洋地黄的初探

对洋地黄的初探

摘要：洋地黄强心苷类药物是治疗充血性心力衰竭(心衰)的主要药物之一,同时还具有治疗室上性心律失常、心绞痛及抗肿瘤的作用。但是,洋地黄强心苷类药物存在排泄缓慢、易于蓄积中毒,而且治疗量和中毒量接近(治疗量约为中毒量的60%)的缺点。因此，本文从洋地黄强心苷的理化性质、分离与提纯、生物活性等方面对其进行初探，希望得到对洋地黄强心苷更普遍的认识。

关键词：洋地黄强心苷理化性质分离与提纯生物转化

一、引言

洋地黄制剂，如地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙等都是治疗心力衰竭的特效药，而洋地黄原是一种植物，将它引入临床正式使用的，是英国医生威瑟林。1775年，威瑟林听人谈起，有一位农村老妇能用一种家传的秘方治疗水肿病(实际上是心力衰竭导致的水肿)，他发现老人在混合汤药的材料中，经常使用一种叫洋地黄的植物。于是，威瑟林对洋地黄展开深入的研究分析，他发现洋地黄在开花之前，其叶片磨成粉后应用，对消除心衰病人的水肿最为有效。经九年的实验，他用洋地黄一共治疗了163名病人，积累了大量经验。1785年他发表了题为《关于洋地黄》的专著报告，让更多的人了解了洋地黄[1]。

当然，直接使用洋地黄有许多缺点，如含杂质较多、不易准确掌握剂量等，这些都会直接影响疗效，甚至有致死的危险。尽管威瑟林在著作中已提到了使用洋地黄可能出现的不良反应，但是仍有一些病人因使用剂量过大而死亡，这严重影响了洋地黄的推广应用[2]。人们逐渐认识到，只有提取出洋地黄的有效成分，才能严格掌握用药剂量和防止发生严重的副作用。1874年，德国优秀的药物学家施密迪勃格终于从植物洋地黄中提取出了有效的强心成分：一种苷类。至至今，现代医学临床上经常使用的就是从植物洋地黄提取得来的苷类，称为强心苷[1]。

二、洋地黄的概况

洋地黄:别名毛地黄、毒药草、紫花毛地黄、吊钟花，二年生或多年生草本，全体密被短毛。根出叶卵形至卵状披针形，边缘具钝齿，有长柄。第2～3年春于叶簇中央抽出花茎，高达1～1.5m，茎生叶长卵形，边缘有细齿，有短柄或近无柄。总状花序顶生，花冠钟形，下垂，偏向一侧，紫红色，内面带深紫色斑点。蒴果圆锥形，种子细小。花期5～6月，果期 6～7月。原产于欧洲中部与南部山区。现中国浙江、上海、江苏与山东等地已有大量栽培。

洋地黄品种很多，主要有毛花洋地黄和紫花洋地黄。由毛花洋地黄叶分离出的强心苷已达30多种，是由五种强心苷苷元，即洋地黄毒苷元、羟基洋地黄毒苷元、异羟基洋地黄毒苷元、双羟基洋地黄毒苷元和吉他洛苷元与不同的糖缩合所形成，大多数是次级苷，属于一级甙存在的如毛花苷A、B、C、D、E，分子中还连有乙酰酯基。由紫花洋地黄叶中分离出的强心苷已达20多种，由三种不同的苷元即洋地黄毒苷元、羟基洋地黄毒苷元和吉他洛苷元三种强心苷苷元衍生的，大多数亦为次级苷，属于一级甙存在的有紫花洋地苷A、B和葡萄糖吉他洛甙等。

三、强心苷的理化性质[3,4,5,6]

（一）性状

多为无色晶体或无定形粉末，中性物质，有旋光性。C

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位上的侧链为β- 构型者味苦，而α- 构型者味不苦，但无疗效。对粘膜有刺激性。

（二）溶解性

1. 溶解性

强心苷一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂，难溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。弱亲脂性苷略溶于氯仿-乙醇（2∶1），亲脂性苷略溶于乙酸乙脂、含水氯仿、氯仿-乙醇（3∶1）等。

2. 影响溶解性的因素

强心苷的溶解性随着分子中所含糖基的数目、糖的种类以及苷元中所含的羟基多少和位置不同而异。

（三）脱水反应

强心苷混合强酸（3～5％HCl）加热水解反应的同时，苷元往往发生脱水反应，

生成缩水苷元。比较容易脱水的羟基有：C

14-OH、C

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-OH、5β-OH等等。

[H2O]

强酸

紫花洋地黄苷A+3洋地黄毒糖+葡萄糖

缩水羟基洋地黄毒苷元

（四）水解反应

水解法是研究强心苷组成的常用方法，分化学方法和生物方法两大类。化学方法主要有酸水解，碱水解和乙酰解；生物方法主要有酶水解。强心苷的苷键水解难易因组成糖的不同而异，水解产物亦不同。

1．酸水解法

（1）温和酸水解

用稀酸如0.02～0.05mol/L的盐酸或硫酸在含水醇中经短时间（自半小时至数小时）加热回流，可使Ⅰ型强心苷水解成苷元和糖。此法可水解苷元和α－去氧糖之间的苷键或α－去氧糖与α－去氧糖之间的糖苷键，对α－去氧糖与葡萄糖之间的苷键不易切断，对苷元的影响小，不致引起脱水反应，对不稳定的α－去氧糖亦不致分解，故常得到双糖和叁糖。此法不适用于16位有甲酰基的洋地黄强心苷类。

（2）强烈酸水解

Ⅱ型和Ⅲ型强心苷中的糖，均非α－去氧糖，由于α－羟基阻挠了苷原子的质子化，使水解反应较为困难，不能用上法使之水解，必须增高酸的浓度（3～5％），增加作用时间或同时加压，在这种情况下，才能得到定量的葡萄糖，但易得到缩水苷元。此外，常用冰乙酸-水-浓盐酸（35∶55∶10）混合液（Kiliani 混合液）来水解强心苷类，沸水浴上加热1小时即能水解完全。

（3）氯化氢丙酮法（Mannich和Siewert法）

Mannich和Siewert曾将乌本苷置于1％氯化氢丙酮中，经20℃放置2周并时时振摇，得到了乌本苷元单丙酮化合物和氯代L-鼠李糖丙酮化合物，再经稀酸水解即得乌本苷元。用此法对铃蓝毒苷及多数Ⅱ型苷进行水解，证明它是得到原来苷元的有效方法，对Ⅲ型苷推想亦应有效（Ⅲ型强心苷主要用酶解法）。此法多用于单糖苷中能溶于丙酮者，难溶于丙酮的苷类可用丁酮等代替丙酮。

2. 酶水解法

在含强心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，无水解α－去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留α－去氧糖。除了植物中与强心苷共存的酶外，其他生物中的水解酶也能使某些强心苷水解，尤其是蜗牛酶（是一种混合酶）几乎能水解所有的苷键，能将强心苷分子中的糖逐步水解，直至获得苷元，常用来研究强心苷的结构。糖及苷元的类型不同，被水解难易也有区别。

3. 碱水解法