肿瘤多药耐药机制及其相关信号通路的研究进展

临床 肿 瘤 治 疗 中 化 疗 药 物 的 应 用 在 一 定 程 度 上 抑 制 了
肿 瘤 的生 长 ， 复 发 和转 移 ， 但近年来 ， 肿 瘤 多 药 耐 药 的 产 生 严 重 影 响 了化 疗 对 肿 瘤 的 疗 效 。 多 药 耐 药 （ ｍｕ ｌ ｔ ｉ ｄ ｒ ｕ ｇ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ — ａ ｎ ｃ ｅ ， ＭＤＲ ） 由一 种 抗 肿 瘤 药 物诱 发 ， 同 时产 生 对 多 种 结 构 和
导致 ３ ， ４ － 二磷酸磷脂 酰肌醇 （ Ｐ Ｉ Ｐ ２ ） 转化 为 ３ ， ４ ， ５ 一 三 磷 酸 磷
脂酰肌 醇 （ Ｐ Ｉ Ｐ ３ ） Ｅ Ｃ。Ｐ Ｉ Ｐ ３可 与 胞 内 ＡＫ Ｔ结合， 进 而 激 活
ＡＫ Ｔ。ＡＫ Ｔ是原癌基 因 ｃ ～ ＡＫ Ｔ 编 码 的一 种 丝 氨 酸 ／ 苏 氨 酸
血脑屏 障 等 分 布 广泛 ， 也 是 参 与 多 药 耐 药 的 主 要 成 员 之
一
［ ２ ］
。
Ｌ Ｒ Ｐ不 属 于 ＡＢ Ｃ家 族 ， 它 能 阻 止 化 疗 药 物 进 入 细 胞
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蛋 白激 酶 ， 有三个结 构 区分别 为 Ｐ Ｈ区， 激酶／ 催化 区 ， 调 节
核， 也能通过胞吐作用将胞内的药物排出 。 １ ． ２ 酶 介导 的 ＭＤ Ｒ 主要 有 谷 胱 甘 肽一 ｓ转 移 酶 （ Ｇｌ ｕ ｔ ａ ｔ ｈ ｉ — ｏ ｎ ｅ Ｓ － ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ ｓ ， Ｇ ｓ Ｔ ） ， Ｄ ＮＡ 拓 扑 异 构 酶 ｌ Ｉ（ Ｔ ｏ ｐ ｏⅡ） 和 蛋
转 运 蛋 白家 族 。ＭＲ Ｐ是 谷 胱 甘 肽 、 葡萄糖 醛酯 、 硫 酸 盐 化 合
物的主要转运者 ， 也是 抗 肿 瘤 药 物 主要 转 运 者 。 ＭＲ Ｐ Ｉ 存 在 于多种肿瘤 细 胞 中， 与细 胞 的耐 药 相关 。Ｂ Ｃ Ｒ Ｐ 也 是 ＡＴＰ 盒式转 运蛋 白家族成 员之一 ， 是一 种膜蛋 白， 在 胎盘 、 肝脏 、
生 长 。Ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ｉ ｎ是 凋 亡 抑 制 蛋 白家 族 中 最 小 的 成 员 ， 在 多 种 肿 瘤 细 胞 中过 表 达 ， 参与 肿瘤细胞 的发生 、 发展、 化疗耐 药 。 将Ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ｉ ｎ沉 默 后 ， 肺 腺 癌 和 软 骨 肉瘤 细 胞 Ｇ２ ／ Ｍ 期 阻滞 ，
作用机制不同 的药物敏 感性 减弱 ， 导 致 化 疗 失 败 。Ｍ Ｄ Ｒ 产
生机制主要包括以下方面 。 １ 肿 瘤 耐 药 的主 要 分 子 生物 学机 制
１ ． Ｉ Ａ Ｂ Ｃ 盒 式 转 运 蛋 白 的 高 表 达 主 要 有 Ｐ ＿ 糖蛋白（ ｐ －
ｇ ｌ ｙ ｃ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ） ， 多药 耐药 相 关蛋 白（ ｍｕ ｌ ｔ ｉ — ｄ ｒ ｕ ｇ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｅ — ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， ＭＲ Ｐ ） ， 肺 耐 药 相 关 蛋 白（ １ ｕ ｎ ｇ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ － ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｌ Ｒ Ｐ ） 和乳腺癌耐药蛋 白（ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｂ Ｃ Ｒ Ｐ ） 等。Ｐ — ｇ ｐ是 一 种 由 多 药 耐 药 基 因 ＭＤ Ｒ １编
中 国 实 验诊 断 学
２ ０ １ ３年 ２月 第 １ ７卷
第 ２ 期
文章编号 ： １ ０ ０ ７ ～４ ２ ８ ７ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２ —０ ３ ７ ９ 一Ｏ ４
肿瘤多药耐药机制及其 相关信 号通路 的研究 进展
邢风娟 ， 王 岩 ， 孟 令 杰
（ 吉 林 大 学 中 日联 谊 医 院 临床 基 因诊 疗 中 心 ， 吉林 长春 １ ３ ０ ０ ３ ３ ）
浓 度 致 多药 耐 药 的 产 生 ［ ］ 。 ＭＲ Ｐ与 Ｐ — ｇ Ｐ同 属 于 ＡＴ Ｐ盒 式
的作 用 ， 如参与血 管发 生 ， 化 疗 耐 药 和 放 疗 抗 拒 等 。 磷 脂 酰
肌 醇～ ３激 酶 （ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｉ ｄ ｙ １ ｉ ｎ ｏ ｓ ｉ ｔ ｏ ｌ 一 ３ 一 ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ｐ Ｉ ３ Ｋ） 为 一 种 胞 质蛋 白， 具有丝氨 酸／ 苏 氨 酸 蛋 白激 酶 和 磷 脂 酰 肌 醇 激 酶 双 重 活 性 。 当细 胞 受 各 种 生 长 因 子 等 刺 激 后 ， Ｐ Ｉ ３ Ｋ 的激 活 将
致 ＭＤ Ｒ产 生 。 野 生 型 Ｐ ５ ３ 基 因可 以抑制 多种癌基 因 ， 并 参 与 ＤＮ Ａ 损 伤 修 复 。 突变 型 Ｐ ５ ３基 因使 肿 瘤 细胞 逃 逸 放化 疗
所 致 ＤＮ Ａ损伤诱 导的细胞凋亡 ， 产 生 耐 药 。Ｂ ｃ ｌ 一 ２是 一 种 抗 凋亡基 因 ， 其过度表 达时将 抑制 细胞 凋亡 ， 使 肿 瘤 细 胞 重 新
且对化疗药物 敏感 性 增强 ， 原 因 与 化 疗 药 物 作 用 于 细 胞 后
Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ３ ／ ７ 活 性 增 强 促 进 了 细胞 的 凋 亡 有 关 ］ 。 ２ 肿 瘤 多药 耐药 的 相 关 信 号 通 路
２ ． １ Ｐ Ｔ Ｅ Ｎ ／ Ｐ Ｉ ３ Ｋ ／ Ａ Ｋ Ｔ信 号 转 导 途 径
Ｐ Ｉ ３ Ｋ ／ ＡＫ Ｔ是促进细胞增殖 ， 抑 制 凋 亡 的 一 条 经 典 信 号 通路。近年来研究发现 ， 其 在 肿 瘤 的 发 生 发 展 中 也 起 了 主 要
码的 ， 分子量 １ ７ ０ Ｋ Ｄ的跨膜转运蛋 白， 具有 Ａ ＴＰ酶 活 性 ， 能 将 多种 化 疗 药 物从 胞 内泵 出胞 外 ， 从 而 降低 胞 内 的有 效 药 物