洁净室(区)生产设备清洁验证方案

XXXXX 有限公司生产设备清洁
验证方案
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1. 主题内容与适用范围
本方案规定了公司生产设备2010年清洁、消毒再验证的内容、过程和方法。

本方案适用于公司生产设备2010年清洁消毒再验证的管理。

2. 相关文件
《药品生产质量管理规范》 《药品生产验证指南》 《2010年度验证总计划》 3. 验证目的
通过对生产设备清洁程序的再验证，从目检、化学和微生物的角度试验并证明生产设备清洁消毒过程合理、有效，能够保证每次经清洁消毒后重新用于生产时，没有来自上品种及清洁过程所带来的污染。

4. 职责
验证小组成员 工 作 内 容
组长
负责验证方案、验证报告的审核工作，负责验证的组织协调及不符合项目的整改工作
成员
负责组织验证方案、验证报告的起草工作
负责验证方案、验证报告的形式审核及监督实施工作 负责验证检验项目的取样、检验及检验方法的验证工作 负责验证检验项目中微生物限度的取样、检验工作
5. 验证内容及方法 5.1. 概述
生产设备包括粉碎机、振荡筛、湿法制粒机、摇摆式颗粒剂、热风循环烘箱、快速整粒机、多维混合机、胶囊充填机、药品抛光机、全自动颗粒剂包装机、压片机、包衣机、泡罩包装机，是制剂车间生产片剂、胶囊剂、颗粒剂产品所用，其中多数设备为三种剂型共用，主要用于生产双氯芬酸钠肠溶片、氯芬黄敏片、盐酸克仑特罗片、氨咖黄敏胶囊、小儿氨氛黄那敏颗粒等。

由于经常换品种生产，因此生产设备的清洁消毒效果是片剂生产中防止
编码 制定人 日 期 审核人 日 期 批准人 日 期 实施日期
总页数
共5页
药品交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期性再验证，以考查生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定要求，从而能自始至终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。

本次验证对验证形式、化学检测的取样方法等进行了改变，同时参考中国药典2005年版二部附录有关要求，首先对检验方法（化学检测法）进行了方法学验证，以证明其检测数据的准确性。

5.2.2010年度计划生产品种
序号药品名称主要成分主药含量/p 主要成分溶解性
1 盐酸克仑特罗片盐酸克仑特罗40ug 本品在水或乙醇中溶解，在三氯甲烷或丙酮中微溶，在乙醚中不溶
2 小儿氨氛黄那敏颗粒
对乙酰胺基酚125mg
本品在热水或乙醇中易溶，在丙酮中
溶解，在水中略溶
马来酸氯苯那敏0.5mg
本品在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，
在乙醚中微溶
5.3.清洁程序简介
《生产设备清洁SOP》
5.4.验证标准
5.4.1.同一品种换批生产时，采用目检方法：无可见残留物。

5.4.2.换品种生产时或同一品种产品连续生产两周后：
5.4.2.1.目（嗅）检：无可见残留物或残留气味。

5.4.2.2.化学法验证标准确定
5.4.2.2.1.取样方法
各设备按照清洁规程清洁完毕后，采用0.4%氢氧化钠溶液浸润的棉签，在设备的最难
清洁部位（见5.4.2.2.2.固体制剂生产线设备列表）分别取样（取样面积25cm2/棉签），
放入10ml 0.4%氢氧化钠溶液中，超声溶出后，加水稀释至100ml，即为取样供试液。

5.4.2.2.2.固体制剂生产线设备列表
考核指标设备名称设备表面积/cm2
验证设备组表面积
/cm2
取样部位
取样面积
/cm2
产品所用设备
粉碎机2250 2250 下料口25 a、b 振荡筛1500 1500 下料口25 a、b 湿法制粒机10000 10000 a、b 摇摆式颗粒剂1800 1800 料斗25 a、b 热风循环烘箱433000 433000 a、b 快速整粒机4800 4800 a、b 多维混合机36000 36000 a、b
全自动颗粒剂包装机3840 3800 料斗25 b 压片机3800 ——a 泡罩包装机3350 ——a
合计面积——493150 ————100 ————
5.4.2.2.3.生物学活性限度
考核指标产品名称最低日治疗剂量
MTDD
最小批产量
B/万片（粒）
日最多使
用制剂数
盐酸克仑特罗片 a 120ug 100 3
小儿氨氛黄那敏颗粒 b 187.5mg
2 7.5 0.725mg
根据以上品种所含主药溶解性质、MTDD、最小批产量、最多使用制剂数等，确定清洁最差条件为：
a)最难清洁药品（小儿氨氛黄那敏颗粒）：对乙酰胺基酚；
b)最低日治疗剂量（MTDD）（盐酸克仑特罗）：120ug；
c)最小批产量（小儿氨氛黄那敏颗粒）：2万袋；
d)日最多使用制剂数（小儿氨氛黄那敏颗粒）：7.5袋；
5.4.2.2.4.根据5.4.2.2.1.、5.4.2.2.2.确定药物残留量标准为：
C标准= a×A最小日剂量×B最小批产量∕B最大日剂量×S取样面积/S验证设备组总表面积/V取样浸出液体积×F
a为生物学活性限度，取最低日治疗剂量的1/1000；
F为取样有效性（取0.5，既假设设备表面残留主药有50%被洗脱出来）；
代入以上数据，则：
C标准＝1/1000×120×20000/7.5×100/493150/100×0.5＝0.00032μg/ml
5.4.2.2.5.检测方法：
取供试液，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚
（C8H9NO2）的吸收系数（E1%
1cm
）为715计算含量，存有的已生产过产品活性物质的残留量，不得超过5.4.2.2.4.确定的标准。

5.4.2.3.微生物验证标准
表面残留物检查：目视棉签其表面应无任何可见污迹。

表面微生物检测：对取样棉签（生理盐水浸润，取样方法同5.4.2.2.1.）进行微生物计数，其结果应不超过25CFU/棉签。

5.5.检验方法学验证（主药残留量）
5.5.1.线性关系：
5.5.1.1.取对乙酰氨基酚对照品约3.2mg，精密称定，置250ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液
50ml振摇溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2.5ml至100ml容量瓶中，加0.4%
氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，精密量取1ml至100ml容量瓶中，加0.4%氢
氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，作为储备液。

5.5.1.2.精密量取此储备液3.0ml、4.0ml、5.0ml、
6.0ml、
7.0ml分别置50ml容量瓶中，加0.4%
氢氧化钠溶液5ml，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测
定吸光度，按对乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系数（E1%
1cm
）为715计算含量。

5.5.1.3.以样品浓度为纵坐标，吸光度值为横坐标，求线性回归方程，相关系数不得低于0.90。

5.5.2.回收率（取样有效性）
精密量取线性关系（5.5.1.1.）项下储备液10ml，置100cm2不锈钢平板上，均匀涂布并挥
干，取棉签按照 5.4.2.2.1.取样方法取样，并制备供试液，连续测三次，取平均值。

平行做6份。

根据5.5.1.3项线性关系，计算冲洗水中主药残留浓度，并计算回收率（均应不得低于60%），RSD不得大于10%。

5.6.清洁消毒验证
5.6.1.目（嗅）检：无可见残留物或残留气味。

5.6.2.化学法验证
5.6.2.1.棉签取样：在车间生产完小儿氨氛黄那敏颗粒并按照清洁规程清洁完毕后，由验证小组
相关成员，用棉签按照5.4.2.2.1.取样方法在规定设备的规定部位取样。

连续进行三批取样。

5.6.2.2.冲洗水取样：取清洁程序的最后一遍清洗水500ml，置清洁容量瓶中，作为检测清洁剂
残留量用。

5.6.2.3.取样处理及检测
将取样棉签放入10ml 0.4%氢氧化钠溶液中，超声溶出后，加水稀释至100ml，即为取
样供试液，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚
）为715计算含量（C残留）。

（C8H9NO2）的吸收系数（E1%
1cm
5.6.2.4.主药残留量的结果判断
若C残留≤C标准，则清洁符合要求。

若C残留>C标准，则清洁不符合要求，继续进行清洁或修订清洁规程。

5.6.2.5.清洁剂（Na2CO3）残留量
取清洁冲洗水100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg(百万分之十)。

5.6.3.微生物限度检查：采用菌落计数法。

5.6.3.1.以无菌生理盐水为溶剂，采用棉签取样法
事先对镊子、棉签等器具进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设
备边角、缝隙等最不易清洁的地方，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。

取样后
将4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟。

5.6.3.2.培养基的准备：采用营养琼脂细菌培养基，倒培养皿。

5.6.3.3.接种培养：取棉签冲洗水0.1ml于每个培养皿中，均匀涂布在培养基上，各接种10个培
养基，30℃~37℃培养48小时，观察记录菌落数。

5.6.3.4.结果判断：
将10个培养皿菌落总数加和，按下列公式计算：
每个棉签菌落数=（菌落数总和×总体积）/4
其结果应不超过25CFU/棉签。

6.验证周期
若存在下列情形之一，需进行设备清洁程序的再验证：
6.1.清洁方法改变；
6.2.清洁剂或消毒剂更换；
6.3.产品组或产品批量改变，致使有更难清洁的产品或可接受限度改变；
6.4.设备组改变；
6.5.设备构型有重大变更，导致表面积改变；
6.6.规定的清洁程序验证周期。

7.最终结果判断
通过以上验证及数据分析，当目（嗅）检、化学和生物学方法验证结果均为合格后，即可判断该生产设备清洁合格，公司制订的生产设备清洁消毒程序可靠，清洁结果有效，得出结论，提交验证报告。

8.验证方案附表
9.颁发部门
技术质量部
10.发放范围
技术质量部2份，办公室1份，生产部1份，共4份。

序号修改章节号修改通知单号修改人修改日期
修
改
栏。