用于过化学溶剂，可以考虑PVDF材质。但耐化学 相容性最好的滤芯材质是聚四氟乙烯（PTFE），这种 材料是属于疏水性的，耐化学性很好。 B级区的消毒剂在过滤后每次都要进行清洗灭菌， 消毒剂和过滤器的兼容性需要进行验证──如果过滤器 供应商可以提供消毒剂兼容性验证资料，可以直接使用， 否则需要重新做。 而且在使用前后都要进行完整性测试。 不同种类的消毒剂过滤不得使用同一根滤芯。
关于残留
GMP和验证指南上没有对环境使用的消 毒剂残留做强制规定。 国外只对设备内部用的消毒剂有残留验 证要求，一般设备外部即不与产品接触的 地方消毒后不做消毒剂残留验证的。 但是我们的消毒剂清洁后需要做残留验 证。
关于验证
消毒剂的验证 验证原则：
微生物室对新的消毒剂必须进行消毒性能的 验证实验 ，验证实验应包括实验室挑战实验 和现场挑战实验，验证合格后该消毒剂方可 使用。 验证的时间点为消毒剂有效期内最后一天。
消毒剂验证步骤：
在实验室对代表细菌在规定的使用浓度和规定的作 用时间进行确认。 应用不同材质的载体，进行模拟试验。 完成验证报告，形成SOP。 按照SOP的要求对现场进行清洁消毒。 再进行现场挑战测试。
邓千
什么是消毒及消毒剂？
概念 消毒 disinfection
杀灭或清除传播媒介上病原微生物，使其达到无害 化的处理。
消毒剂 disinfectant
用于杀灭传播媒介上的微生物使其达消毒或灭菌要 求的制剂。 ——摘自《消毒技术规范》（2008版）
为什么要使用消毒剂？
为什么要使用消毒剂？
《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
第四十一条 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活 动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对 厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应 当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免 积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 第五十一条 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌 的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟 宜浅，以方便清洁和消毒。
附录1：无菌药品
第九章 卫生 第四十六条 应按照书面规程对洁净区进行必要的清 洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种并定期轮换。 为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进 行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学 消毒剂。 第四十七条 宜监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状 况，稀释液应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得 超过规定时限（密封且经灭菌的除外）。A、B级区应 使用无菌的消毒剂和清洁剂。 第四十八条 可采用熏蒸以降低洁净区内卫生死角的 微生物污染。
药品生产中哪些环节可能微生物分布及控制策略
空气中的微生物 • 空气净化系统及良好的验证程序 制药用水中的微生物 • 工艺用水系统及良好的水系统消毒验证程序 人体和物件的微生物 • 合适的人员和物件控制措施 表面微生物
• 选择合适的消毒灭菌剂并验证消毒灭菌效果
必要性
尽管生物洁净室采用了空气洁净技 术，人员和物件都有了良好的控制 措施，但是仍然不能很自信地认为 微生物污染就能够得到较好的控制。
对无菌生产区域进行彻底的消毒， 是一项十分复杂的技术，但是制药 企业并没有像对待终端灭菌那样去 重视消毒技术，因此很有必要对消 毒技术所包含的消毒剂选择以及消 毒条件的确定等方法提供给制药企 业，以利于对无菌生产区域的微生 物进行有效的控制。
消毒剂有哪些？
制药工业常用的消毒剂主要有：
醇类：乙醇、异丙醇 酚类：苯酚、甲酚皂 季胺盐类：新洁尔灭 醛类：甲醛、 过氧化物：过氧化氢、过氧乙酸 氯化物及次氯酸盐：次氯酸钠
消毒剂的杀菌机理
使菌细胞蛋白变性、凝固
细菌含大量蛋白质，蛋白质的变性导致细菌结构的破坏和功能 的丧失，最后导致细菌的死亡。
破坏与损伤细胞膜类
细胞膜的全面破坏，导致细胞内的关键功能结构流失，这个过 程导致了细胞的真正死亡。
阻断食物摄取和废物排泄
阻断了营养物质运输到细胞内，并阻止了堆积在细胞内的废物 向外排泄。实际效果是，细胞饥饿死亡和被细胞内堆积的废物 毒死。
钝化关键酶类
进入细胞内并和某些关键酶发生化学反应，从而使酶活性丧失， 导致细菌的生长和代谢受阻，然而假如钝化作用不够完全，酶 活性有可能会被修复，这样受伤的细菌在几个小时以后能够恢 复生长能力并重新污染表面。
法规对消毒剂有什么要求？
符合法规要求 《消毒管理办法》：
第28条 生产消毒剂、消毒器械应当按照本办法规定 取得卫生部颁发的消毒剂、消毒器械卫生许可批件。 第22条 消毒产品生产企业卫生许可证编号格式为： （省、自治区、直辖市简称）卫消证字（发证年份） 第XXXX号。 卫生部对批准的产品，发给消毒剂、消毒器械卫生 许可批件，批准文号格式为：卫消字（年份）第 XXXX号。 对批准进口的，发给进口消毒剂、消毒器械卫生许 可批件，批准文号格式为：卫消进字（年份）第 XXXX号。
我们选择的消毒剂是什么？
理想的消毒剂应该是： 能广谱地杀灭微生物 对人体无毒 无腐蚀性，对设备无污染 具有洗涤剂作用 具有稳定性 作用迅速 不会因为有机物的存在而失去活性 能产生所期望的后效作用 廉价
关于配制
注意大家如果使用95%药用乙醇自己配置成 75%的酒精进行消毒，专家说这样也是不合法 的。 按照专家的说法是必须有卫生部注册标准的消 字号产品才是合法的，而且在处理华源事件时 由药监局下的不符合项就有这个内容。 大家注意一个细节，即药监部门依据的法律就 是卫生部的要求，消字号产品的管辖权在卫生 部，它的网站的“健康产品”类中可以查到批文。
在新版GMP无菌附录里要求A/B级区使用的清洁剂和 消毒剂必须是无菌的或经无菌处理的，但在第49条又 有规定说A/B级区内消毒剂和清洁剂配制用水应符合注 射用水质量标准。因为注射用水本身并非无菌，这里就 有3种理解： 1、消毒剂、清洁剂必须无菌； 2、消毒剂、清洁剂微生物负载不得超过注射用水，可 直接用于无菌区； 3、类似于产品溶液过滤前的微生物负载量的检查，因 此要求溶剂应达到注射用水质量标准，经过除菌过滤或 其他无菌处理方法处理后才可用于无菌区。
关于交替使用
第四十六条 应按照书面规程对洁净区进行必要的清 洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种并定期轮换。 应重视消毒剂的交替使用。由于没有一种消毒剂是完全 理想的，因此有必要在实际工作中使用两种以上的消毒 剂。交替使用在理论上有利于防止形成相同环境的分离 菌或抑制细菌的适应性。交替使用的频率可固定一个周 期。 手部和洁净区情况不同：耐药性是通过长时间反复接触 产生。手消毒不用更换消毒剂，因为你手上的细菌是从 外界带入，不存在耐药性问题。 思考：专家来检查时提出：如果有酒精过敏的人该用什 么消毒呢？
关于除菌过滤
第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状 况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内， 存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌 的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。 消毒剂本身就带菌， GB 15982—1995上规定≤100CFU/ml。 新洁尔灭为阳离子表面活性剂，具有清洁作用，但对革 兰氏阴性杆菌及肠道病毒作用弱, 对绿脓杆菌、结核杆 菌、抗酸杆菌等致病菌均无效。把千分之一新洁尔灭作 为消毒剂做了细菌学检测，结果：静止放12小时以上， 细菌数成倍增长。
75%乙醇仍然是应用最为广泛的消毒剂之一。乙醇属中等效果的 消毒剂,某些抗力强的细菌可以在其中存活。我们在常规医院感染 监测中,发现75%乙醇消毒液被细菌污染。为了解临床使用的乙醇 消毒液污染解淀粉芽孢杆菌情况,采用细菌检验方法进行了培养观 察。结果,在临床使用的含体积分数75%乙醇消毒液中培养出同一 种细菌,细菌总数>800 cfu/m l;经鉴定为解淀粉芽孢杆菌。该细 菌耐煮沸5 m in,在95%乙醇中生长良好,对含有效氯1000 mg/L 的84消毒液和臭氧等消毒剂不敏感;经常规紫外线照射30 m in和 压力蒸汽灭菌处理对该细菌有较好的杀灭作用。结论,乙醇消毒液 中污染解淀粉芽胞杆菌,该菌对乙醇和84消毒液等具有低抗性。 【作者单位】：长江大学医学院;长江大学医学院;长江大学医学 院;荆州市第二人民医院 荆州434000;荆州434000;荆州 434000 【关键词】：乙醇;消毒剂;污染;解淀粉芽孢杆菌 【分类号】：R187.2 【DOI】：cnki:ISSN:1001-7658.0.2006-06-048
聚醚砜（PES)材质和聚偏二氟乙烯(PVDF）都是耐化 学相容性比较好的材质，但PES是属于亲水性的，一般 不应用于过化学溶剂，可以考虑PVDF材质。但耐化学 相容性最好的滤芯材质是聚四氟乙烯（PTFE），这种 材料是属于疏水性的，耐化学性很好。 B级区的消毒剂在过滤后每次都要进行清洗灭菌， 消毒剂和过滤器的兼容性需要进行验证──如果过滤器 供应商可以提供消毒剂兼容性验证资料，可以直接使用， 否则需要重新做。 而且在使用前后都要进行完整性测试。 不同种类的消毒剂过滤不得使用同一根滤芯。
关于残留
GMP和验证指南上没有对环境使用的消 毒剂残留做强制规定。 国外只对设备内部用的消毒剂有残留验 证要求，一般设备外部即不与产品接触的 地方消毒后不做消毒剂残留验证的。 但是我们的消毒剂清洁后需要做残留验 证。
关于验证
消毒剂的验证 验证原则：
微生物室对新的消毒剂必须进行消毒性能的 验证实验 ，验证实验应包括实验室挑战实验 和现场挑战实验，验证合格后该消毒剂方可 使用。 验证的时间点为消毒剂有效期内最后一天。
消毒剂验证步骤：
在实验室对代表细菌在规定的使用浓度和规定的作 用时间进行确认。 应用不同材质的载体，进行模拟试验。 完成验证报告，形成SOP。 按照SOP的要求对现场进行清洁消毒。 再进行现场挑战测试。