双清论坛毒理学综述(学术综述版本)

第四十九期双清论坛学术综述

----毒理学研究进展及热点

随着大量外源化学物涌入我们的生产、生活及周围环境，以及人类对化学物质毒性危害认识的日益深入，21世纪的毒理学正面临着前所未有的挑战。同时，随着人类基因组计划的完成，环境基因组计划和表观基因组计划的启动及科学技术的进步，基础生命科学的大量新原理、新技术不断渗透到毒理学各个领域，国际上毒理学学科正经历着又一次蓬勃发展的时代，世界范围的毒理学领域正经历着巨大的变化[1]。随着毒理学实验方法和技术的快速发展，毒理学的发展将以毒理基因组学为先导，整体地迈入分子毒理学时代，并将呈现出以下几个发展趋势：由被动毒理学向主动毒理学发展；由高剂量测试向低剂量测试发展；实验动物由单一性模型向特征性模型发展；由低通量测试向高通量测试发展；由单一用途向多用途、多领域发展等。

面对国内外毒理学的迅猛发展，国家自然科学基金委员会政策局与医学科学部于2010年10月17-20日在北京召开了“毒理学和健康危险度评定的关键科学问题”双清论坛。来自国内外30余所科研院校的60多名毒理学领域知名专家参加了会议。本文结合这次论坛主题和讨论情况，从描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学和人群研究四个研究领域入手，对国内外毒理学研究进展和热点做一概述和分析。

一、描述毒理学

目前，毒理学的研究对象包括各种外源性有害因素，如化学、物理和生物因素等。欧、美、日等发达国家通过多年的研究与积累，对农药、有机溶剂和重金属的研究已日趋系统和成熟，近年来已将重点转入对环境中持久性有机污染物、环境内分泌干扰物、纳米材料的毒性研究中[2]。我国是发展中国家，有着自己特殊的国情，除了农药、工业“三废”等传统的毒理学问题外，随着我国经济和社会的快速发展，新型污染物、新型原材料、食品添加剂等因素对机体的有害效应也已敲响警钟。目前乃至今后一段时间内，我们应逐步将视野从此前一直关注的农药和工业毒物上过渡和转移到分布广、危害性高或毒性不明并且与社会经济发展和大众健康密切相关的优先化合物，包括重金属、纳米及其他新材料、持久性有机污染物、环境内分泌干扰物、营养素及营养补充剂等等，并对其对机体、环境和生态所造成的有害影响进行研究。

2007年美国国家研究委员会（NRC）应美国环境保护署（EPA）和国家毒理学计划

（NTP）的要求，就毒性测试发展长期展望和关于实现展望的策略计划发表了一份题为《21世纪的毒性测试：展望和策略》的研究报告。报告重点提出了毒性测试和危险性分析的总体框架，包括化学表征、毒性测试（毒性途径和靶向测试）、剂量-反应和外推建模、人群和暴露资料、危险分析。该报告提出后，在毒理学界引起了强烈反响，Collins FS（NIH/NHGRI主任）等提出，毒性评定应从动物体内研究转移到体外试验、低等生物体内试验和计算机建模，美国NTP、美国EPA和NIH/NCGC对此开展了协作研究TOX21[3]。NRC方案是试验策略的转变，而不是试验方法的替代。此策略可减少试验的经费和时间，与现代机制毒理学和系统毒理学的进展相结合。需要指出的是，该报告对于如何实施毒性测试的转变并未提出具体和可行的指南，因此具有很大的发展空间[4]。

外源化学物的低水平、长期、慢性接触，将是新世纪中各种环境污染物对人体影响的基本方式。要解决这类接触的生物效应问题并不容易，因为时间长，剂量不明显，容易忽略，且大量存在各种混杂因素，难以准确认定是何种效应。必须研究每种新化合物的剂量-效应关系曲线。最近毒理学界提出了一种新的剂量-反应关系模型，即毒物兴奋效应模型，对过去公认的阈值模型和线性非阈值模型提出了挑战。研究发现150多种内源性兴奋剂、药物和污染物、辐射通过各种不同的机制对人体和其它动物产生毒物兴奋效应。对这种现象的认识将对未来的毒理学研究和生物医学发展产生重要影响。

随着国家经济建设的发展，大量的混合化学物制品进入人类生存环境，人们接触这类混合化学物的危险性与日俱增。除了每类化学物内部的相互作用外，化学物之间也会发生相互作用，其结果表现为各种效应的总和。此外，毒物低剂量的联合作用也开始受到毒理学家的高度关注。国内学者近年来也开展了大量外源因素低剂量长期暴露的毒作用研究，如在整体动物水平对汞、硝酸镧等外源因素的低剂量兴奋效应或慢性毒性效应进行了探讨。同时也开展了低剂量农药与杀菌剂、杀虫剂等联合暴露、多种有机溶剂联合暴露、多种环境内分泌干扰物联合暴露对机体的毒作用研究，并开展了农药、食品中内分泌干扰物的复合效应评估技术研究。

在毒物的安全性评价方法上，国际上体现了从传统的整体动物实验到快速、灵敏、高效的替代试验的发展趋势。目前，国外许多毒理学替代法已通过权威机构验证并被欧盟、美国和经济与合作发展组织等推广应用。已在世界范围内得到认可的动物替代方法主要包括：急性毒性、刺激性和腐蚀性、致敏作用、光毒性检测、生殖毒性的检测等。可以预见，新方法新技术的不断发展必将极大推动使用替代试验和计算机模型进行毒性

测试。近年来，国内已有很多实验室正在进行体外替代研究，包括人体细胞转化模型研究、体外重建皮肤替代模型研究和眼刺激试验替代方法研究，并对一系列化合物进行了评价验证。但总体而言缺乏工作的系统性和严格的验证程序，只能说处于研究探索阶段。

由于待测化学物的数量快速增长、测试费用高昂、耗时长、种间差异、动物保护等原因，传统毒理学已无从下手，因此描述毒理学正经历着向预测毒理学的发展。预测毒理学的目标就是揭示化学物结构与毒性之间的关系，建立体外效应预测体内效应和种属间预测的模型。通过分析定量构效关系作为重要研究内容之一的计算机毒理学和毒物基因组学的发展将为这一目标的实现提供可能[5]。目前，国内对单一化学物进行毒性预测的模型主要有QSAR模型及在此基础上发展的多种新模型。定量预测混合物联合毒性的数学模型主要有浓度加和模型(CA)、独立作用模型(IA)、相互作用模型(IAI)和两步预测模型(TSP)等。国内虽然在预测毒理学领域取得了一定进展，但总体而言缺乏自主创新，多数情况是在引用国外的预测模型。为此，我们应大力发展计算机毒理学和毒理基因组学，建立有自主知识产权、高效的毒性预测模型和相应的数据库。

二、机制毒理学

随着生命科学新理论和新技术的飞速发展和不断渗透，机制毒理学研究领域得到不断发展。总体而言，国内学者关注的热点领域有：参与细胞应激的信号通路及通路串话(cross-talk)在外源化学物产生毒性中的作用；毒物与机体交互作用对毒作用的影响以及生物标志物的研究；表观遗传学改变在产生毒性中的作用；化合物生殖毒性研究等。同时在进行机制研究时更加注重新技术和新方法的应用与开发。

近年来，细胞与分子生物学理论与技术的飞速发展赋予毒理学工作者新的启迪和工具，从而改变了传统毒理学研究的基本格局，真正实现了从整体和器官水平向细胞和分子水平的飞跃，在阐明毒物对机体损伤作用和致癌过程的分子机制方面取得了重要的突破，形成了一些新的研究热点，比如氧化应激损伤的信号通路及通路串话（cross-talk）。目前多数观点认为外源因素诱导的细胞氧化应激及随后启动信号通路在细胞损伤中发挥着重要作用，同时认为氧化应激可同时激活多种信号转导途径和核转录因子，它们之间相互串话，形成了一个复杂而精细的调控网络，共同决定氧化损伤最终引起何种生物学效应。国内学者对多种因素（如病毒、乙醇、药物、射线、重金属等）引起的氧化损伤的信号通路进行了深入研究，发现多种信号途径参与了氧化应激损伤，同时发现氧化应激损伤的信号通路具有细胞种类和刺激因子特异性，并证实通路间存在串话，初步绘