三氧化二砷在白血病及恶性血液病治疗中的临床应用
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三氧化二砷用法及用量 三氧化二砷主要是静脉输注，0.15mg.（kg·d）或 5mg.（m 2 ·d）用 5%萄葡糖或 0.9%氯化钠 100～500ml 稀释，静脉输注 2～4 小时，如有急性血管反应可延 长输注时间 〔1〕 。 三氧化二砷的临床应用 急性 APL 及复发 APL 治疗 三氧化二砷治疗 APL，现已经成为治疗 APL 的首选药物之一。综述哈尔滨小组共 378 例初治 APL 病人治疗观察，用 药总量一般在 180～670mg，平均 310mg，时间从 18～67 天，平均 31 天即可血液学缓解（CR）。CR 率为 76.4%～90.4%，NR 率 9.6%～15.4%，7 年长期生存为 63.2%～76.5%（表 1）。由于三氧化二砷仍可造成大 约 13%高白细胞综合征，但较 RART 为轻。同时三氧化二砷可使促凝活性（PCA）的表达下调，从而阻止 了 APL 合并 DIC 的发生。经 4 个小组临床观察表明三氧化二砷治疗中死亡率为 8%～12.4%，明显低于化 疗组，所以三氧化二砷也是治疗 APL 最有效的药物之一 ［1～3］ 。 表 1 三氧化二砷治疗初治 APL 疗效观察 报告者 病例数 用药时间 （d） CR 率 （%） NR 率 （%） 死亡率 （%） 7 年生存率（%） 张亭栋 42 19～67（29） 90.4 9.6 8.0 71.4 孙洪德 48 18～59（34） 76.4 14.6 9.2 76.5 张鹏 24 18～64 （32） 87.9 12.1 12.4 65.4 马军 264 21～54（34） 84.6 15.4 10.6 15.4
发的 APL 最有效的药物之一 〔1〕 。 三氧化二砷治疗 APL 的原理及方法
三氧化二砷治疗 APL 主要是细胞凋亡和诱导分化的靶向治疗，但真正确切的作用机制尚未完全确定。
诱导细胞凋亡和分化作用 1994 年本文作者发现三氧化二砷治疗 APL 机制主要是诱导细胞凋亡。治
疗后的 APL 可发现较多的细胞凋亡现象，引起了国内外学者的关注。1996 年陈竺和作者发表了三氧化二砷
《癌症进展》杂志编辑部
（d） CR 率 （%） PR 率 （%） NR 率（%） 马军 12 18～84 （29） 58 17 25 三氧化二砷、全反式维甲酸、去甲氧柔红霉素三诱导治疗复发性 APL 进行了长期临床观察。全部病 例均经血液学、遗传学诊断符合 APL。46 例病人中有 36 例为多次复发。治疗方法 AS 2O 3 10mg.d，ATRA30mg.d，IDA10mg.d d1、3、5，疗程为 32 日。 46 例病人中有 37 例完全缓解，CR 率为 80.4%。5 例治疗中死亡。而 37 例子 CR 中有 34 例治疗中发 生了感染。感染率为 90%，经生白药物及抗感染治疗后恢复。5 年生存率为 72%。 AS 2O 3 和 ATRA 是通过细胞分化和凋亡原理来使 APLC 分化凋亡而达到 CR。IDA 主要通过 IDA 醇，直接 杀伤 APLC 使之白血病细胞 DNA 破坏而达到治疗作用。 近年来对 APL 复发者主要采用联合用药方法，这样可使协同作用增强达到无病长期生存疗效。 本组临床研究表明三诱导方法可使复发 APL，特别是多次复发的 APL 再次 CR，长期生存（5 年）可 达 70%的好疗效，由于本方法感染，出血率较高，应在条件好的血液病中心应用为佳。 三氧化二砷治疗其他恶性血液系统疾病的临床 研究 三氧化二砷在 APL 治疗中获得了成功经验以 后，各国学者通过体外实验证实，对慢性粒细胞 白血病细胞株、B-淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤等都有较好的凋亡诱导分化作用，但是体外实验 毕竟是体外实验，体内实验如何仍是各国血液肿瘤学者研究的目的之一。 哈血研所近八年用三氧化二砷和联合其他物治疗各类恶性血液系统疾病进行了临床疗效观察: 三氧化二砷治疗 MDS-RA、MDS-RAEB 的 临 床 疗 效 观 察 本 组 采 用 单 一 用 三 氧 化 二 砷 治 疗 了 MDS-RA21 例，MDS-RAEB18 例，全部诊断符合 FAB 和 WHO 分类标准。MDS-RA21 例中经 3 个月连续 治疗，CR6 例（29%），PR8 例（30%），CR+PR 有效率 59%，NR7 例。经单一用三氧化二砷维持 CR 组中 仍有 3 例持续 CR（3 年），PR 组经加用全反式维甲酸和细胞因子后续治疗，有 2 例获 CR。单一 AS 2O 3 治疗 18 例 MDS-RAEB 病人仅 1 例 PR，2 例症状好转，12 例治疗中疾病进展（表 6）。 三氧化二砷治疗慢性粒细胞白血病（C M L）及慢性粒细胞白血病急性髓系变（C M L-ANLL）疗效观察 单用三氧化二砷治疗初治 CML39 例，其中 19 例 CR（71.4%），4 例 PR（13.9%），CR+PR 为 74.9%。三氧 化二砷治疗量以 10～15mg.d 为佳。单用三氧化二砷治疗 CML-BC26 例，CR+PR 率只有 10.6%。加用高三 尖杉（2mg 持续静点）及阿糖胞苷（25mg.m 2 ～d 皮下注射）组 21 例中有 8 例 CR 者，4 例转回慢性期。3 例进行了异基因干细胞移植 2 例持续 CR3 年（表 7）。 三氧化二砷+STI-571 联合治疗 CML-ANLL 变观察 美国及中国学者已经报道三氧化二砷诱导 CML 细 胞凋亡过程中，胞质、胞膜蛋白及 ABL 蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性下降，同时诱导多种细胞内信号分子 的酪氨酸磷酸化激活。由于 STI571 仅对 CML 急性髓变有效率为 35%。如和三氧化二砷联合治疗可提高疗 效。哈血研所对 18 例 CML-ANLL 变采用 STI-571+三氧化二砷治疗，9 例 CR，2 例 PR。现已有 5 例获长 期生存（22 个月以上）。
影响丙酮酸氧化酶、丙酮酸脱氢酶、磷酸脂酶、细胞色素酶和脱氧核糖核酸聚合酶，直接干扰细胞代谢过
Βιβλιοθήκη Baidu
程。
三氧化二砷诱导细胞凋亡过程中可抑制酪氨酸蛋白激酶活性 近年来实验研究表明，三氧化二砷可抑
《癌症进展》杂志编辑部
制慢性粒细胞白血病（CML）细胞株（如 K562）的 ABL 蛋白酪氨酸激酶活性。主要是通过凋亡作用使 CML 病人缓解。近年哈血研所所应用 STI-571 和三氧化二砷联合应用可使 BCR.ABL 阳性的 CML 急性髓系白血 病变的病人获得完全缓解。
（arsenic trioxide，A S
2O
3 ）是一种以毒攻毒的中药，《如太平圣惠方》用砒黄丸治疗诸恶疮肿，时而有出奇制胜的效果。1971 年哈尔滨医科大学第一医院韩太云药师随医疗队下乡巡回医疗。偶然发现林甸县民主公社卫生院一位老中
医民间秘方中药，主要以砒霜外用治疗淋巴腺结核，后韩太云药师将其改制成水针剂肌注治疗各种癌症及
《癌症进展》杂志编辑部
三氧化二砷协同其他药物治疗复发难治性 APL 哈血研所应用 ATRA 或化疗、三氧化二砷治疗失败 复发者可采用二药联合治疗，可使多次复发难治
性 APL 获得完全缓解。 三氧化二砷联合 ATRA 治疗多次复发 APL 临床观察 哈血研所应用 ATRA1 次 20mg，1 日 2～3 次口 服，联合用 AS 2O 3 10mg.d ivgtt 使 45 例多次复发的 APL 中 32 例（71%）获得再次完全缓解（表 3） 〔6〕 。 表 3 ATRA+三氧化二砷联合治疗难治性 APL 的临床疗效 报告者 病例数 CR 时间 （d） CR 率 （%） PR 率 （%） NR 率（%） 马军 45 24～107 （36） 32.71 5.11 8.18 三氧化二砷联合α-干扰素治疗 APL 的临床观察 哈血研所应用三氧化二砷联合α-干扰素治疗了 32 例多次复发难治性 APL。方法三氧化二砷 10mg.d 应用 14 日后再每日应用α-干扰素 300 万 IU，共用 8～14 次。32 例病人中 CR 为 21 例，CR 率为 66%，PR6 例，PR 率为 19%，CR+PR 为 85%（表 4）。 表 4 三氧 化二砷联合α-干扰素治疗 难治性 APL 的临床疗效 报告者 病例数 CR 时间 （d） CR 率 （%） PR 率 （%） NR 率（%） 马军 32 21～96 （34） 66 19 16 三氧化二砷联合 GM -CSF 治疗多次复发 APL 临床观察 哈血研所应用 AS 2O 3 联合 GM -CSF 治疗了多次复发 APL12 例。方法 AS 2O 3 10mg.d+GM-CSF2～4μg.（kg·d），GM -CSF 一般应用 14 天。12 例中 CR7 例，CR 率为 58%，PR2 例，PR 率为 17%，CR+PR 率为 75%（表 5） 〔7〕 。 表 5 三氧化二砷联合 GM -CSF 治疗难治 APL 的临床疗效 报告者 病例数 CR 时间
可引起 APL 细胞凋亡的研究。被 Science 杂志称为创新性发明。实验及临床研究表明三氧化二砷可活化 cysteine-proeeases（caspases）进而启动 APL 细胞凋亡。
抑制血管新生物作用 肿瘤血管形成是肿瘤恶性生长、浸润和转移的形态学基础，且与预后有着密切
关系。以不同浓度 AS
《癌症进展》杂志编辑部
三氧化二砷+LD-阿糖胞苷治疗老年急性单核细胞白血病疗效观察 哈尔滨血研所单用三氧化二砷治疗 老年型（>60 岁）ANLL-M5 病人 14 例，仅 1 例有效。但采用与 LD-Ara-C15mg.（m
2S 2 ）;黄色砷化物，主要成分为三硫化二砷（AS
2S 3 ）;白色砷化物，主要成分为三氧化二砷（AS
2O
3 ）。 中医药学用于临床治疗的砷剂主要有砒石、砒霜、雄黄和雌黄。砒霜是一味古老的中药，《本草纲目》
早有记载“砒口大热大素之药，而砒霜之毒尤烈”，砒石经升华药成为砒霜，其主要化学成分为三氧化二砷
2O
3 从（0.01～5mg.ml）处理人类脐静脉内皮细胞（human umbilical vein en-dothial cells，HUVECS）结 果表明此细胞因三氧化二砷产生显著的活化性形态改变，使内皮细胞产生了凋亡作用，这种现象与剂量依
赖和时间依赖有密切关系。
细胞毒抑制肿瘤生长 三氧化二砷有原浆毒作用，可抑制干扰机体内含巯基的酶或蛋白质活性，主要
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三氧化二砷在白血病及恶性血液病治疗中的临床应用
马军
哈尔滨血液病肿瘤研究所，哈尔滨 150010 关键词 三氧化二砷 白血病 恶性血液病
中图分类号 R733.7.R730.53 三氧化二砷的临床应用历史
文献标识码 A
砷（arsenic，A S）位于元素周期表上的第 33 位，原子量 74.92，属于氮族元素，是广泛分布于环境中 的自然物质，作为微量元素存在于正常人体内，总量为 14～21mg。无机砷化物主要有三种类型:红色砷化 物，主要成分为二硫化二砷（AS
白血病，分别命名为“713”、“癌灵一号 ”以后张亭栋教授、金镇敬教授 、孙鸿德教授、张鹏教授及本文作 者相继报道了对急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗的成功经验。完全缓解率为 65.6～91.5%。而且对复发 难治性 APL 也获得了 72.3%～80.2%的完全缓解率。三氧化二砷已经成为治疗 APL 特别是复
1988 年哈血研所应用三氧化二砷治疗了 4 例复发的 APL，均获得了完全缓解。我国从 1988～2001 年共治疗复发 APL579 例，CR 率为 72.1%，PR 率为 13.4%，CR+PR 率为 85.5%（表 2）。临床观察表明三 氧化二砷是治疗复发 APL 最有效的药物
〔4，5〕 。 表 2 三氧化二砷治疗复发难治性 APL 疗效观察 报告者 例数 用药时间（d） CR 率 （%） NR 率 （%） 7 年生存率（%） 张亭栋 38 24～78 86.4 13.7 71.6 孙洪德 40 22～89 82.4 8.1 4.3 张鹏 11824～68 74.2 25.8 76.7 沈志祥 15 19～48 93.0 7 马军 36819～68 71.2 20 70
发的 APL 最有效的药物之一 〔1〕 。 三氧化二砷治疗 APL 的原理及方法
三氧化二砷治疗 APL 主要是细胞凋亡和诱导分化的靶向治疗，但真正确切的作用机制尚未完全确定。
诱导细胞凋亡和分化作用 1994 年本文作者发现三氧化二砷治疗 APL 机制主要是诱导细胞凋亡。治
疗后的 APL 可发现较多的细胞凋亡现象，引起了国内外学者的关注。1996 年陈竺和作者发表了三氧化二砷
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（d） CR 率 （%） PR 率 （%） NR 率（%） 马军 12 18～84 （29） 58 17 25 三氧化二砷、全反式维甲酸、去甲氧柔红霉素三诱导治疗复发性 APL 进行了长期临床观察。全部病 例均经血液学、遗传学诊断符合 APL。46 例病人中有 36 例为多次复发。治疗方法 AS 2O 3 10mg.d，ATRA30mg.d，IDA10mg.d d1、3、5，疗程为 32 日。 46 例病人中有 37 例完全缓解，CR 率为 80.4%。5 例治疗中死亡。而 37 例子 CR 中有 34 例治疗中发 生了感染。感染率为 90%，经生白药物及抗感染治疗后恢复。5 年生存率为 72%。 AS 2O 3 和 ATRA 是通过细胞分化和凋亡原理来使 APLC 分化凋亡而达到 CR。IDA 主要通过 IDA 醇，直接 杀伤 APLC 使之白血病细胞 DNA 破坏而达到治疗作用。 近年来对 APL 复发者主要采用联合用药方法，这样可使协同作用增强达到无病长期生存疗效。 本组临床研究表明三诱导方法可使复发 APL，特别是多次复发的 APL 再次 CR，长期生存（5 年）可 达 70%的好疗效，由于本方法感染，出血率较高，应在条件好的血液病中心应用为佳。 三氧化二砷治疗其他恶性血液系统疾病的临床 研究 三氧化二砷在 APL 治疗中获得了成功经验以 后，各国学者通过体外实验证实，对慢性粒细胞 白血病细胞株、B-淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤等都有较好的凋亡诱导分化作用，但是体外实验 毕竟是体外实验，体内实验如何仍是各国血液肿瘤学者研究的目的之一。 哈血研所近八年用三氧化二砷和联合其他物治疗各类恶性血液系统疾病进行了临床疗效观察: 三氧化二砷治疗 MDS-RA、MDS-RAEB 的 临 床 疗 效 观 察 本 组 采 用 单 一 用 三 氧 化 二 砷 治 疗 了 MDS-RA21 例，MDS-RAEB18 例，全部诊断符合 FAB 和 WHO 分类标准。MDS-RA21 例中经 3 个月连续 治疗，CR6 例（29%），PR8 例（30%），CR+PR 有效率 59%，NR7 例。经单一用三氧化二砷维持 CR 组中 仍有 3 例持续 CR（3 年），PR 组经加用全反式维甲酸和细胞因子后续治疗，有 2 例获 CR。单一 AS 2O 3 治疗 18 例 MDS-RAEB 病人仅 1 例 PR，2 例症状好转，12 例治疗中疾病进展（表 6）。 三氧化二砷治疗慢性粒细胞白血病（C M L）及慢性粒细胞白血病急性髓系变（C M L-ANLL）疗效观察 单用三氧化二砷治疗初治 CML39 例，其中 19 例 CR（71.4%），4 例 PR（13.9%），CR+PR 为 74.9%。三氧 化二砷治疗量以 10～15mg.d 为佳。单用三氧化二砷治疗 CML-BC26 例，CR+PR 率只有 10.6%。加用高三 尖杉（2mg 持续静点）及阿糖胞苷（25mg.m 2 ～d 皮下注射）组 21 例中有 8 例 CR 者，4 例转回慢性期。3 例进行了异基因干细胞移植 2 例持续 CR3 年（表 7）。 三氧化二砷+STI-571 联合治疗 CML-ANLL 变观察 美国及中国学者已经报道三氧化二砷诱导 CML 细 胞凋亡过程中，胞质、胞膜蛋白及 ABL 蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性下降，同时诱导多种细胞内信号分子 的酪氨酸磷酸化激活。由于 STI571 仅对 CML 急性髓变有效率为 35%。如和三氧化二砷联合治疗可提高疗 效。哈血研所对 18 例 CML-ANLL 变采用 STI-571+三氧化二砷治疗，9 例 CR，2 例 PR。现已有 5 例获长 期生存（22 个月以上）。
影响丙酮酸氧化酶、丙酮酸脱氢酶、磷酸脂酶、细胞色素酶和脱氧核糖核酸聚合酶，直接干扰细胞代谢过
Βιβλιοθήκη Baidu
程。
三氧化二砷诱导细胞凋亡过程中可抑制酪氨酸蛋白激酶活性 近年来实验研究表明，三氧化二砷可抑
《癌症进展》杂志编辑部
制慢性粒细胞白血病（CML）细胞株（如 K562）的 ABL 蛋白酪氨酸激酶活性。主要是通过凋亡作用使 CML 病人缓解。近年哈血研所所应用 STI-571 和三氧化二砷联合应用可使 BCR.ABL 阳性的 CML 急性髓系白血 病变的病人获得完全缓解。
（arsenic trioxide，A S
2O
3 ）是一种以毒攻毒的中药，《如太平圣惠方》用砒黄丸治疗诸恶疮肿，时而有出奇制胜的效果。1971 年哈尔滨医科大学第一医院韩太云药师随医疗队下乡巡回医疗。偶然发现林甸县民主公社卫生院一位老中
医民间秘方中药，主要以砒霜外用治疗淋巴腺结核，后韩太云药师将其改制成水针剂肌注治疗各种癌症及
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三氧化二砷协同其他药物治疗复发难治性 APL 哈血研所应用 ATRA 或化疗、三氧化二砷治疗失败 复发者可采用二药联合治疗，可使多次复发难治
性 APL 获得完全缓解。 三氧化二砷联合 ATRA 治疗多次复发 APL 临床观察 哈血研所应用 ATRA1 次 20mg，1 日 2～3 次口 服，联合用 AS 2O 3 10mg.d ivgtt 使 45 例多次复发的 APL 中 32 例（71%）获得再次完全缓解（表 3） 〔6〕 。 表 3 ATRA+三氧化二砷联合治疗难治性 APL 的临床疗效 报告者 病例数 CR 时间 （d） CR 率 （%） PR 率 （%） NR 率（%） 马军 45 24～107 （36） 32.71 5.11 8.18 三氧化二砷联合α-干扰素治疗 APL 的临床观察 哈血研所应用三氧化二砷联合α-干扰素治疗了 32 例多次复发难治性 APL。方法三氧化二砷 10mg.d 应用 14 日后再每日应用α-干扰素 300 万 IU，共用 8～14 次。32 例病人中 CR 为 21 例，CR 率为 66%，PR6 例，PR 率为 19%，CR+PR 为 85%（表 4）。 表 4 三氧 化二砷联合α-干扰素治疗 难治性 APL 的临床疗效 报告者 病例数 CR 时间 （d） CR 率 （%） PR 率 （%） NR 率（%） 马军 32 21～96 （34） 66 19 16 三氧化二砷联合 GM -CSF 治疗多次复发 APL 临床观察 哈血研所应用 AS 2O 3 联合 GM -CSF 治疗了多次复发 APL12 例。方法 AS 2O 3 10mg.d+GM-CSF2～4μg.（kg·d），GM -CSF 一般应用 14 天。12 例中 CR7 例，CR 率为 58%，PR2 例，PR 率为 17%，CR+PR 率为 75%（表 5） 〔7〕 。 表 5 三氧化二砷联合 GM -CSF 治疗难治 APL 的临床疗效 报告者 病例数 CR 时间
可引起 APL 细胞凋亡的研究。被 Science 杂志称为创新性发明。实验及临床研究表明三氧化二砷可活化 cysteine-proeeases（caspases）进而启动 APL 细胞凋亡。
抑制血管新生物作用 肿瘤血管形成是肿瘤恶性生长、浸润和转移的形态学基础，且与预后有着密切
关系。以不同浓度 AS
《癌症进展》杂志编辑部
三氧化二砷+LD-阿糖胞苷治疗老年急性单核细胞白血病疗效观察 哈尔滨血研所单用三氧化二砷治疗 老年型（>60 岁）ANLL-M5 病人 14 例，仅 1 例有效。但采用与 LD-Ara-C15mg.（m
2S 2 ）;黄色砷化物，主要成分为三硫化二砷（AS
2S 3 ）;白色砷化物，主要成分为三氧化二砷（AS
2O
3 ）。 中医药学用于临床治疗的砷剂主要有砒石、砒霜、雄黄和雌黄。砒霜是一味古老的中药，《本草纲目》
早有记载“砒口大热大素之药，而砒霜之毒尤烈”，砒石经升华药成为砒霜，其主要化学成分为三氧化二砷
2O
3 从（0.01～5mg.ml）处理人类脐静脉内皮细胞（human umbilical vein en-dothial cells，HUVECS）结 果表明此细胞因三氧化二砷产生显著的活化性形态改变，使内皮细胞产生了凋亡作用，这种现象与剂量依
赖和时间依赖有密切关系。
细胞毒抑制肿瘤生长 三氧化二砷有原浆毒作用，可抑制干扰机体内含巯基的酶或蛋白质活性，主要
《癌症进展》杂志编辑部
三氧化二砷在白血病及恶性血液病治疗中的临床应用
马军
哈尔滨血液病肿瘤研究所，哈尔滨 150010 关键词 三氧化二砷 白血病 恶性血液病
中图分类号 R733.7.R730.53 三氧化二砷的临床应用历史
文献标识码 A
砷（arsenic，A S）位于元素周期表上的第 33 位，原子量 74.92，属于氮族元素，是广泛分布于环境中 的自然物质，作为微量元素存在于正常人体内，总量为 14～21mg。无机砷化物主要有三种类型:红色砷化 物，主要成分为二硫化二砷（AS
白血病，分别命名为“713”、“癌灵一号 ”以后张亭栋教授、金镇敬教授 、孙鸿德教授、张鹏教授及本文作 者相继报道了对急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗的成功经验。完全缓解率为 65.6～91.5%。而且对复发 难治性 APL 也获得了 72.3%～80.2%的完全缓解率。三氧化二砷已经成为治疗 APL 特别是复
1988 年哈血研所应用三氧化二砷治疗了 4 例复发的 APL，均获得了完全缓解。我国从 1988～2001 年共治疗复发 APL579 例，CR 率为 72.1%，PR 率为 13.4%，CR+PR 率为 85.5%（表 2）。临床观察表明三 氧化二砷是治疗复发 APL 最有效的药物
〔4，5〕 。 表 2 三氧化二砷治疗复发难治性 APL 疗效观察 报告者 例数 用药时间（d） CR 率 （%） NR 率 （%） 7 年生存率（%） 张亭栋 38 24～78 86.4 13.7 71.6 孙洪德 40 22～89 82.4 8.1 4.3 张鹏 11824～68 74.2 25.8 76.7 沈志祥 15 19～48 93.0 7 马军 36819～68 71.2 20 70