有机合成中的 保护基团

可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子 ＋CH3 作用，如使用试剂 NaH / Me2SO4。也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用 Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。醇类也可与重氮甲烷 CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚.
NaOH,Me2SO4 ROH Me3Si I ,CHCl3 ROCH3
PhCH2OCH2 PhCH2OCH2 O OCH3
COCl2 Pyridine
O OCH3
(1) HBr (2) (PhCH2O)2PO2N(C2H5)4
OH OH
O O
O
7.2 二羟基的保护基团
PhCH2OCH2 HOCH2 O
H2, Pd
O OP(O(O)CH2Ph)2 O O O
HOCH2 O
7.3
X=OH， Y=OH X=SH， Y=SH X=OH， Y=SH X=OH， Y=CN X=NH 2 ， Y=CN X， Y=O-(CH 2 ) 2-O X，Y=O-(CH 2 ) 2-N X， Y=N-(CH 2) 2 -N X，Y=S-(CH 2 ) 2-N X， Y=S-(CH 2 ) 2-S X， Y=S-(CH 2 ) 3-S
NaBH4 (75%)
CH2OH NHCOCH3 CH3O CHO
H5IO6
BCl3 (100%)
CH2OH NH2 HO CH2OH
7.2 二羟基的保护基团
2. 碳酸酯
在吡啶存在下，光气与顺式 1,2－二醇反应，给出在中性和温和 酸性条件下稳定的碳酸酯，当在这种条件下进行氧化，还原时，能 保护1,2－二醇。 用碱性试剂处理，则二醇从碳酸酯再生。
O
O
OCH2C CH C2H5MgBr THF OCH2C CMgBr
(i) CO2 HOCH2C CCO2H (ii) H+,H2O (64%)
O
7.1 羟基的保护基团
8. 形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2（t-Bu）
制备时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用，此保 护基比三甲基硅基稳定，常运用在有机合成反应中，一般是F- 离子 脱去。
率降低。为了弥补这种缺点，在引入或除去保护基团时， 应以高选择性及高产率的方法优先。
第七章 保护基团
总的说来，保护基应满足下列三点要求： 总的说来，保护基应满足下列三点要求： 1. 它容易引入所要保护的分子（温和条件）; 它容易引入所要保护的分子（温和条件） 2. 它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生 的反应的条件; 的反应的条件 3. 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（ 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（ 温和条件） 温和条件）;
R O Me3Si CH3 CH3I
+ ROSiMe3
H2O
ROH + Me3SiOH
I
7.1 羟基的保护基团
2. 形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3
醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（ bulky group），脱去时需用酸处理：
ROH + BF3 Et2O Cat 2 N HCl,MeOH,
形成苯甲酸酯类 ROCOPh
制备时，用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用。苯甲酸酯 较乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂代条件。
ROH PhCOCl,Pyr KOH,aq MeOH O ROC Ph
7.2 二羟基的保护基团
在多羟基化合物中， 同时保护两个羟基往往很方便 在多羟基化合物中 ， 保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。 。保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。 1. 缩醛或缩酮 在这种反应中， 在这种反应中， 一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲 丙酮在酸催化下与顺式1,2－二醇反应， 醛，丙酮在酸催化下与顺式 －二醇反应， 苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3－二醇反应。 苯甲醛往往在氯化锌存在下与 －二醇反应。 缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反 应可以碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧 化和还原时用于保护二醇。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。
Ph H
(40%)
CH2OH CHOCO(CH2)14CH3 CH2OH
7.2 二羟基的保护基团
CH2OH O OH HO NHCOCH3 H,OH CH3OH H+ (72%) HO NHCOCH3 PhCHO (83%) OCH2 O PhCH O OCH3 H,OCH3 CH3 I Ag2O (100%) PhCH O OCH2 O OH H,OCH3 NHCOCH3 CH2OH O OH H,OCH3
2
(P h C H 2 O )2 P ( O )O C H
2
O
Th
O
Th
C H 3C O
2
(H O )2 P (O )O H2 P d Th B a (O H )2 B a 2+
2
(H O )2 P (O ) O C H
-
2
O
O
2
P (O )O C H
2
O
Th
C H 3C O
2
HO
7.1 羟基的保护基团
Me3SiCl,Et3N HF,or n Bu4N F +
ROSiMe3
6. 形成二甲硅醚 ROSi（CH3）3
制备时，用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此保护基在酸 中不太稳定，也可以用氟离子F-脱去（Si-F的键结力甚强，大于Si-O的 键能）。
7.1 羟基的保护基团
7. 形成四氢吡喃 ROTHP
在一些例子中，最后一条可以放宽，允许保护基 在一些例子中， 最后一条可以放宽 ， 被直接转变为另一种官能团。 被直接转变为另一种官能团。
7.1 羟基的保护基团
保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类 (ROR′) 或酯 ′ ROCOR′ 前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。 类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。 1. 形成甲醚类 ROCH3
HO Me Me O O (i)mCPBA 99% (ii)Me2CuLi ether 94% Me Me O O Me trace HCl distil OH
HO HO
Me
TsOH, 89%
7.2 二羟基的保护基团
CH2OH CHOH CH2OH PhCHO HCl (20%) O OH O H (1) CH3(CH2)14COCl (2) H2/Pd CH3COCH3 (80%) HCl O CH3 O CH3 CH2OH (1)CH3(CH2)14CO2H (43%) dry HCl (2)H2O CH2OH CHOH CH2OC(CH2)14CH3 O
ROH
Ph3CCl,Pyr,DMAP ZnBr2, or H2/Pd
ROCPh3
三苯甲基（trityl group）是一巨大基团，脱去时用加氢 反应，或锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化被
一级醇慢得多，所以能够选择性的保护。 一级醇慢得多，所以能够选择性的保护。
7.1 羟基的保护基团
HO CH
第七章 保护基团
复杂的有机化合物可能含有多种官能团，在合成的 复杂的有机化合物可能含有多种官能团， 过程中，若能够利用高选择性的试剂， 过程中 ， 若能够利用高选择性的试剂 ， 只对某个特定的 部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。 部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。 但是在实际的过程中往往是无法找到适当的试剂， 能够满足选择性的要求。 这个时候， 可先将某些基团保 这个时候 ，
护起来，不使其作用，而只留特定要作用的官能团进行 护起来， 不使其作用， 反应；然后再将保护基团除去，以便进行下一个步骤， 反应 ； 然后再将保护基团除去 ， 以便进行下一个步骤 ， 这种保护－除保护 (protection-deprotection）的方法在有 这种保护－ 机合成上应用极广，其缺点是增加额外的步骤，会使产 机合成上应用极广 ，
2
O
2
O
Th
C H 3C O C H 3C O
2H 2
2
(P h C H 2 O )2 P (O )O (9 0 % ) C H 3C O 2H HO CH
2
HO CO
O
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Th
O
Th
C H 3C O
2
(P h C H 2 O )2 P (O )O (P h C H 2 O )2 P (O )C l H2 P d HO CH
5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3
制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成 的HCl。甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性， 但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。
ROH ClCH2OCH3,i Pr2NEt TiCL4 or CF3CO2H ROCH2OCH3 ROH
制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。欲回 收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。 有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮 上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。
O
,TsOH,Pyr RO ROH HOAc,H2O
O
CH CCH2OH
H+ (90%)
R C O R' R' R C Y X
保护羰基的方法可分为二种： 保护羰基的方法可分为二种：
一是形成缩酮或其对等物
醛基是最容易形成缩醛或对等物的羰基，而苯环上的 酮基则是反应性最低的羰基。 一般说来，反应性是： 醛基 > 链状羰基（环已酮）> 环戊酮 > α，β-不 饱和酮 > 苯基酮。 缩 酮 的 保 护 基 不 与 碱 ， 氧 化 剂 或 亲 核 剂 （ 如 H-， RMgBr）作用，而通常以酸水解回复到羰基。
7.2 二羟基的保护基团
a OH OH O OH O b H O n C6H13 OH OTHP (a)H+,
O
OMe C OMe
OTHP c n C6H13 d OH OH (d)MeOH,H+
Me O O Me Me
(b) PCC,NaOAc
(c)i.n C6H13MgBr ii.H3+O
Me
NHCOCH3 CH2OH O OCH3 OH H,OH
diluent acid CH2OH O OCH3 OH H,OH (CH3CO)2O (20%)
NH2
NHCOCH3
(100%) NaBH4 CH2OH NHCOCH3 CH3O OH OH CH2OH
CH2OH NHCOCH3 CH3O CH2OH H+,H2O (100%) CH2OH NH2 CH3O CH2OH
RO
3. 形成苄醚 ROCH2Ph： ：
制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加氢 反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。
ROH
NaH,PhCH2Br Li,NH3
ROCH2Ph
7.1 羟基的保护基团
4. 形成三苯基甲醚 (ROCPh3)
制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二 甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。
LiOH H2O
OP(O(O)CH2Ph)2 O O O
OP(O(O)CH2Ph)2 HO OH
O Me N HO O O
O
O Me N ,DMF HC(OEt)3 H2SO4 HO O O
BnO O
O Me N O TFA H2O BnO O O Me N O
O
O
O
O HO OH
OHOH
7.3
羰基的保护
(t Bu)Me2SiCl,imidazole ROH n Bu4N+F ROSi
9.
形成乙酸酯类 ROCOCH3
ROH (CH3CO)2O,Pyr K2CO3,aq MeOH O ROCCH3
7.1 羟基的保护基团
脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解。乙酯可与 大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用 作有效的保护基团。但此反应的产率极高，操作也很简 单，常用来帮助决定醇类的结构。 10
7.1 羟基的保护基团
脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸 ，如BBr3 及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hardsoft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子 结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的 共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。
2
O
Th
HO P h3C C l P y rid ine (8 0 % ) Th (P h C H 2 O )2 P ( O )C l P y rid in e P h3C O C H
P h3C O C H (C H 3 C O )2 O P y rid in e (9 8 % ) Th
2
O
HO
P h3C O C H