磁性微球和磁性纳米粒的研究进展
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石可瑜等[8]用该法制备葡聚糖磁性纳米粒,再 进行羧甲基化修饰制得羧甲基葡聚糖磁性纳米粒, 用高碘酸钠氧化后再与多柔比星药物分子通过Schiff 反应偶联制得载药磁性纳米粒。
又如采用单体聚合法先将磁性粒子、单体、引 发剂、稳定剂等混合、分散均匀,在适当的条件进行 聚合制备核 - 壳式磁性高分子聚合物微球。此结构 中,核为磁性材料,壳为聚合物。通过单体共聚可在 磁性微球表面载上一定的功能团,实现磁性微球的 表面功能化。由于多数单体疏水性较强,难以与磁核 的亲水表面紧密结合,所以往往难以形成均匀包裹 的高分子微球。若对磁核表面进行预处理,使其具有 一定的疏水性,或适当改变聚合体系的组成,则利于 聚合的进行。
MNP 另一个重要特征是超向聚集,即纳米粒 在磁场中磁化成小磁体,遂成簇聚集形成纵向直线 排列的短圆柱形链。此现象使磁场中纳米粒的功能 直径比实际粒径大得多,易在肿瘤组织微血管中引 起栓塞,阻断肿瘤组织的血液供应,而导致肿瘤细胞 死亡。而在非磁区,纳米粒的粒径比毛细血管或肝窦 的直径小,呈单个分散存在,一般不会造成栓塞,对 非磁区组织血流影响不大。 2 制备方法 2.1 乳化聚合法
体内磁靶向分布试验常用放射性标记法结合显 像技术如 X 射线血管造影术、核磁共振成像[12]、核 磁共振谱[ 13] 等方法检测。
研究表明,撤去磁场后,纳米粒随时间的推移 重新分布。因此,延长磁场的应用时间,有利于纳米 粒在靶部位的滞留。粒径较小的纳米粒要达到与粒 径较大的纳米粒相似的磁响应效果,须采用更大的 磁场强度。靶部位血管网的复杂性、深度和组织 血管屏障都是影响磁性纳米粒靶向性的重要因素。 笔者实验室研究结果表明,在影响载药微粒磁靶向 性的因素中,磁场梯度比磁场强度更为重要。要获得 较高的靶向效率,磁性载体须尽量靠近磁场[14] 。
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(9) · 58 3·
Ghassabian 等[11]将平均粒径约 3µm 的地塞米松 白蛋白磁性微球用生理盐水分散,在 8000G 的磁场 中以 0.5cm/s 的流速通过内径为 3.5µm 的细管。施 加磁场 15min,每分钟收集 1 次流出液,撤去磁场 后继续收集 5min。流出液于 550nm 波长处检测。同 法操作,收集不加磁场时前 20min 的流出液进行检 测。比较两种流出液中的微球量与时间的关系,结果 表明二者具有显著差异,磁性微球在有外加磁场时 表现出明显的滞留效果。 3.2 体内磁控定位试验
MNP 粒径在 10~1000nm,具有一般纳米粒的 特点:(1)可被动靶向于肝、脾、肺、骨髓等 RES
· 5 8 2 · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(9)
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(9) · 58 1·
磁性微球和磁性纳米粒的研究进展
朱 瀛,陆伟根
(上海医药工业研究院,上海 200437)
将药物、聚合物或单体、磁性物质的胶体溶液 混匀、乳化、聚合成载药磁性微粒,使药物和磁性物 质均匀分散在聚合物网状结构中。
根据载体材料不同,具体的制备方法有所不 同,如白蛋白通常用乳化 - 加热固化法或乳化 -交联 固化法制备;明胶可用乳化 - 交联固化法。调整搅 拌速度可控制所得微粒的粒径,得到微球或纳米粒。 吴远等[ 7] 采用乳化 - 溶剂挥发法制得粒径 0. 8~ 2.4µm 的丝裂霉素 - 聚碳酸酯磁性微球。将磁粉、 放线菌素、氰基丙烯酸异丁酯单体混合,超声搅拌可 制得磁性纳米囊。 2.2 二步法
丰富的器官;( 2) 可透过靶组织内皮细胞,将所载 药物在细胞和(或)亚细胞水平释放,从而使药物更 易到达恶性肿瘤细胞;( 3 ) 由于渗透和滞留增强 (EPR)效应,MNP 易在肿瘤部位富集;(4)能较好 地分散在体系中不易沉降;(5)可偶联的药物分子较 多。
MNP 还有以下优点:(1)在磁场作用下,可更 有效地避免 RES 的吞噬;(2)有望作为实体瘤的显 像剂。
外加磁场的情况下,从肝动脉给予大鼠多柔比 星磁性纳米粒在靶区产生的药物浓度比同法给予10 倍剂量的多柔比星溶液高 3 倍,而在心、肾和脾的 药物浓度比对照组大大降低。另外,磁性纳米粒组 心、肾、肺和脾组织与靶区肝组织的多柔比星含量之
比明显低于对照组[14] 。 4 问题和展望
MMS 和 MNP 作为较有潜力的靶向给药系统, 对提高药物疗效、降低毒性较有意义。但体外磁场, 包括磁场强度、磁场梯度及磁场使用时间和立体定 位等因素对该给药系统的靶向性影响较大,深层部 位靶向性较差的问题尤为突出。增大微粒的粒径可 增强磁响应性,但会影响粒子在体内的运送、分布。 微粒本身的性质如粒径均匀性,磁性超细粒子和药 物含量,稳定性等,以及体内环境如靶区的血管分 布和透过性、靶点离给药部位的距离等因素对磁性 微粒靶向性的影响正在研究中。
参考文献:
[1] Kueckelhaus S, Reis SC, Carneiro MF, et al. In vivo investigation of cobalt ferrite-based magnetic fluid and magnetoliposomes using morphological tests[J]. J Magn Magn Mater, 2004, 272-276: 2402-2403.
目前最常用的磁性材料是 Fe3O4 磁粉或磁流体 (magnetic fluid, 或称铁磁流体,ferrofluid)。后者 是含有超细磁性粒子( 粒径 10~40nm) 的混悬液, 在外磁场作用下可在体内定向移动聚集,靶向性较 强,并可定期、安全地排出体外。此外,磁流体
收稿日期:2004-08-17 作者简介:朱 瀛( 197 8) ,女,硕士研究生,专业方向:纳米 给药系统研究。 Tel:13817737901 E- mail:zh y1 02 5@ so hu .c om
摘要:介绍了磁靶向给药系统的主要类型、分类及组成,重点综述了磁靶向给药系统中的磁性微球和磁性纳米粒的特性、 制备方法、体内外磁控试验的研究进展。 关键词:磁靶向给药系统;磁性微球;磁性纳米粒;综述 中图分类号:R944.9 文献标识码:A 文章编号:1001-8255(2005)09-0581-04
MMS 和 MNP 是 MTDDS 中的研究重点。本文 着重介绍二者的特性、制备方法、体内外磁控试验方 法。 1 磁性微球和磁性纳米粒的特性 1.1 载药磁性微球
MMS是将药物与磁性材料包埋于高分子载体材 料中制成的类球形微粒状制剂,粒径在一至几十微 米不等。脂质体、微球、静脉乳及药物与抗体的连接 体系等虽也对肿瘤具有指向性,但注射给药后,往往 富集在网状内皮系统(RES)。但 MMS 被 RES 摄取 的量较低[6],因此对肿瘤部位的靶向作用更强,具 有剂量低、不良反应小、疗效高等特Baidu Nhomakorabea。但 MMS 在 应用中存在以下缺点:( 1) 在分散体系中易沉淀; (2) 比表面积较小,可偶联的药物分子少,因此载 药量较低;( 3) 粒径分布均匀性较差;( 4) 易在体内 聚集,堵塞血管,不能均匀分布并扩散到靶区,影响 治疗作用。 1.2 载药磁性纳米粒
石可瑜等[8]通过蠕动泵使流动介质以一定流速 通过玻璃管,同时向管内注入一定量的多柔比星-羧 甲基葡聚糖磁性纳米粒分散液。在未加磁场时,磁性 纳米粒随流动介质流出,前6ml流出液中纳米粒的重 量占总量的 92%,流动介质流出 21ml 后,仅 1% 的磁性纳米粒滞留在玻璃管中。附加外磁场后,65% 的磁性纳米粒滞留在磁区,未流出。试验表明,所制 备的磁性纳米粒具有良好的磁响应性能。
磁靶向给药系统(magnetic targeting drug delivery system,MTDDS)是近年来国内外研究较多的一种 新型靶向给药系统,通常由磁性材料、载体材料、药 物(主要是抗肿瘤药物或某些诊断试剂)及其它辅料 组成,可通过静脉、动脉导管、口服或注射等途径给 药。MTDDS系将药物与磁性物质通过适当的载体制 成稳定体系,在足够强的外磁场作用下,使药物在体 内定向移动、定位浓集并释放,从而集中在病变部位 发挥疗效,具有高效低毒的特点。
也可先制得载药微粒,再与磁性物质反应得磁 性微粒。如先用乙基纤维素、聚乙烯、丝裂霉素制得 微球,再与含铁盐的正己烷混合搅拌并缓缓加热到 45℃后冷却,分离、干燥得到微球。制品中药物、 乙基纤维素和铁盐的含量分别为 50%、34%和 16%,平均粒径为 34.5µm[ 6] 。
另外,还有一些新的方法用于制备磁性微粒, 如 Arias 等[9]用阴离子催化聚合法制成 2- 氰基丙烯 酸乙酯聚合物磁性纳米粒;Avivi 等[10]分别以水和 萘烷为溶剂,采用新型声化学方法( s onoc h e mic a l method) 合成了磁性蛋白微球,并对其性质进行了 讨论。 3 磁控定位试验 3.1 体外磁控定位试验
可吸收交变磁场中电磁波的能量转化为热能,使局 部温度升高而杀伤肿瘤组织[3]。含 Fe3O4 微粒制剂 的急、慢性毒性试验表明,在小鼠和犬体内注射铁 元素的剂量达 168mg/kg时未见明显的不良反应,组 织病理学研究也表明无较大变化[ 4] 。文献[ 5]报道, 在磁场作用下,由葡聚糖包覆的磁性纳米粒可在肝、 脾组织滞留 1~6h,期间未见滞留部位的形态学改 变(包括被破坏的细胞),证明用葡聚糖包覆可获得 较好的生物相容性。常用载体材料为氨基酸聚合物 类、聚多糖类及其它高分子聚合物。
在以小鼠肾脏为磁定位器官的体内磁定位试验 中,多柔比星磁性纳米粒在左肾区外加磁场强度较 小时(约 2000G),左右肾中多柔比星浓度无明显差 异,磁定位效果不显著;在磁场强度较高(约5000G) 时,左肾中药物的含量比右肾高 2 倍,可见外加磁 场强度对多柔比星磁性纳米粒的富集有显著影响[14]。
Nagano[15]等将博来霉素、羟丙纤维素 - 卡泊姆 934 的混合物( 3 ∶2) 、超细磁颗粒以 2∶5∶3 的 比例制备磁性微球,用于治疗食管癌。在 2min 内, 博来霉素磁性微球就能在外磁场的引导下到达并停 留在肿瘤靶区。
目前磁靶向给药系统有:磁性微球( ma gn e tic mic rosphe re s ,M M S) 、磁性纳米粒( ma gne tic na no partic le s,M NP )、磁性脂质体[ 1] [普通磁性脂 质体(magnetic liposomes,MLP)、热敏型磁性脂 质体(thermosensitive magnetic liposomes,TMLP)、 长循环磁性脂质体(long circular magnetic liposomes, LM LP) 等] 、磁性乳剂、磁性片剂、磁性胶囊和将 单克隆抗体偶联在磁性制剂表面的免疫磁性制剂[2 ] [如免疫磁性微球(immuno-magnetic microspheres, IMMS)、免疫磁珠(immuno-magnetic beads,IMB)、 免疫磁性脂质体( ma gne tic immunoliposome s , MILP)等]。
先制备磁性高分子聚合物微粒,再共价结合或 吸附药物。此法一般要求药物分子能与载体材料表 面的某些官能团发生化学反应,优点在于制品磁响 应性较高。
如通过机械搅拌、超声分散等方法使磁性粒子 均匀悬浮于高分子溶液中,再以雾化、絮凝、沉 积、蒸发等手段制得磁性高分子聚合物微球。此法
简单,天然高分子聚合物磁性微粒均可采用本法制 备,但制品粒径难于控制、形状不规则。
又如采用单体聚合法先将磁性粒子、单体、引 发剂、稳定剂等混合、分散均匀,在适当的条件进行 聚合制备核 - 壳式磁性高分子聚合物微球。此结构 中,核为磁性材料,壳为聚合物。通过单体共聚可在 磁性微球表面载上一定的功能团,实现磁性微球的 表面功能化。由于多数单体疏水性较强,难以与磁核 的亲水表面紧密结合,所以往往难以形成均匀包裹 的高分子微球。若对磁核表面进行预处理,使其具有 一定的疏水性,或适当改变聚合体系的组成,则利于 聚合的进行。
MNP 另一个重要特征是超向聚集,即纳米粒 在磁场中磁化成小磁体,遂成簇聚集形成纵向直线 排列的短圆柱形链。此现象使磁场中纳米粒的功能 直径比实际粒径大得多,易在肿瘤组织微血管中引 起栓塞,阻断肿瘤组织的血液供应,而导致肿瘤细胞 死亡。而在非磁区,纳米粒的粒径比毛细血管或肝窦 的直径小,呈单个分散存在,一般不会造成栓塞,对 非磁区组织血流影响不大。 2 制备方法 2.1 乳化聚合法
体内磁靶向分布试验常用放射性标记法结合显 像技术如 X 射线血管造影术、核磁共振成像[12]、核 磁共振谱[ 13] 等方法检测。
研究表明,撤去磁场后,纳米粒随时间的推移 重新分布。因此,延长磁场的应用时间,有利于纳米 粒在靶部位的滞留。粒径较小的纳米粒要达到与粒 径较大的纳米粒相似的磁响应效果,须采用更大的 磁场强度。靶部位血管网的复杂性、深度和组织 血管屏障都是影响磁性纳米粒靶向性的重要因素。 笔者实验室研究结果表明,在影响载药微粒磁靶向 性的因素中,磁场梯度比磁场强度更为重要。要获得 较高的靶向效率,磁性载体须尽量靠近磁场[14] 。
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(9) · 58 3·
Ghassabian 等[11]将平均粒径约 3µm 的地塞米松 白蛋白磁性微球用生理盐水分散,在 8000G 的磁场 中以 0.5cm/s 的流速通过内径为 3.5µm 的细管。施 加磁场 15min,每分钟收集 1 次流出液,撤去磁场 后继续收集 5min。流出液于 550nm 波长处检测。同 法操作,收集不加磁场时前 20min 的流出液进行检 测。比较两种流出液中的微球量与时间的关系,结果 表明二者具有显著差异,磁性微球在有外加磁场时 表现出明显的滞留效果。 3.2 体内磁控定位试验
MNP 粒径在 10~1000nm,具有一般纳米粒的 特点:(1)可被动靶向于肝、脾、肺、骨髓等 RES
· 5 8 2 · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(9)
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(9) · 58 1·
磁性微球和磁性纳米粒的研究进展
朱 瀛,陆伟根
(上海医药工业研究院,上海 200437)
将药物、聚合物或单体、磁性物质的胶体溶液 混匀、乳化、聚合成载药磁性微粒,使药物和磁性物 质均匀分散在聚合物网状结构中。
根据载体材料不同,具体的制备方法有所不 同,如白蛋白通常用乳化 - 加热固化法或乳化 -交联 固化法制备;明胶可用乳化 - 交联固化法。调整搅 拌速度可控制所得微粒的粒径,得到微球或纳米粒。 吴远等[ 7] 采用乳化 - 溶剂挥发法制得粒径 0. 8~ 2.4µm 的丝裂霉素 - 聚碳酸酯磁性微球。将磁粉、 放线菌素、氰基丙烯酸异丁酯单体混合,超声搅拌可 制得磁性纳米囊。 2.2 二步法
丰富的器官;( 2) 可透过靶组织内皮细胞,将所载 药物在细胞和(或)亚细胞水平释放,从而使药物更 易到达恶性肿瘤细胞;( 3 ) 由于渗透和滞留增强 (EPR)效应,MNP 易在肿瘤部位富集;(4)能较好 地分散在体系中不易沉降;(5)可偶联的药物分子较 多。
MNP 还有以下优点:(1)在磁场作用下,可更 有效地避免 RES 的吞噬;(2)有望作为实体瘤的显 像剂。
外加磁场的情况下,从肝动脉给予大鼠多柔比 星磁性纳米粒在靶区产生的药物浓度比同法给予10 倍剂量的多柔比星溶液高 3 倍,而在心、肾和脾的 药物浓度比对照组大大降低。另外,磁性纳米粒组 心、肾、肺和脾组织与靶区肝组织的多柔比星含量之
比明显低于对照组[14] 。 4 问题和展望
MMS 和 MNP 作为较有潜力的靶向给药系统, 对提高药物疗效、降低毒性较有意义。但体外磁场, 包括磁场强度、磁场梯度及磁场使用时间和立体定 位等因素对该给药系统的靶向性影响较大,深层部 位靶向性较差的问题尤为突出。增大微粒的粒径可 增强磁响应性,但会影响粒子在体内的运送、分布。 微粒本身的性质如粒径均匀性,磁性超细粒子和药 物含量,稳定性等,以及体内环境如靶区的血管分 布和透过性、靶点离给药部位的距离等因素对磁性 微粒靶向性的影响正在研究中。
参考文献:
[1] Kueckelhaus S, Reis SC, Carneiro MF, et al. In vivo investigation of cobalt ferrite-based magnetic fluid and magnetoliposomes using morphological tests[J]. J Magn Magn Mater, 2004, 272-276: 2402-2403.
目前最常用的磁性材料是 Fe3O4 磁粉或磁流体 (magnetic fluid, 或称铁磁流体,ferrofluid)。后者 是含有超细磁性粒子( 粒径 10~40nm) 的混悬液, 在外磁场作用下可在体内定向移动聚集,靶向性较 强,并可定期、安全地排出体外。此外,磁流体
收稿日期:2004-08-17 作者简介:朱 瀛( 197 8) ,女,硕士研究生,专业方向:纳米 给药系统研究。 Tel:13817737901 E- mail:zh y1 02 5@ so hu .c om
摘要:介绍了磁靶向给药系统的主要类型、分类及组成,重点综述了磁靶向给药系统中的磁性微球和磁性纳米粒的特性、 制备方法、体内外磁控试验的研究进展。 关键词:磁靶向给药系统;磁性微球;磁性纳米粒;综述 中图分类号:R944.9 文献标识码:A 文章编号:1001-8255(2005)09-0581-04
MMS 和 MNP 是 MTDDS 中的研究重点。本文 着重介绍二者的特性、制备方法、体内外磁控试验方 法。 1 磁性微球和磁性纳米粒的特性 1.1 载药磁性微球
MMS是将药物与磁性材料包埋于高分子载体材 料中制成的类球形微粒状制剂,粒径在一至几十微 米不等。脂质体、微球、静脉乳及药物与抗体的连接 体系等虽也对肿瘤具有指向性,但注射给药后,往往 富集在网状内皮系统(RES)。但 MMS 被 RES 摄取 的量较低[6],因此对肿瘤部位的靶向作用更强,具 有剂量低、不良反应小、疗效高等特Baidu Nhomakorabea。但 MMS 在 应用中存在以下缺点:( 1) 在分散体系中易沉淀; (2) 比表面积较小,可偶联的药物分子少,因此载 药量较低;( 3) 粒径分布均匀性较差;( 4) 易在体内 聚集,堵塞血管,不能均匀分布并扩散到靶区,影响 治疗作用。 1.2 载药磁性纳米粒
石可瑜等[8]通过蠕动泵使流动介质以一定流速 通过玻璃管,同时向管内注入一定量的多柔比星-羧 甲基葡聚糖磁性纳米粒分散液。在未加磁场时,磁性 纳米粒随流动介质流出,前6ml流出液中纳米粒的重 量占总量的 92%,流动介质流出 21ml 后,仅 1% 的磁性纳米粒滞留在玻璃管中。附加外磁场后,65% 的磁性纳米粒滞留在磁区,未流出。试验表明,所制 备的磁性纳米粒具有良好的磁响应性能。
磁靶向给药系统(magnetic targeting drug delivery system,MTDDS)是近年来国内外研究较多的一种 新型靶向给药系统,通常由磁性材料、载体材料、药 物(主要是抗肿瘤药物或某些诊断试剂)及其它辅料 组成,可通过静脉、动脉导管、口服或注射等途径给 药。MTDDS系将药物与磁性物质通过适当的载体制 成稳定体系,在足够强的外磁场作用下,使药物在体 内定向移动、定位浓集并释放,从而集中在病变部位 发挥疗效,具有高效低毒的特点。
也可先制得载药微粒,再与磁性物质反应得磁 性微粒。如先用乙基纤维素、聚乙烯、丝裂霉素制得 微球,再与含铁盐的正己烷混合搅拌并缓缓加热到 45℃后冷却,分离、干燥得到微球。制品中药物、 乙基纤维素和铁盐的含量分别为 50%、34%和 16%,平均粒径为 34.5µm[ 6] 。
另外,还有一些新的方法用于制备磁性微粒, 如 Arias 等[9]用阴离子催化聚合法制成 2- 氰基丙烯 酸乙酯聚合物磁性纳米粒;Avivi 等[10]分别以水和 萘烷为溶剂,采用新型声化学方法( s onoc h e mic a l method) 合成了磁性蛋白微球,并对其性质进行了 讨论。 3 磁控定位试验 3.1 体外磁控定位试验
可吸收交变磁场中电磁波的能量转化为热能,使局 部温度升高而杀伤肿瘤组织[3]。含 Fe3O4 微粒制剂 的急、慢性毒性试验表明,在小鼠和犬体内注射铁 元素的剂量达 168mg/kg时未见明显的不良反应,组 织病理学研究也表明无较大变化[ 4] 。文献[ 5]报道, 在磁场作用下,由葡聚糖包覆的磁性纳米粒可在肝、 脾组织滞留 1~6h,期间未见滞留部位的形态学改 变(包括被破坏的细胞),证明用葡聚糖包覆可获得 较好的生物相容性。常用载体材料为氨基酸聚合物 类、聚多糖类及其它高分子聚合物。
在以小鼠肾脏为磁定位器官的体内磁定位试验 中,多柔比星磁性纳米粒在左肾区外加磁场强度较 小时(约 2000G),左右肾中多柔比星浓度无明显差 异,磁定位效果不显著;在磁场强度较高(约5000G) 时,左肾中药物的含量比右肾高 2 倍,可见外加磁 场强度对多柔比星磁性纳米粒的富集有显著影响[14]。
Nagano[15]等将博来霉素、羟丙纤维素 - 卡泊姆 934 的混合物( 3 ∶2) 、超细磁颗粒以 2∶5∶3 的 比例制备磁性微球,用于治疗食管癌。在 2min 内, 博来霉素磁性微球就能在外磁场的引导下到达并停 留在肿瘤靶区。
目前磁靶向给药系统有:磁性微球( ma gn e tic mic rosphe re s ,M M S) 、磁性纳米粒( ma gne tic na no partic le s,M NP )、磁性脂质体[ 1] [普通磁性脂 质体(magnetic liposomes,MLP)、热敏型磁性脂 质体(thermosensitive magnetic liposomes,TMLP)、 长循环磁性脂质体(long circular magnetic liposomes, LM LP) 等] 、磁性乳剂、磁性片剂、磁性胶囊和将 单克隆抗体偶联在磁性制剂表面的免疫磁性制剂[2 ] [如免疫磁性微球(immuno-magnetic microspheres, IMMS)、免疫磁珠(immuno-magnetic beads,IMB)、 免疫磁性脂质体( ma gne tic immunoliposome s , MILP)等]。
先制备磁性高分子聚合物微粒,再共价结合或 吸附药物。此法一般要求药物分子能与载体材料表 面的某些官能团发生化学反应,优点在于制品磁响 应性较高。
如通过机械搅拌、超声分散等方法使磁性粒子 均匀悬浮于高分子溶液中,再以雾化、絮凝、沉 积、蒸发等手段制得磁性高分子聚合物微球。此法
简单,天然高分子聚合物磁性微粒均可采用本法制 备,但制品粒径难于控制、形状不规则。