肥胖与2型糖尿病的共同起源：能量过剩引发肝脏胰岛素抵抗

近几十年来，西方化的饮食结构以及城市化生活方式导致我国肥胖与2型糖尿病（T2DM）患病率大幅度上升。

一系列国外大型和长期随访研究表明，T2DM的风险随着体质指数（BMI）的增加而明显增加，女性尤为明显[1-3]。

反之，T2DM患者的肥胖发病率也明显增高。

中国国家糖尿病和代谢性疾病研究组2013年的研究数据表明，与总体人群相比，T2DM人群肥胖的比例呈近2倍的增加[4]。

从这些研究我们看到肥胖人群患T2DM的风险明显增高，T2DM或血糖异常者也更容易产生肥胖，并且二者同样都是心血管事件的高危因素，因此，便引出一个思考：肥胖和T2DM是一个相似的过程，还是有显著差异，两者的发病过程之间有什么联系？一、肥胖与T2DM的共同起源1.降糖治疗悖论：降糖同时增加体重：肥胖与T2DM是否存在明确的因果关系？在实际临床工作中，许多肥胖患者并没有T2DM，T2DM患者中也有体重正常者。

噻唑烷二酮类药物（TZDs）为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的强效激动剂，能够提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。

Kahn等[5]的研究显示：单药治疗情况下，相比于二甲双胍和格列本脲，罗格列酮在4年的时间里可以更好地控制患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，胰岛素抵抗也明显改善，但同时也显著增加了患者的体重。

Holman等[6]研究表明，不管是双相、餐时还是基础胰岛素都可以很好地控制患者的HbA1c、空腹血糖和餐后血糖等，但同时这三种胰岛素也都不同程度地增加了患者的体重。

通过TZDs和胰岛素等治疗策略的悖论来看，它们在改善血糖控制的同时却加重了肥胖。

另外，Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)术后，早期即出现胰岛素抵抗快速显著下降，并且这一改善效应持续到术后1年，但与体重关系不大[7]。

减重手术的代谢获益最初认为是术后体重大幅度下降所致。

但后续研究表明，在RYGB术后1周，胰岛素敏感性在体重下降之前就已有明显改善，并且有趣的是，对照组肥胖患者在限制热量饮食（同RYGB术后低热量流质饮食）后胰岛素敏感性也明显改善，尽管体重无明显变化[8]。

无论是采取低碳水化合物饮食还是低血糖指数饮食，HbA1c的改变均独立于体重的变化[9]。

另一些研究也表明，体重降低可能并非是改善血糖和糖尿病并发症所必须的，尽管体重下降更有助于控制血糖[10]。

这些研究均提示：肥胖和T2DM之间密切相关，但也存在明确的差异，体重改变和血糖控制并不存在严格意义上的一致，二者可能并不存在明确的因果关系。

2.高热量的摄入可能是肥胖与T2DM的共同起源：越来越多的证据表明减重手术可以显著改善甚至治愈T2DM[11]。

减重手术主要通过限制脂肪和碳水化合物的消化和吸收，减少热量摄入，并调节肠道激素水平，从而达到降低体重和改善代谢的目的。

而限制热量摄入可以显著改善T2DM患者β细胞功能，减少肝糖生成，提高肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性[10,12]。

快速的能量负平衡可以逆转胰岛β细胞和肝脏胰岛素抵抗。

Lim等[12]给予T2DM患者8周低热量饮食，每周检测其血糖、胰岛素和BMI等指标。

结果显示，限制热量摄入后第1周，患者的空腹血糖和胰岛素抵抗即恢复到正常水平，肝糖生成呈现出与空腹血糖同样的快速下降趋势，而肝脏甘油三酯的含量则呈现出与BMI类似的改善趋势。

随访至第20周时（干预于第8周结束）受试者的体重较干预后增加明显，而其HbA1c维持稳定。

试验中血糖对热量摄入的快速反应以及血糖与BMI改善速率的不一致提示，高热量摄入本身而不是继发的肥胖导致了血糖升高，高热量的摄入可能是肥胖和糖尿病的一个共同起源。

3.肝糖输出量增加是血糖升高的重要原因：肝脏在血糖的调节方面起重要作用，T2DM患者空腹血糖升高和肝糖输出增加密切相关。

Mitrakou等[13]发现，口服葡萄糖后，在正常人对照组中，肝脏的内源性葡萄糖产生率快速降低，而在T2DM患者中，肝脏的内源性葡萄糖产生率并没有显著·综述·肥胖与2型糖尿病的共同起源：能量过剩引发肝脏胰岛素抵抗杨茜邹大进DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2016.02.012基金项目：国家自然科学基金项目（81170738）作者单位：200433上海，第二军医大学长海医院内分泌科本文要点•超重和肥胖是2型糖尿病的重要致病因素，目前，其共同的确切发病机制尚不十分清楚•肝脏对高能量物质负荷的反应以及肝脏的自我保护机制参与了肥胖与2型糖尿病的发生•高碳水化合物通过诱导胰岛素抵抗保护肝脏免于物质负荷过重，肝脏为了阻止无机磷丧失维持肝内磷酸盐稳态并阻止肝内ATP的消耗及免于糖负荷过重导致肝糖不耐受（肝胰岛素抵抗）•高热量摄入可能是肥胖与2型糖尿病的共同起源的变化，肝糖输出量较正常对照组明显增加，这部分相对增加的葡萄糖是T2DM患者餐后血糖升高的主要原因。

此后，Consoli[14]的实验进一步表明，与正常对照组比较，T2DM 患者肝糖分解无明显差异，但其糖异生作用增强，肝糖输出显著增加，增加的糖异生是T2DM患者肝糖生成增加的主要原因。

另外，长期的正能量平衡可以促进肝脂肪合成，使胰岛素抑制肝糖生成作用减弱，并且还可以使胰岛β细胞周围甘油三酯水平升高，导致胰岛素对葡萄糖反应性降低，使血糖上升。

而高血糖又可以增加基础胰岛素分泌和降低胰岛素对摄入葡萄糖的反应性，结果反过来又促进肝脂肪形成和血糖升高，这样便形成了恶性循环[10]。

那为什么会出现这样的情况呢？Yki-Järvinen[15]的研究显示，非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗显著相关，并且这种相关性独立于BMI。

尽管基因组研究已经发现了几个与肝脏脂肪变性或胰岛素抵抗相关的基因突变，但至今还没有发现与肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗都相关的基因突变[16]，这说明环境因素很有可能是二者之间关系密切的重要原因。

流行病学以及人体干预学研究表明，无论是在等热量或高热量条件下，高碳水化合物饮食都与肝脂肪变性密切相关[17]。

T2DM和肥胖的发生是肝脏对高能量物质负荷的异常反应吗?那会不会是肝脏的自我保护机制导致了T2DM和肥胖的发生呢？对此，Agius[18]提出了高碳水化合物通过诱导胰岛素抵抗保护肝脏免于物质负荷过重的假说。

二、肝脏的自我保护机制1.高碳水化合物诱导肝脏胰岛素抵抗：高能量物质可以引起肝细胞内糖原储存饱和、脂肪变性，导致磷酸化的葡萄糖中间产物和有毒的脂肪前体积累，并扰乱磷酸盐的平衡。

而磷酸盐对细胞内信号转导、绝大多数的代谢通路和能量守恒至关重要，如糖酵解、胰岛素受体信号、腺苷二磷酸（ADP）/腺苷三磷酸（ATP）等。

碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate response element binding protein, ChREBP）和胆固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding protein,SREBP-1c）是调节肝糖和肝脂肪生成的重要转录因子，在维持血糖和血脂的长期稳定方面起重要作用[19]。

ChREBP基因敲除的小鼠正常饮食后6磷酸葡萄糖浓度较对照组显著升高但丙酮酸盐浓度降低，并且肝脏脂肪合成减少，但肝糖原含量增加。

若给予富含果糖和蔗糖饮食，小鼠将不能存活，证实ChREBP在高碳水化合物负荷以及高糖诱导脂肪合成过程中是不可缺少的[20]。

饮食中的葡萄糖和果糖在肝细胞内通过糖酵解形成磷酸化的葡萄糖或果糖。

肝内磷酸化的糖类浓度升高时激活ChREBP进而诱导其靶基因的表达，最重要的是催化肝糖产生的葡萄糖-6-磷酸酯酶（glucose6-phosphatase,G6PC）和阻断肝糖摄取的肝脏葡萄糖激酶（glucokinase,GCK）抑制剂（GCKR），以及脂质合成相关的重要辅酶乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase,ACC）、脂肪酸合酶（fatty acid synthase,FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶（stearoyl CoA desaturase-1,SCD-1）[19,21]。

因此，高糖诱导肝糖产生同时促进脂质合成，后者可以将饮食中的糖转化为甘油三酯储存，但高糖诱导肝脏葡萄糖的产生似乎与人们所认为的反应性机制相矛盾。

ChREBP作为磷酸盐代谢传感器在肝内磷酸化中间产物浓度增加时诱导磷酸化介质G6PC和GCKR的活化以维持肝内磷酸盐动态平衡。

G6PC和GCKR的诱导活化说明肝糖不耐受或胰岛素抵抗，这可能是肝脏抵抗高碳水化合物导致物质负荷过重时的一种自我保护和适应性机制。

另外，胰岛素可以激活SREBP-1c，诱导其靶基因ACC和FAS合成，从而促进肝脂肪形成，同时也可以诱导GCK和抑制G6PC活性[19,21]。

胰岛素通过促进肝糖摄取和抑制肝糖输出来恢复血糖的稳定，相反，高血糖抑制GCK和诱导G6PC是为了维持肝内磷酸化中间产物的稳定。

因此，高碳水化合物饮食通过激活转录因子ChREBP在胰岛素抵抗和肝脂肪变性之间建立了联系。

2.尿酸升高是细胞内无机磷丧失的标志：G6PC和GCKR在阻止6-磷酸葡萄糖的积累方面有重要作用。

肝脏中一些酶受无机磷的变构调节，其中包括腺甘酸脱氨酶。

在ADP向ATP氧化磷酸化过程中，磷酸化中间产物积聚可促进无机磷的丧失，同时激活腺甘酸脱氨酶使腺苷一磷酸（AMP）降解为尿酸，尿酸是细胞内无机磷丧失的敏感指标[21]。

而高血糖诱导G6PC和GCKR基因的活化阻止了磷酸化中间产物的积累，保障了肝内磷酸化中间产物的动态平衡。

在高能量物质负荷下，肝细胞为了自我保护，可通过减少糖酵解来阻止磷酸盐耗竭、糖原超负荷以及脂肪超负荷。

但同时造成肝糖生成增加，脂肪合成增多，导致T2DM和肥胖的发生。

GCKR和G6PC在这个保护机制中的重要性，也可以被以下证据所支持：G6PC基因缺陷导致Ⅰ型糖原贮积症（GSD-Ⅰa）的患者出现空腹血糖过低、严重肝脂肪变性、高脂血症及高尿酸血症等[22]。

此外，低度活化的GCKR变异体，与葡萄糖激酶的亲和力下降，抑制糖酵解的作用也下降，出现肝脂肪变性，血浆甘油三酯、C反应蛋白和肝酶水平升高以及高尿酸血症，但其空腹血糖、空腹胰岛素水平较低以及胰岛素抵抗减弱[16,23-24]，部分表型也与肝脏GCK过表达的动物模型相似[25]。

在强化生活方式和饮食干预后，GCKR突变体人群血浆甘油三酯水平明显改善，二甲双胍降低稳态模型胰岛素抵抗（HOMA-IR）的效应也更显著[24]。

当然，若该实验能具体探讨饮食中碳水化合物含量和血糖指数对受试者的影响，将进一步促进我们对GCKR变异与高碳水化合物诱导高脂血症和肝脂肪变性之间关系的理解。

GCKR主要存在于细胞核中，空腹状态下将GCK螯合在细胞核中，抑制其生物活性，进食后GCK可以释放并转入至胞浆中发挥作用。