pall完整性原理培训
杜邦机械完整性培训课件.pptx
7. 工作计划及排程 P&S
(Planning andScheduling)
8. 设备的变更管理 MOC 9. 启用前安全捡查 PSSR
(Management Of Changes) (Pre-Start-up Safety Reviews)
10.异常原因及可靠度分析 11. 记录存盘
(Reliability Analysis) (Filing)
维修保养频率取决于多种因素：
故障率数据 控制装置的临界状态 故障的后果 可用的备用装置
考虑到以上因素，检查的频率可以是每年或几年一次， 也可以是每月、每周、每日、每小时一次。
机械完整性的程序及要件
1. 关键设备清单 2. 设备数据文件
( Critical Equipment List) BPF (BluePlanFile)
机械完整性与质量保证
Quality Assurance &Mechanical Integrity
培训课件
• 车间的危害因素都有哪些 ? • 针对这些危害因素采取的措施都有哪些？ • 这些措施都亲自验证过其有效性吗?
建立科学合理的设备管理体系，将贯穿全生命周期的“机械完整性”理念和方法落实到 位，才能确保装置的安、稳、长、满、优，才能长效确保企业持续稳定地创造效益、保
× 没有能够正确的识别出PSM关键设备或在关键设备的管理中出
错，那么将要面对的风险是重大的事故
√ 把非关键设备作为PSM关键设备来管理， 那么会花掉很多时间
和努力，而只获得的是降低了很小的风险
PSM关键设备识别的原则
符合以下3条原则之一，则为 PSM关键设备 “自动判定”
有几类设备，我们认为一定是ＰＳＭ关键设备
完整性测试的问题
有关完整性测试几种方法需要详细了解几方面的内容：1、前进流（扩散流）的基本原理，通过前进流我们可以得到什么样的参数，说明了什么？前进流检测装置结构、组成。
答：基本原理：扩散流测试基于溶解－扩散模型。
当滤膜被润湿液体完全润湿后，如果在过滤器的上游存在压缩气体，而该压缩气体的压力值又小于泡点压力时，滤膜仍然是完全润湿的。
由于压缩气体一侧的气体浓度会高于常压一侧，此时气体分子会从高压测溶解到润湿液体中并扩散至常压测，如果在下游接一根管子会发现有气体缓慢流出，这就是扩散流。
得到的参数：气体的扩散符合Fick定律，扩散流量与滤膜两侧压差和膜面积成正比。
当气体压力在滤芯起泡点值的80%时,这时还没有出现大量的气体穿孔而过,只是少量的气体先溶解到液相的隔膜中,然后从该液相扩散到另一面的气相中,这部分气体称之为扩散流。
(压缩空气每分钟通过膜孔液体的分子流) N/t= D L D p F/ d (单独孔考虑)N/t : 单位时间内气体扩散的摩尔数(mol/s)D: 扩散系数(气-液系统) L : 溶解度系数(气-液系统)D p : 压差F : 气液接触面积d : 液膜厚度(过滤器)D = (∆p·V) / (T·Pa)（仪器测试）D ——扩散流值；∆p ——压力衰减值；V ——上游体积；T ——测试时间； Pa ——标准大气压；扩散流测试与微生物挑战结果相对应扩散流测试装置：2、泡点测试的基本原理，通过泡点测试我们可以得到什么样的参数，这些参数说明了什么？泡点测试装置结构、组成。
答：原理：起泡点测试基于毛细管模型。
滤膜的结构中充满了微孔流道，这些微孔流道就形成了很多“毛细管”，当滤膜被润湿液体完全润湿后，液体受到表面张力的作用而保留于滤膜内部，如果要想将液体挤出膜孔就需要外加一个气体压力。
能够克服表面张力将膜孔内的液体完全挤出时所需要的最小压力，就是滤膜的泡点值压力，也就是我们常说的起泡点，基于这种原理的测试方法，就是起泡点测试法。
3 完整性检测原理与仪器
检测机理的区别？
压力衰减 系统体积 泡点值 公式计算 核心 前进流值 方法一 水侵入值
因下游体积变化，需要额外的流量计，或输入转换参数特别计算
直接流量 核心
前进流值 水侵入值 泡点KL值
方法二
© Pall Corporation 2005
直接流量测量原理 vs 压力衰减测量原理
基本测量原理的差别－－实时流量数据 vs 累计换算的总流量数据 基本测量原理的差别 设备构造的差别 －－－罐体容积精度、功能不同 －－－阀门、压力传感器数量、精度、功能不同
© Pall Corporation 2005
每次使用后对过滤器进行测试 每次
原始包装材料中的气体空间 冻干装瓶 无菌分装，如氮气 生产期间的产品保护 工厂之间的无菌运输容器 生产与灌装中的无菌产品储罐
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定期对过滤器进行测试 定期
WFI储罐呼吸过滤器 低生物负荷产品储罐呼吸器 高压灭菌器的呼吸过滤器 发酵罐上的无菌空气过滤器 发酵罐排气过滤器 仪表气源过滤器
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滤芯完整性检测
完整性检测 前进流 压力衰减 泡点 水侵入
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亲水性膜
疏水性膜
√
√ √
√ √ √ √
非破坏性完整性检测原理
前进流（Forward Flow） 压力衰减/保持（Pressure Decay/Hold ） 泡点检测（Bubble Point） --------均源自相同的机理: 检测或观察： 从润湿滤膜的一侧向另一侧穿透的气体流量
原理－水侵入（2）
压缩空气
水
疏水滤膜
PALL完整性测试仪
在系统中或在程序上所进行的任何更改都会有记录。测 试结果可以进行电子签名。系统设置、测试程序、用户 数据和测试结果等都可以很容易地输出到计算机网络或 外部闪存驱动器。
接口连接
在仪器的背面有许多可以连接不同系统设备的连接口。 USB端口可以连接外部的打印机、鼠标、键盘、条形码 阅读器或闪存驱动器。串行端口可用于连接其他 Palltronic仪器或PLC。一个以太网端口和一个无线网络 适配器可连接计算机网络。在仪器侧面还有一些其他端 口，可用于连接外部压力传感器和外置排气阀。
根据GAMP（优良的自动化生产规范）指南而开发，完全 符合21 CFR 11要求，Palltronic Flowstar IV测试仪有完整 的验证文件包，包括安装指南和操作验证 （IQ/OQ）等。
体积流量测量
Palltronic Flowstar IV完整性测试仪对气压和流量测量 具有高度灵敏性。高灵敏度的压力传感器有很多来源， 但检测范围从0.01到1000mL/min的高度精确的气体流 量传感器却并不容易获得。然而即便如此，制药生产行 业还是需要该检测范围内的传感器，以保障成功的完整 性测试。
Palltronic Flowstar IV完整性测试仪采用的是颇尔公司开 发的、专门用于完整性检测的专利技术——体积流量测 量技术。现行的流量计由一个阀组件模块（包括三个高 精度压力传感器），一个压力调节器，三个精确定义的 腔体和专有的计算控制程序组成。
其中一个压力传感器用于持续测量过滤系统中的气体压 力，另外两个传感器常用于校验内部腔体的压力。由于 气体通过润湿的过滤器时会扩散（如前进流测试），因 此完整性测试仪需要不断地将气体补充到过滤系统中。 气体量可以通过特制的腔体精确测量，测量值就可表征 气体在过滤器中的扩散速度。
安全培训课件-质量保证和机械完整性
定义
安全培训是实现质量保证和机械完整性的重要手段之一，通过培训提高员工的安全意识和技能水平，使其能够更好地维护设备、监控运行状态、及时发现和处理问题。
安全培训应强调质量保证和机械完整性的理念和方法，使员工充分认识到其在设备维护、操作和管理中的重要作用，从而在实际工作中更好地应用和实践。
质量保证和机械完整性理念起源于20世纪中叶，当时随着工业设备的复杂化和规模化，对设备安全性和可靠性的要求越来越高。
熟悉安全操作规程
提高应急处理能力
使员工了解机械完整性相关的安全知识和技能，掌握如何预防机械事故的发生。
使员工熟悉机械设备的操作规程，掌握正确的操作方法，避免因操作不当而引发安全事故。
通过培训使员工了解应急处理的方法和流程，提高其在遇到突发事件时的应对能力。
安全培训的实施与管理
04
CATALOGUE
内审和外审
认证
持续改进
通过权威机构的认证，获得质量管理体系的认证证书。
根据审核结果，持续改进质量管理体系，提高体系的有效性。
03
02
01
收集和分析质量数据，识别问题并制定改进措施。
数据分析
实施纠正措施，防止问题再次发生，采取预防措施，降低问题发生的可能性。
纠正和预防措施
鼓励创新和改进，持续优化质量管理体系。
分析组织的安全风险和事故历史，确定组织对安全培训的需求。
组织需求
根据不同岗位的工作内容和风险，确定各岗位所需的安全知识和技能。
岗位需求
评估员工的安全意识和能力，针对个人需求制定个性化的培训计划。
个人需求
讲解安全规章制度、安全操作规程、危险识别与预防等理论知识。
理论培训
通过模拟演练、现场操作等方式，提高员工的安全操作技能和应急处理能力。
锂电池pack品质管理培训教材大全
品质管理培训教材品质管理的价值观念:1:．１什么是品质?品质是以最经济的方法，提供顾客满意的产品与优质服务．１．２品质包含以下要素：符合特定的规格功能好满足购买者现在的要求使用方便品质――－外观好，无明显缺陷．安全可靠经久耐用，不易发生故障．保障购买者未来的需求外在环境影响小．为客户设想周到．２：品质管理的价值观念．２．１品质就是符合客户要求．２．２品质是制造出来的，而不是检验出来．理解误区：１：多加检验员２：归结与检验部门３：归结与生产部门２．３预防胜于救火．２．４提高品质就是减低成本．２．５品质与交期，效率并不矛盾．２．６品质不是一成不变的，具有阶段性，同时又与时俱进．追求卓越．做好品质的十大工程:１．１最高主管的决心与承诺．进料检验（ＩＱＣ）１．２调整品质的组织功能：制程检验（ＩＰＱＣ）认品质主管出货检验（ＯＱＣ）统计员品质工程（ＱＥ）品质管理品质保障（ＱＡ）１．３品质要全与参与，团队合作．１．４要满意的员工．１．５重视教育培训．１．６品质持续改进．１．７管理办法标准化，制度化．１．８推行良好的５Ｓ制度，创建品质环境．１．９要有品质好的供应商．１．１０要争取成功的客户，并建立密切关系．品质的管理方法：１．１掌握４Ｍ１Ｅ的品质要素．人物具法环１．２ＰＤＣＡ循环管理方法．１．３运用ＱＣ－ＳＴＯＲＹ解决问题的方法．１．４运用ＱＣ七大手法．查检表层别法柏拉图鱼骨法散布图直方图管制图１．５其他方法抽样法运用ＯＣ－ＳＴＯＲＹ解决问题．１：明确把握问题，调查现状．１．１问题的描述．１．２问题把握的步骤．２：原因分析．２．１缩小问题，掌握重点．２．２确认真正原因．３：要因确认．３．１对圈选要因进行检讨．３．２以柏拉图确认重要原因的影响度．３．３要因明确且可采取对策者，立刻执行．３．４影响度大的要因尚无明确对策时．４：制定对策．４．１状况分析．４．２提出对策的注意点．４．３决策分析５：实施对策．５．１教育训练．５．２实施执行．５．３问题反馈．６：检查效果．６．１检查标准的设定，６．２检查的重点．６．３查核时机．６．４效果确认．７：采取巩固措施－标准化．７．１标准化的作用７．２制定标准作业的来源７．３制定标准的要领７．４制定检验规范的作用８：找出遗留问题８．１指认潜在的问题８．２指认可能原因８．３采取因应对策培训计划1. 目的p明确各类人员岗位培训要求，以及考核、记录方式，确保本部门所有人员都按要求进行培训。
pall超滤膜包说明书
pall超滤膜包说明书超滤处理可保留生物活性并节省时间，蛋白质纯化技术已从用于样品富集的各类化学沉淀法或用于缓冲液交换的透析法，发展到使用超滤膜片的压力驱动净化交叉流动系统。
超滤（UF）技术依靠使用聚合膜片，具有高等级定义的孔径，以根据尺寸大小分离分子。
简而言之，超滤（UF）步骤利用液体压力推动较小分子通过超滤（UF）膜片进行转移，并同时截留较大的分子。
化学沉淀法可用于浓缩蛋白质样品，基于超滤的分离所依据的更多是机械作用，而不是化学反应，其中研究者可实施样品浓缩，而不添加变性溶剂或盐。
采用透析技术的缓冲液交换使用大量缓冲液，由于作用于溶剂的唯一的力是扩散力，因此过程会持续数日。
经预装配且使用简便的超滤装置可快速执行浓缩或缓冲液交换步骤，而不进行许多其他技术所需的繁琐处理过程。
超滤可采用以下两种中任一运行模式实施：直流过滤（DFF）或切向流过滤（TFF）。
DFF对于采用离心式装置的较小流量（最多30mL）处理过程效果较好，但DFF技术会受到膜堵塞问题的不良影响。
为了减少胶质层的形成，可使用浮动式搅拌棒配置（搅拌槽）或通过生成一个受控的层流，在膜片的上游侧生成交叉流。
搅拌棒运行可改善超滤效果，但在获得最佳性能方面仍有局限性。
因为搅拌速度和时序水平取决于棒体摆动范围，而此范围会随着摆动半径的改变而变化。
切向流过滤（TFF）是一种应用于生物分子分离和纯化的快速有效的方法。
该方法可用于各生物领域，例如免疫学、蛋白质化学、分子生物学、生物化学和微生物学。
TFF可用于对容量从10mL到数千升的样品溶液进行浓缩和脱盐处理。
此方法可用于分馏大小不一的生物分子、获取细胞上清液，以及对发酵培养基和细胞裂解物进行澄清处理。
为何使用切向流过滤？易于装配和使用——只需使用管子和若干管件接头将TFF设备连接到泵体和压力表，将您的样品添加至储存瓶，即可开始过滤。
快速高效——此方法比透析更简便、更快速。
获得更高浓度所需时间相比使用离心装置或搅拌槽时要更少。
完整性测试方法
滤芯完整性检测
完整性检测
亲水性膜
疏水性膜
前进流 压力衰减 泡点 水侵入
© Pall Corporation 2004
滤芯的前进流和泡点检测
孔需要完全润湿 使用低表面张力的溶剂如：乙醇/水混合 物 检测完需去除溶剂 注意易燃问题
© Pall Corporation 2004
Life Sciences
冻干装瓶 无菌分装
生产过程中的产品保护
工厂间无菌容器 在生产和灌装的无菌产品储罐
© Pall Corporation 2004
在规定间歇时间内滤芯的测试
WFI 罐上的呼吸器 低生物负荷产品储罐上的呼吸器 灭菌柜上的呼吸器 发酵罐空气过滤器 发酵罐排气过滤器 仪器上空气过滤器
© Pall Corporation 2004
© Pall Corporation 2004
直接流量测量手段
恒压检测
更稳定、可靠、准确
上游流量测量 不依赖于上游体积
无需计算和确认将压力衰减 转换为流量
不需测量体积-更简单更有效
© Pall Corporation 2004
Life Sciences
产品润湿完整性测试
Filtration. Separation. Solution. SM
"实现这一点的途径就是关联过滤器的性能数 据与完整性试验数据."
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987,
Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
© Pall Corporation 2004
Pall-FFSXC型完整性测试仪操作及维护保养规程
目的：规范FFSXC型完整性测试仪操作及维护保养程序。
适用范围：适用于FFSXC型完整性测试仪操作维护保养过程责任：FFSXC型完整性测试仪操作人员按本规程操作维护保养设备，车间管理人员对本规程的有效执行承担监督检查责任。
1.操作部分1.1准备工作：1.1.1 全面检查仪器各部件电源是否正常；1.1.2 将仪器安放在平稳、清洁的工作台上，并准备好需要测试的样品；1.1.3 备好稳定干燥清洁的空气或氮气作为气源，将仪器连接如图1，将气源与完整性测试仪上的“IN”连接，然后依次将“OUT”、电磁阀与测试接管进行连接；1.2 操作：1.2.1 开机自检：按通电源，设备会进行开机自检程序，检查内容包括：上次检验日期、上次备份日期、EPROM储存器、内部通讯、入口压力、压力传感器、阀门、压力调节器、内部泄漏检测、内存等项目（如气源未开启，则入口压力以后的项目不会通过，显示“No Pass”）；1.2.2 选择测试方法：自检程序完成后，进入主菜单（Main menu），根据测试要求选择不同的测试方法：前进流法为Forward Flow；水侵入法为Water intrusion；泡点法为Bubble point；前进流与泡点联合测试为FF and BP；气密性测试为Leak Test；1.2.3 开启完整性测试：1.2.3.1选择相应的测试方法后，如有必要，输入操作者的个人标识号（PIN）及密码（Password）进入程序；1.2.3.2进入程序后，在右边“选择：检测程序”（Select Test Programme）下选择相应的检测程序（使该程序框标记变亮），然后按“OK”键确定，确定后检测参数将在屏幕左侧出现，确认参数无误后，选择左下角的“Input”键，可将测试滤芯（或滤膜）的编号等参数输进相应的数据栏中，输完数据后，按“OK”键回到程序选择屏幕，按“Start”开始进行完整性检测；1.2.3.3如无已设定程序，可将光标移动至空白的程序框中，然后按“OK”键确定，确定后按“Input”键进入检测参数表输入各种参数，按“OK”键确认后回到程序选择屏幕，再按“Start”开始进行完整性检测；1.2.4 完整性测试过程：进入检测画面后，程序进行过程中可从柱状图切换至曲线图（按左下角的“Graph”），若想从曲线图切换回柱状图，则按左下角的“Diagram”；另外，若想中止测试，则按右下角的“Cancel”键，出现选择对话框后则选“YES”；1.2.5 测试完成及打印：1.2.5.1检测完成后，设备上的电磁阀会先行排气（防止药液倒灌）；1.2.5.2查看检测结果后，按“Continue”，再次输入个人标识号（PIN）及密码（Password），确认（按“OK”键）后结束完整性测试（如设定打印，则先打印测试结果），退回主菜单（Main menu）；1.3 程序设定（或编辑）：1.3.1 添加测试程序：在主菜单中选择“Test Programs”，如有必要，先输入操作者的个人标识号（PIN）及密码（Password）进入程序，然后在屏幕左边选择测试方法的种类，然后选择一个空白栏进行添加新的测试程序（按“Edit”），参数输入完毕后按“OK”确认，即可生成新程序；1.3.2 编辑测试程序：在主菜单中选择“Test Programs”，如有必要，先输入操作者的个人标识号（PIN）及密码（Password）进入程序，选择需要编辑（修改）的程序，再按“Edit”进行编辑，将相应参数编辑完毕后，确认即可完成测试程序的编辑；1.4 测试结果查询：在主菜单中选择“Test Results”，进入程序后，可在屏幕左边选择测试方法的种类，再选择需查看的测试结果，打开测试结果后，如需打印，可按左下角的“Print”键；1.5 气体清洁：将“OUT”接口打开，在主菜单中选择“Air Clean”，开始执行空气清洁功能，进入气体清洁菜单后，按屏幕上的“Start”键，屏幕上将会显示以秒为单位的倒计时，气体清洁最长为十分钟，（气体清洁开始后）可随时按“Stop”键停止；1.6 流量检查测试：1.6.1 一般来说，流量检查测试由设备供应商进行测试，如条件允许（购买了流量检测装置），也可以自行测试；1.6.2 将流量检测装置与完整性测试仪的“OUT”进行连接，在主菜单中选择“Flow Check”，进入程序后，输入相应流量检查测试的参数（常用标准：测试压力为2000mbar，测试时间为600s，预期的流量值参考流量检测装置上的参数），按“Start”启动流量检测装置，在经历了稳压、测试等阶段后，仪器将显示测试的结果，实验数据的偏差应在±10%以内；1.7 系统设定：1.7.1 在主菜单中选择“System”，可对仪器的设定进行相应的编辑，一般来说，该程序由QA经理或质量负责人操作，应有相应的权限保护；1.7.2 进入程序后，可在三个页面内对仪器的部分项目进行设定：第①页的内容为使用者名称、语种、压力单位、是否打印、键盘蜂鸣等；第②页的内容为权限设定、网络及传输设定、校正触摸屏设定等；第③页为备份、删除方法等1.8 异常情况处理：1.8.1 各阶段出现的错误提示及处理方法如下表：主菜单检测程序：错误提示可能原因措施英文中文过滤器检测（BP）：错误提示可能原因措施英文中文：过滤器检测（FF及WIT）：错误提示可能原因措施英文中文2.3.2.4.3. 用户权限：错误提示可能原因措施英文中文一般错误信息：错误提示可能原因措施英文中文手动中止测试过程中手动中止测试程序重新选定程序，继续测试1.9 操作注意事项：1.9.1 连接时应注意气源与“IN”相连，“OUT”与测试管相连，另外气源压力应不超过8000mbar（0.8MPa）；1.9.2 与测试过滤器相连时，尽可能接过滤器顶端接口，可最大程度防止药液倒灌；1.9.3 开机自检前，应尽可能连接上气源，否则无法检测仪器内部压力传感器及阀门等；1.9.4 测试过程中，请勿长时间接触过滤器外壳，防止过滤器外壳受热，内部空气膨胀，影响测试结果；1.9.5 换仪器内部打印纸时，应注意锋利的切口，避免割伤。
PALL过滤器-完整性检测原理和方法
打印机盖 内置打印机
触摸笔 USB 驱动
彩色触摸屏
蓝色控制灯
气源出口端 气源进口端 (8 bar) 排气口
Confidential
轻巧- 重量最轻
S设备
E设备
I设备
Confidential
Flowstar IV完整性测试仪
压力衰减率和上游检测腔体体积成反比
基于上游体积、压力衰减率计算获得前进流流量
Confidential
压力衰减如何转换为前进流？
检测上游体积
检测压力衰减
计算流量 确认完整性 打印结果 虽然设备录入数据、输出数据为流量，实际检测的参数却是 压力衰减值
Confidential
疏水性滤芯的前进流和泡点检测
孔需要完全润湿
使用低表面张力的溶剂如：异丙醇/水混合物 检测完需去除有机溶剂
注意易燃问题
Confidential
原理－水侵入
压缩空气
水
疏水滤膜
蒸发流量
Confidential
水侵入法完整性检测
完整性检测设备
压缩气
空气
疏水滤芯
水
上游阀门关闭
Confidential
外接大气
水侵入试验结果
气泡完全去除
有背压
Confidential
问题解决推荐: 使用前/使用后错误失败
使用前和使用后错误失败
增加冲洗时间 增强冲洗流速 使用/提高背压
Confidential
问题解决推荐: 使用前/使用后错误失败
一般规则:
0.2m: 4 L/min 每10”滤芯, 背压为2 Bar, 5-10分钟 0.1m: 2 L/min 每10” 滤芯, 背压为2 Bar, 5-10分钟 对于更小或更大的滤芯, 流速相应的放大 或缩小
无菌制药工艺中滤器完整性检测技术-Pall
菌挑战试验
Confidential
膜过滤器完整性检测类型
破坏性检测
非破坏性检测
颗粒挑战
微生物挑战
前进流 压力保持 泡点 水侵入
微生物拦截测试是最敏感的确认过滤除菌能力的完整性检测方法 非破坏性完整性检测是对微生物拦截能力的间接反映
第四十三条 进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性 气体）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压 缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期 检查。
Confidential
美cGMP
FDA Guidance for Industry –Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing （Sept. 2004）
可完全润湿某些类型的的滤膜，但不推荐此法
Confidential
正确连接
外置排 气阀接 近过滤 器并且 置于顶 部
进口关 闭，出 口打开
Confidential
足够的运行 测试压力
完整性检测时用户需要考虑以下几点
完整性检测流体 压力气源 温度 过滤器供应商提供的标准限
值是否与细菌挑战相关联 完整性测试仪
检测终点难以确定 可能导致检测误判 使用0.1 µm及高精度滤芯压力可能太高 大面积、多芯过滤器 空气扩散（前进流）流量干扰判断 泡点曲线较难判断 不反映过滤器面积
Confidential
水侵入检测
—疏水性滤芯完整性检测
Confidential
水侵入（WIT）的原理
Pall 制药级膜组件
当使用本 Pall 膜组件处理可燃或可发生反应的液体时，用户必须确保在填充、排气、放压、 排水和更换膜组件时，应尽量避免可燃或可反应液体洒出，或确保其收集至或引导至安全区 域。尤其是用户必须确保可燃性液体在可能引燃的温度下，不暴露在表面上，并且可发生反 应的液体不能与不适当的材料接触，以避免产生高热、起火或其他意外情况。
Pall 膜组件本身不会产生高热，但是在处理高温液体，包括蒸汽灭菌以及在不适宜的条件下， 它会吸收被处理液体的高热。用户应该确保在使用过滤器时，其温度处于适当范围内，或采 取相应的保护措施。处理可燃液体时，用户必须确保在填充以及之后的一系列操作中装置内 的空气完全排空，防止在设备内形成可燃或易爆的空气 / 蒸汽混合气体。按照用户指导手册 中的说明小心排空装置或系统内的气体，可避免上述危险的发生。
设备的损坏或降解会导致设备内的液体泄露，为了防止这种情况的发生，用户必须检查所有的 构造材料（包括连接处的密封材料）是否适合所处理的液体及满足当时的操作条件。用户应定 期检查设备是否损坏或泄露，并及时修复，每次更换膜组件时相应的密封材料须一起更换。
错误的安装或设备 （包括所有密封物）的损坏会导致可燃或可反应液体的泄露，当可燃液体 暴露于高温表面，或者在可反应液体触及可能发生高热、起火或其他意外情况等反应的不宜 接触的材料时，可能产生火源。用户应定期检查设备是否损坏或泄露，并及时修复，每次更 换过滤器时相应的密封材料也须一起更换。
注意：在呼吸器或低压气体的应用中，如果为了完整性测试而预先润 湿过滤器，则应在使用前对过滤器彻底干燥。但是，对于非挥 发性润湿液体，则必须先用水或其他易挥发混合性液体冲洗过 滤器，然后再干燥。 如果在气体应用中使用 Kleenpak™ Nova 装置，最大工作压为 0.5 barg (7 psig)，最高工作温度为 40 °C。如果在操作期间压 力可能超过 0.5 bar (7 psig)，则需要使用安全防护罩。但是， 无论什么时候最大压力都不得超过 3 bar (44 psig)。
PALL完整性测试仪
水侵入测试广泛应用在制药生产中对除菌级气体过滤器 进行在线完整性测试。Palltronic Flowstar IV仪器为非常 敏感的水侵入测试进行了特殊的设计，并且经过专门验 证。水侵入测试具有和前进流测试相同的特点和优势。
同时具备的其它优点： 未测量的上游体积不会影响测试结果的精度 测试过程中水位的变化不会影响结果的精度 非常敏感的体积流量测量技术，可以精确地测量水 流量低至0.03mL/min
Palltronic Flowstar IV完整性测试仪可以进行所有类别 的气体压力测试，并且准确、可靠地完成相关测试，提 供可重现的结果。
独特的设计
Palltronic Flowstar IV是一款具有高度灵敏性的测试仪器， 专门为所有使用场合而设计，包括实验lowstar IV 仪器特点：
型号 优化的用户界面 多功能菜单 设计满足高标准的制药生产 所需
适用于洁净室 防尘防溅 (IP54) 自检 体积流量测试 流速和压力的校准 基本的完整性测试功能(FF， BP，联合FF/BP，WIT，检 漏，压力衰减测试)
泡点测试优点： 避免滤芯润湿不完全时产生错误结果 避免滤芯有微小破损时产生错误结果 可快速地获得测试结果 获得的测试结果重现性好 适合测试所有形式的膜，从小面积膜片到弹筒式滤芯
前进流和泡点联合测试
Palltronic Flowstar IV测试仪可以在单次测试中同时测 定前进流和泡点值。联合测试的程序经过仔细设计以尽 可能缩短测试时间，同时也确保测试结果的精确性。
前进流测试
前进流测试是制药生产行业中是最常用的过滤器完整性 测试方法。大部分过滤器生产厂商都推荐用前进流方法 对滤芯或者囊式滤器进行完整性测试。
Palltronic Flowstar IV测试仪能相当精确地快速完成前 进流测试。体积流量组件可以在几分钟的时间内完成范 围为0.1-1000mL/min的前进流测试，并能精确到0.1 mL/min 或 3%。
膜的完整性测试标准操作规程
膜的完整性测试标准操作规程1 范围本标准规定了膜的完整性测试操作方法。
本标准适用于膜的完整性测试操作。
2 职责操作人员：严格按本规程操作，并进行日常维护保养工作。
维修人员：对操作人员进行必要指导，及时排除设备故障。
质量保证部QA：对该标准操作规程的执行情况进行监督检查。
3 内容3.1 前进流检测3.1.1 加压达到设定的检测压力。
Palltronic Flowstar XC检测仪将对滤壳进行加压到检测压力。
加压将会显示在屏幕的柱状图中。
标尺的范围为0-200%，100%的位置为设定的检测压力。
3.1.2 检测压力的稳定当达到检测压力时（100%），程序进入压力稳定阶段。
稳定时间是由仪器自动控制的，当流量稳定在设定的范围内时自动结束。
这意味着稳定时间可以自动减少，通常少于5分钟。
如果稳定时间被延长，这可能是由于多种因素造成的，也包括热量分布的稳定。
如果系统在15分钟内仍无法稳定，屏幕上将会出现一个错误信息。
3.1.3 检测过程稳定期结束，检测阶段开始。
检测压力，检测时间和所检测的流量都会以柱状图的形式显示在屏幕上。
100%的刻度对应的是检测压力，最长检测时间和最大的允许前进流数值。
流量的柱状图显示的是前一个150秒的流量的平均值。
在第一个150秒时，Palltronic Flowstar XC检测仪显示的数值是稳定期的平均流量。
检测流量，检测时间和检测压力也可以数值的形式显示在屏幕上。
按“Graph”键，可以看到一个流量测量的图形显示。
在图形中的流量显示与柱状图中的数值是相同的，也是前一个150秒的平均值。
如果是一个完好的过滤器，在检测终点时检到的流量曲线将会低于最大允许流量界限。
如过滤器达不到规范要求，则最终检测的流量曲线将会在流量界限上方。
按“Diagram”键，将会从图形显示屏幕回到检测数据屏幕。
3.1.4 排气检测结束，滤壳中压力将被释放。
放气的时间次序是首先外部电磁阀放气，因而排除了检测液体和污染物进入检测仪内部的可能性。
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不太适合进行起泡点试验的应用
起泡点值难于确定的滤膜及其过滤器
很难定义终点 可能造成错误性通过或者错误性失败 更复杂的滤筒结构 不对称膜或者多级层 ―严密” 0.1 µm 和病毒过滤膜 大（大面积）滤筒安装 扩散流干涉 见到冒出气泡前空气的积聚效应
Life Sciences
过滤器 完整性试验
FDA 培训，华盛顿哥伦比亚特区 2005年3月 简化版
Filtration. Separation. Solution. SM
完整性试验基础：完整性定义
未受损害的、完全的 完整的、所有的 全部的、未受损害的
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过滤器完整性试验的目标
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完整性试验和微生物拦截的关联
一种非破坏性完整性试验必须和一种破
坏性试验如细菌挑战试验相关联
关联的定义 通过非破坏性试验的过滤器必须通过
破坏性检测如细菌拦截验证.
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FDA关于除菌级过滤器 细菌挑战试验的指南
"一个除菌级过滤器必须是当以 >107cfu/cm2 假单胞菌(Pseudomonas diminuta) 进行挑战时下 游滤出液无菌的过滤器."
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前进流完整性试验的认证
滤芯完整性试验值和细菌挑战试验关联 认证资料包括在滤芯开发过程中得到的
完整性试验结果。这种资料是必须的以 获得最坏 情况下的滤芯样品从而涵盖全 部滤芯生产变数
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前进流完整性试验的认证
过滤器制造商应进行成品过滤器耐受认
证。对成品过滤器取样进行细菌挑战试验
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自动化间接上游压力衰减前进流试验
测量上游体积 测量系统内的压力衰 减 计算流 确认是否合格 计算流的打印输出 尽管输入和输出被表述为流速，但是基本技术是压力衰减
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自动化直接上游前进流试验
自动化直接流 Palltronic® Flowstar 设 备 入口压力 校准器
上游压力保持/衰减试验
可以避免下游操作 测量上游体积 对润湿过滤器采用前进流气体试验压力 在试验压力下隔离上游体积 测量压力衰减与时间的变化关系
反映了通过过滤器的全部前进流（扩散流加上通过开放
孔的总体流动）。 衰减值与上游体积成反比例
基于测量得到上游体积和压力衰减计算前进流
确认已完成正确安装 为了确保一致性并预知有效的性能 为了检查泄露和穿孔情况
不是用于测量孔径
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完整性试验分类
破坏性试验
微粒挑战试验 细菌挑战试验 前进流 试验
非破坏性试验
压力保持 起泡点 水侵入 试验 试验 试验
细菌截留试验对除菌能力是最灵敏的完整性检测试验。
非破坏性的完整性试验是和细菌挑战试验关联的替代性试验
. . . 这就意味着滤孔直径越小，起泡点压力越高
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2.10
膜孔不是圆柱形毛细管
0.2 µm 尼龙 6,6
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0.22 µm聚偏二氟乙烯
（Osumi，1996）
“ “起泡点”-分类试验
适用于级别小于1 µm滤膜的情况 被开发用于小面积圆盘过滤器的情况 随后应用于胶囊、滤筒和多滤材组件 适用于完整性确认 没有良好地定义最终点
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关于完整性试验的 FDA指南
"前进流、泡点、压力衰减试验 是允许的完整性检测试验"
水浸入试验 - "...将滤芯性能和完整性试验相关联
."
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
产品特定完整性试验
优点 缺点 无需移除水或者溶剂 有些液体是不稳定的 高挥发性有机溶剂 无需稀释产品 高可变性产品 节省时间 低温过滤
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产品润湿试验中的变量
产品表面张力 产品粘性 产品浓度 产品气体扩散性 过滤器表面润湿力
最大的可变性来自于产品溶液，而不是过滤器滤膜
完全认证后，重要的是确保在生产中以相同 过滤器(膜
或滤芯)更换时能以同样方式进行 ."
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
认证研究应用完全成品过滤器滤芯进行
以使将在实际生产条件下使用的过滤器 和经完全认证的过滤器相同
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前进流数值 与 B.diminuta 截留率 的关联
无菌
60 50 前进流 (ml/min) 40 30 20 10 0
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非无菌
用户试验值 首次出现非无菌
过滤器滤芯
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试验失败故障探测
操作程序不正确
无效的润湿，不正确的协议 值不正确 水、产品、表面张力 被干扰的润湿 疏水产品部件或者容器的吸附
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试验失败分析
1. 确认试验流量和值是正确的
再次测试正确值（产品或者水参考流体） 2. 改进润湿（时间、 压差P 、温度） 再次测试正确值 3. 用有机溶剂冲洗 低表面张力有机溶液、缓冲液 可能会移除吸附的污染物或者产品，或者
PALL
Palltronic
滤壳内的 润湿滤筒
空气供给
使用直接流试验器，可 以不必测量上游体积
连通大气或者 消毒设备的出口
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通过体积定量给料进行的直接流 测量
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直接流测量设备——优点
恒定的压力试验 更加稳定的试验条件——更 稳定更精确的试验 无需进行流量转化压力衰减 计算或验证
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
P. diminuta 已更名为 Brevundimonas diminuta
上游流量测量
上游体积的独立性
无需测量体积——更简单的 试验、更易于验证
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自动化上游“起泡点类型”试验
执行的多压力衰减试验
在预设定和任一总体气体流引致的衰减
因为扩散和任一总体气流造成的衰减
预编程算法计算从压力衰减与应用压力关系级
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扩散类型试验
如果有一个润湿过滤器安装在滤壳中… . . . & 由于低于起泡点的气体压力影响 . . 会出现一个微小但可测量的空气流 。
因为“扩散”而出现该流
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3.2
通过润湿过滤器介质的扩散空 气流
过滤器介质
孔中的未处理液 体
在压力为 “p1‖时溶解 在液体中的空 气
。 不同型号的检测器会有不同的结果。
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水侵入试验
疏水膜过滤器完整性试验
气体和通风口应用 限制 必须确保过滤器是彻底干燥的 水温应该为环境温度（ 20-25C ） 上游过滤器组件必须确保严密，无泄露
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水侵入试验 透过膜水流原理
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非破坏性完整性试验
前进流试验、压力保持试验（扩散类型）和起泡 点试验都基于相同的物理原理：
一定气体压力梯度下，从润湿膜一边传送
到另一边的气体体积的测量值或者观测值 。
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通过润湿膜的气体扩散
前进流 下游流
较高压力
较低压力
过滤膜
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空气压力
加压水
疏水膜
水蒸汽流
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水侵入试验 透过膜水流原理
空气压力
加压水
疏水膜
水蒸汽流
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总体水流
疏水过滤器水侵入试验
完整性试验设备
压缩空气 水
空气 憎水膜过滤器
上游隔离阀门
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连通大气出口
固定压力下流速与时间的关系
流速（ml/min）
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2.15
起泡点试验应用
尤其适用于较大的孔径，在这一情况下检测压
力低，扩散不会影响对起泡点的观察。 小面积0.2 µm级别膜圆盘过滤器和囊体，在 这些设备上，扩散流很微弱且难于测量。 中等面积以下的过滤组件，在这些组件上，观 察到的起泡点压力往往高于或低于最低限值。
压力越高，过滤器面积越大，敏感性越低
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过滤器滤筒手动 （正向）起泡点试验*
压力计
润湿的过 滤器 校准的气体供给
不断提高压力直至试验溶液从滤膜 上最大膜孔排出，在下游收集容器 中观察到连续气泡。 没有产业标准协议或者定义的终止 点。
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可观察到的 气泡 关闭的 阀门
影响滤筒起泡点试验和可重复性的 变量
压力增大时，增量的大小和频率 每个增量的保持时间 终点判定 出口管路直径 过滤器类型和面积 扩散流的贡献
2.14