生物反应器时空多尺度复杂系统的理论框架构建

流体研究的框架
流体力学 相变过程 界面现象 自组织运动 分子热运动 单个分子的运动 能量的量子运动 各研究与生物过程的耦合
六、微观时空尺度---量子主宰的鬼场
摒弃电子云、价键、粒子等实体的概念 布朗运动 丁达尔现象 波（pilot）-粒二象性 λ=h/p ε=hv
缺乏时空多尺度研究的现状 明确了时空多尺度理论发展方向
1.微生物生长和反应过程研究
基质进入细胞，胞内反应，代谢产物
的胞内外分泌等全过程进行分析。 分解代谢、合成代谢和大分子物质合
成之间的物质和能量的关系。
2.发酵过程的化学计量学和热力学研究
1000多步胞内反应才能转化为代谢产物和细胞成
分。
在望远镜看不到的地方，显微镜开始起作用了。这两者 哪一个有更大的世界呢？ ------维克多•雨果
物质运动的时空多尺度系统
想象力比知识 更重要，因为 知识是有限的， 而想象力概括 着世界的一切， 推动着进步， 并且是知识进 化的源泉，严 肃地说，想象 力是科学 研究 中的实在因素。 ----爱因斯坦
同时满足这些相似条件是不可能的
把多时空尺度的过程，作为一个尺度的问题来放 大当然是不可能。
建立多尺度系统，确定各个尺度的影响的权重。
背景
发酵过程优化与放大仍是 一个令人困惑的问题吗？
对于活体细胞调控来说，采用传统的 生物学方法或化学工程的调控方法，存在 很大的问题，国内外都没有很好解决。
八、生物过程的多尺度问
h=6.626x10-34焦耳•秒
Indeterminate relationship ΔEΔt≈h=ΔxΔp
鬼场(gespensterfield)一种非物理的波动引导光子的运动，其
波动振幅的平方即波动的强度，决定着光子出现的概率（光 子的密度）
量子力学的主要特征：概率幅
概率幅 矩阵元 波函数
我们曾经寻找 过坚实的基础， 但一无所获。 我们洞察得越 深，就发现宇 宙越是动荡不 安；所有的事 物都在奔腾跳 跃，跳着狂野 的舞蹈。
-----波恩
多时空尺度研究的学科类别
凝聚态物理学
冯瑞
高等教育出版社
七、现阶段微生物反应工程基本内容 之现状及其与时空多尺度理论的关系
蕴含的生物反应器时空多尺度研究基础
贝纳德对流
搅拌浆温度Байду номын сангаас的液晶显示
王志锋, 黄雄斌 等 不同桨型的搅拌槽中非稳态温度场分布的研究 高校化学工程学报2002，16（6）：609-613
时空多尺度中流体的位置
构成连续的场 从微观分子随机运动到介观自组织 运动到宏观的线性运动，都包含其中。 从搅拌浆的角度出发，以流体力学的理论体系研究 流体宏观到介观运动。 从分子的角度出发，以分子统计理论研究群体分子 的热运动；以量子力学的理论体系研究单个分子运 动。 流体提供了从微观到宏观的联系主线，为生命活动 的研究提供了载体。
反应过程的简化：在不损失基本信息的情况 下进行简化。 定量化研究：速率比较和转化率计算 过程分离：如何在宏观动力学数据中得到有 关本征动力学特征数据 数学模型建立：分批发酵的时变系统可以采 用动态优化方法进行数学处理
系统优化
奥地利生物学家贝塔朗菲于1937年提出认为"一 个相互作用的诸要素的综合体"，这里强调了相互作 用。 "系统是由相互作用和相互依颇的若干组成部分结 合而成的，具有特定功能的有机整体，而且这个整体 又是它从属的更大系统的组成部分。"
处理多尺度问题数学思想的重塑
• 微分过程趋近于具有实际意义物质时空尺度范
围的，而不是趋于无穷小 • 离散过程趋近于具有实际意义物质时空运动的 过程，而不是机械的分形 • 随机过程为初始值敏感性的自组织过程，为系 统内部所固有的内秉随机性 • 用实际的时空尺度约束数学的模拟过程
五、流体与生物反应器时空多尺度
• 微生物和细胞在酶活性水平上（包括酶的激活、抑 制、亚基的结合和解离、共价修饰和降解）控制的时 间常数描述在ms至s的范围内 • 基因表达调控水平上（诱导、转录的抑制和去抑制） 描述至min • 细胞内酶的浓度变化与菌体生长由小时至天为单 • 种群选择和进化水平上则描述至更大的单位 -6 -4 -2 0 2 4 6 [s] log tim
模拟人
整合生物反应器中不同尺度物质运动的规律
确定跨尺度作用范围、剖析跨尺度过程
生物过程时空多尺度复杂系统的建立
试验校正模拟过程
三、几个小问题
为什么大肠杆菌的核质在菌体细胞的中心？ 您认为基质分子是怎么进入菌体的？动态 菌体内部的能量是如何分布的？您自身呢？ 发酵罐中搅拌桨产生的能量是如何扩散的？ 从原子核 原子 水分子 DNA分子 细胞 漩涡 反应器的尺寸比例是多少？ 原子核中可以产生电子吗？ 一张纸如何将射击过来的子弹反弹回去？ 物质的能量从何而来？
发酵工程控制中二个基本问题— ─── 优化与放大
数学模型 静态和动态优化 系统识别 自适应控制 专家系统、模糊控制、神经元网络 各种混沌现象的研究 实际工厂生产
───

效果不明显
背景
过程放大
因次分析法 经验法则法 数学模拟法 时间常数法
几何相似 流体运动学相似 流体动力学相似
不同尺度的网 络状态关系
生命所特有的信息流、 物质流、能量流

由概率到线性的过程
具有“变化着的结构” 不仅是线性或动力学 因素

多种概率和线性的过 程组合作用过程
并联组合 串联组合
跨尺度测量与控制
往往以各自研究的技 术背景从单一尺度去 理解和分析研究生物 过程的特点
呈网络多输入多输出关系
流体力学建立的理论基础-----连续介质 10-8cm，10-7cm，10-6 cm -----l 10-1 cm ----- L l <<a<<L
8*10-4 cm 4*1018 cm 0.5 cm 4*1022 cm 10-4 cm
流体中的混沌与自组织
流体层流状态 涡流运动状态 湍流 雷诺数： 2320 > Re = ρ UL/μ < 10000
生物反应器的时空多尺度复杂 系统的理论框架构建
一、生物反应器研究的误区
生物反应器研究中时空尺度模糊 从宏观 介观 微观，缺乏系统认识 缺乏多尺度的量化 没有生物物质作用过程的动态研究 没有复杂系统的分析
二、解决思路
构建生物反应器中各个空间尺度的结构
确定不同过程时间尺度的转换与聚集程度
金吾伦 郭元林 复杂性科学及其演变金 复杂系统与复杂性科学 2004(1)：1-5
▓复杂系统的特征
（1）系统由大量的作用者（或“单元”）组成，少量的单元形 成不了系统，同时，每一个作用者具有相对的独立作用能力。 （2）系统是开放的，受外界影响，从而使系统有连续不断的运 动能力。在多个时空尺度上，生物反应器中物质的及其与外 部系统有着全方位的交流。但在不同时空尺度上物质的交流 方式，存在极大的差别。 （3）在特定条件下，作用者相互作用。细胞之间信号的传递， 引起的代谢过程的变化。 （4）相互作用开始，将有微小变化。但系统能自组织，自加强， 自协调，并随之扩大、发展，发生质变。这种质变，在复杂 系统中称为涌现（或“突现”）。如发酵过程中，菌体细胞 自溶现象的出现。 （5）在特定条件下，不同的微小变化，可导致重大差异的结局。 如：“蝴蝶效应”。
没 复杂系统多尺度结构的普遍性 有 时 尺度的因素不仅存在于化工中，美国 空， 1999-04-02出版的Science是复杂科学问题 何 的专刊， 来 “多尺度”的术语已经被广泛地使用， 多 但不同人所认同的“尺度”的含义可能不 尺 相同，往往是每一种尺度的划分及其尺度 间的相关特性都有其某一学科发展的背景。度？
四、时空多尺度观念的建立
所认识的一些典型时空尺度
熟 视 基因水平的分子尺度属于纳尺度范围，一 无 睹 般在10-9M以下 令 人 -8 -4 细胞代谢属于微尺度范围，在10 -10 M之 惊 间 异 的 反应器工程属于介尺度范围，在10-3-10-2M 尺 度 之间 变 化
生物反应器空间多尺度
生物反应器时间多尺度
模平方
跃迁频率
模平方
分布频率
关洪 著 武汉出版社
一代神话----哥本哈根学派
生物分子运动的过程
生物分子在细胞内是怎么存在？如何运动的？ 代谢流、物质流是如何分布的呢？信息流究 竟意味着什么？对其分析中存在的问题呢？ 以现有代谢流分析建起框架。 建立生物分子的传递能级，协同影响能级改 变的因素。
一般把细胞看作一个开放的黑箱系统，仅考虑微生
物和外部的营养和物质交换。
化学计量学：主要研究有关发酵过程中反应组分组成变
化的规律。
热力学：研究只强调系统的起始态和终止态，给出反应 Yx/s、Yp/s、Yx/o
可能进行到的最大程度。消耗的量同形成的量关联起来，
3.微生物反应动力学与生物反应工程
多过程环节
ρ 为流体密度，U为特征速度，L为特征长度， μ 为流体的黏度系数
μ = ρ cL/3 , c为分子的平均随机速度，L为分子平均自由程
经过大、中、小、微等许多尺度上的漩涡， 最后转化分子尺度上的热运动，统计描述仍 可能奏效。问题在于以紊乱无规的湍流背景， 流动中还会出现大尺度的、很规则的结构和 纹样------贝纳德对流
质量作用
酶浓度变化
变构控制 m-RNA控制 种群选择 进化
不同时空尺度物质运动的规律
物理学：基本概念及其与方方面面的联系
阿特*霍布森 著
运动描述的简约形式
宏观物质时空系统----确定性------线性
微观物质时空系统----随机性------概率
介观时空系统 ----演变过程----自组织
具有“变化着的结构”
系统结果的差异或最优过程的严重偏离。
微生物反应工程尺度划分
根据不同的研究要求和相关的学科发展，可以有不同的 划分
唉其不幸，怒其不争
度、细胞细微结构尺度和细胞尺度上进行多尺度系统研究。
题研究
“多尺度”的提法和研究最早出现 在化学工程学科领域
以“单元操作”和“过程传递”为标志的传统方 法已不能满足这一需求，研究流动、传递、分相和反 应多尺度（范围小至分子，大至河流、大气）行为和 同一尺度下这些现象共存的规律，是当前化学工程定 量化的趋势。 时空多尺度特征是过程工程中所有复杂现象的共 同特征。对物质转化系统进行研究时，如果以某一物 质现象的不同尺度作为对象，一旦找出可遵偱的关系， 就可能从现象到本质，过程研究与控制将发生质的变 化。
系统整体性原则、系统有序相关原则、系统目标
优化原则、系统动态性原则、系统分解综合原则、
系统创新思维原则。
名曰：系统优化，
实为：控制优化
复杂系统认识的建立
系统论概述
复杂系统的特征
背景
▓系统论概述
应用研究存在阶段形成的一般系统论,控制论和人 工智能； 研究演化的耗散结构理论、协同学、超循环理论、 突变论、混沌理论、分形理论和元胞自动机理论； 在综合研究阶段随着计算机技术发展，以计算机隐 喻和类比成为研究方法 这些方法与理论是根据不同的物质运动形式和运动 体系形成的。结合生物反应器系统的特点，将这些 原理应用于认识生物反应器复杂系统所具有的一个 方面的系统性质
以“速率”为内容的基础研究：研究生物反应的速 率及其影响因素
本征动力学：生长动力学方程Monod方程、结构模 型和非结构模型 宏观动力学研究：一定反应器内检测到的反应速率 生物反应工程：是指包括影响微生物反应宏观动力 学的生物反应器形式、结构、操作方式、物料混和 传递过程特性等。
发酵过程优化原理研究
不是简单的统计热力学关系 网络结构表现在不同尺度的网络状态的互动关系
─── 多输入多输出关系
信息流、物质流和能量流，
生命属性所特有的时空串联反应关系
微生物代谢流───
网络研究的的核心问题
将生 物反 应器 中各 当生物反应器尺寸或操作条件变化时，发生的 物质 归属 在其 结果变化不是简单的用线性关系或平均统计方法所 特定 的时 能描述的物质状态的变化。 空尺 度， 导致过程变化的原因除了线性或动力学因素之外， 将简 化描 往往还发生在系统结构性的突变。 述过 程， 虽然这种结构性突变从本质上看还是动力学行为，但由 增加 于不同尺寸的边界条件难以区分，甚至还未能发现，就造成 描述 精度。