穿孔素基因对噬血细胞综合征患儿细胞因子影响与临床分析
8例成人噬血细胞综合征临床分析
HEILONGJIANG MEDICAL JOURNAL Vol.45No.l Jan.2021448例成人噬血细胞综合征临床分析邹文婷，青胜兰，张娜，阳毅德阳市人民医院血液科，四川德阳618000摘要目的：分析8例噬血细胞综合征的临床表现及实验室检查特点。
方法：回顾性分析2017年1月一2019年6月在德阳市人民医院初步诊断为噬血细胞综合征患者8例临床资料，对患者性别、年龄、临床表现、实验室检查结果及归转情况进行分析。
结果：本组8例噬血细胞综合征患者，7男1女，患者平均年龄为(4643±16.65)岁；临床表现主要以发热(100%)、淋巴结大(50%)、肝脏肿大(50%)等为主；实验室检查结果以血细胞减少(100%)、铁蛋白升高(100%)、乳酸脱氢酶升高(874%)、甘油三酯升高(75%)、纤维蛋白原降低(374%)、可溶性CD25升高(874%)、NK细胞活性降低(75%)。
比较肿瘤、感染2组HPS患者初诊时各实验室指标HB、Ferr有统计学意义(PV0.05)。
比较EB病毒感染与非EB病毒感染2组HPS患者初诊时各实验室指标WBC、HB、PLT、Ferr、LDH、TG、FBG的差异均无统计学意义(P>0.05)。
比较死亡组与生存组2组HPS患者初诊时各实验室指标Ferr有统计学意义(PV0.05)。
结论：HPS临床表现错综复杂，病因多种多样；高铁蛋白水平的患者预后不佳。
关键词噬血细胞综合征；病因；临床表现；实验室检查doi104969/j0ssn4004-5775402141416学科分类代码3724437中图分类号R78142文献标识码BClinical Characteristics of Hemophagocytic Syndrome in8Adults/ZOU Wen-ting,QING Sheng-Ian,ZHANG Na,et al.//Hematology Department,Peeple'/Hospital oC Deyang,Deyang,Sichuan,618000,ChinaAbstract Objective:To analyze the clinical manifestations and laboratory characteristics of8cases of hemophagocytic syndrome,Methods:Retrosyechvely analyzin-the clinicci data of8patieete with hemophagocytic syn-rome which were initially diagnosed in tlie hosyitni from January,2217t。
噬血细胞综合征诊治研究进展
见的由淋巴细胞和组织细胞过度增牛、无效免疫应答火控引 起多器官高炎症反应而导致的临Ｊ术综合征，起病急、病情进 展迅速、病死率高，ＨＬＨ既亓丁发生于本身存在基因缺陷的 个体，也可以继发于感染、肿瘤及ｆ二ｌ身免疫性疾病．近年来， ＨＬＨ分了遗传学、发病机制方面的研究有了较大的进展，治
疗水平也有了很大提高．
７１２・
生垡』Ｌ型垒查垫！！生！旦整兰！垄笙！塑业！！』￡！尘坐：兰！Ｐ堕坐！竺垫！！：∑尘：堡竺：堕！：！
・综述．
噬血细胞综合征诊治研究进展
徐晓军
汤永民
噬ＩＩＩＬ细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生
葛芷（ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ Ｉｙｍｐｈｏｈｉｓｔｊｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＨＬＨ），是一组较为少
万方数据
７１４・
周血ＮＫ细胞的数量并无明显下降‘２４１，但我们在临床实 中发现，初诊的ＨＬＨ患儿ＮＫ细胞的数量明显下降，而在
病毒等Ⅲ】。除病毒外，其他病原体也可引发ＨＬＨ，称为感染 相关的ＨＬＨ（ＩＡＨＳ），结核杆菌、支原体、真菌、寄生虫等感染 均是可能的诱发因素惮Ｊ。ＨＬＨ也常见于自身免疫性疾病的 患者，最典型例子是全身型类风湿性关节炎合并巨噬细胞活 化综合征（ＭＡＳ）。ＨＬＨ还见于肿瘤患者，尤其是淋巴系统 肿瘤，由此相关的ＨＬＨ被命名为肿瘤相关的ＨＬＨ（ＭＡＨＳ） 或淋巴瘤相关的ＨＬＨ（ＬＡＨＳ）。此外，在肿瘤化疗过程中也
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８．１３１０．２０１１．０９．０１９
基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０９７１２８３）
作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属儿童医院血液肿
蠕科
通信作者：汤永民（Ｅｍａｉｌ：Ｙ—Ｍ—ＴＡＮＧ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｔ．ｎ）
噬血细胞综合征的实验室诊断和临床治疗进展-1121-2020年华医网继续教育答案
2020年华医网继续教育答案T121-噬血细胞综合征的实验室诊断和临床治疗进展备注:红色选项或后方标记“［正确答案r'为正确选项（一）噬血细胞综合征诊断进展1、下列对于噬血细胞现象的认识，正确的是OA、在2004年的诊断标准当中是诊断噬血细胞综合征的关键Ik噬血细胞现象在诊断噬血细胞综合征中具有重要的意义［正确答案］C、没有噬血细胞现象，就可以排除噬血细胞综合征的诊断D、1991年的诊断标准当中，噬血现象只是作为8条诊断指标当中的一条2、噬血细胞综合征发病的中心环节是OA、免疫抑制B、免疫过度C、免疫失控［正确答案］I）、细胞体液失控3、获得性噬血细胞综合征发病年龄多大于O岁A、8［正确答案］B、10C、3D、64、获得性噬血细胞综合征可以继发于感染相关性疾病，其中以（）感染最为常见A、支原体B、衣原体C、细菌D、病毒［正确答案］5、下列对于噬血细胞综合征临床症状的认识，错误的是OA、具有特异性［正确答案］B、缺乏特异性C、大多数病人会有发热，肝脾肿大，呼吸系统症状I）、少数病人可以伴发中枢神经系统症状以及肾功能损害6、2009年的诊断标准中4条临床诊断标准中必须满足任何O3条A、4B、2C、3［正确答案］D、17、（）年的诊断标准明确指出了家族性和已知遗传缺陷在噬血细胞综合征中诊断的重要性A、1991B、2001C、2004［正确答案］D、20098、对于持续发热，抗生素治疗O周无效，同时伴有其他系统临床表现，无法用常见的原发病来解释的，应该警惕噬血细胞综合征的可能性A、8B、2［正确答案］C、3D、69、2004年的诊断标准中新增的诊断指标，不包括OA、、脾或淋巴结活检吞噬血细胞现象［正确答案］B、铁蛋白2500μg∕LC、sCD25（或sIL-2R）22400U∕mLI）、NK细胞活性减低或缺乏10、原发性噬血细胞综合征一般发病多小于O岁A、8B、2［正确答案］C、3D、611、2004年的诊断标准在以前的临床诊断标准上增加了O条新指标，也就是在8条临床诊断指标中符合O条以及以上的就可以诊断噬血细胞综合征A、2；6B、5；2C、4；4D、3；5［正确答案］12、2009年的诊断标准中临床诊断指标不包括OA、肝炎B、血两系以上、血细胞减少C、、脾大D、可溶性CD25升高［正确答案］（二）噬血细胞综合征实验室检查进展1、噬血细胞综合征实验室检查的异常表现不含有OA、NK细胞活性减低B、铁蛋白降低［正确答案］C、胆红素升高D、脂质代谢异常2、NK细胞活性的检测方法中，属于计算靶细胞存活率的方法有OA、形态法（台盼蓝染色法）B、MTT比色法［正确答案］C、51Cr释放法D、乳酸脱氢酶释放法3、目前已知和原发性噬血细胞综合征相关的基因突变有OA、UNCl3DB、STXllC、穿孔素基因D、以上都正确［正确答案］4、噬血细胞综合征患者NK细胞活性OA、降低［正确答案］B、升高C、不变D、初期降低，后期升高5、以下对铁蛋白的描述，不正确的是OA、HLH-2004的诊断标准之一B、其升高受很多因素的影响C、该指标在诊断HPS中的特异性并不高D、用铁蛋白＞500ug∕L来诊断HPS,是一个灵敏性和特异性都很高的指标。
儿童噬血细胞综合征4例诊治分析
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13例儿童噬血细胞综合征临床分析
５ Ｗｈｅｔ ｙ Ｋ ，Ｇｄｄ ｔｎ ． ａｌ ｅ ｓｏ ｅ Ａ． Ｈ．， Ｌｔｅ ｏ ｄ Ｔ， ｅ ． Ｒａ ｄ ｍｉｅ ｉｌｗ ｏ ｔ ｔａ １ ｎ ｏ ｚｄ
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中国小儿血液与肿瘤杂志 ２ １ 年 ４月第 １ 卷第 ２期 Ｊ ｈ ａ ｅｉ ｒ ｌ ｄＣ ｎ Ｂ。 ｐ ｌ ０ ０ Ｖ １ ５ Ｎ ． ００ ５ ｉ ｄ ｔ Ｂｏ ａｃＴ Ａ ｒ ２ １ ， ｏ １ ， ｏ２ Ｃ ｎ Ｐ ａ ｏ ｉ
感染持续时间， 而不降低 医院感染率 ， 口与 国 ”进 产重组人粒细胞集落刺激因子相 比， 在外周血造血 干细胞动员和外周血造血干细胞回输后的造血重建 等临床效果基本相同， 两者在毒副反应 的数量及程 度上无显著差异 ＿ ， ８ 我们发现在提升外周血 白细胞 Ｊ 和中性粒细胞数时， 特尔津组 的有效率为 ７ ．９ ９４ ％ （ １３ ）莱格司亭有率为 ８ ．１ ３／ ８ ； ３／９ ， ４２ ％（２３ ）起效天 数特尔津组为 ５６ ２７ ， ．０± ．９ｄ 莱格司亭组为 ６４ ．４± ４ １ ： 良反应发生率特尔津组为 ７６ ％ ， ．０ｄ不 ．９ 莱格司 亭组为 １．３ Ｏ５ ％。与国内其他研究结果相同。上述 结果 说 明 ， 特尔津 与莱 格 司亭 两 种制 剂 在 提 升 白细 胞和中性粒细胞数 的有效率、 起效时间以及药物不
ｐａ ｅ ｏｃ ｎｒｌｅ ｔ ａ ｏ ｇａ ｕｏ ｙｅ ｃ ｌｎ ｓｉ ｌｔ ｇ ｆｃｏ ｌｃ ｂ —ｏ ｔｏｌ ｄ ｒｌ ｆ ｉ ｒｎ ｌ ｔ ｏｏ ｙ ｔ ｃ ｍｕａｉ ａ ｔｒ ｎ
（ — Ｓ ）ａ ｕ ｐｒｖ ａｅａ ｅ ｎ ｕｔ ｎ ｃｅ ｏｈｒｐ ｎ ａｕｔ Ｇ Ｃ Ｆ ｓｓｐ ｏ ｉ ｃｌ ｆ ｒｉｄ ｃｏ ｈｍ ｔｅａｙ ｉ ｄ ｌ ｔｅ ＇ ｔ ｉ
小儿噬血细胞综合征1例
小儿噬血细胞综合征1例
任丽辉;崔素芝;杨海波
【期刊名称】《中国中西医结合儿科学》
【年(卷),期】2009(0)2
【摘要】噬血细胞综合征是一种反应性单核一巨噬系统疾病，临床上以持续高热，肺部浸润、肝脾肿大、两系以上血细胞进行性减少，肝功能损害，晚期出现弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭以及骨髓、肝、脾、淋巴结内组织细胞增生病有噬血现象为特征。
笔者目前尚未发现国内详细的发病统计资料。
2008—04—25本院
收治噬血细胞综合征1例，现报道如下。
【总页数】1页(P201-201)
【作者】任丽辉;崔素芝;杨海波
【作者单位】266700,山东,平度,平度市中医医院儿科;266700,山东,平度,平度市中医医院儿科;266700,山东,平度,平度市中医医院儿科
【正文语种】中文
【中图分类】R725
【相关文献】
1.小儿噬血细胞综合征临床及实验室分析4例 [J], 王淑红;刘耘
2.小儿恙虫病合并噬血细胞综合征的早期识别与护理 [J], 张小鸥;缪大宏;何时军
3.噬血细胞综合征-04方案治疗小儿EB病毒相关性噬血细胞综合征 [J], 薛红漫;
岑丹阳;夏焱;梁立阳;吴葆菁;李文益
4.小儿 EBV感染相关噬血细胞综合征1例 [J], 马伏英;刘秋玲;崔晓莉;周小双;任士
星;万娟;柳石磊;白晟遥
5.CD4+CD25+CD127-调节性T细胞在小儿EB病毒相关噬血细胞综合征发病作用中的研究 [J], 史红鱼;王静;王丽;索涛莉;张静;侯朝辉;王晓欢;郝国平;朱镭;赵志华;郭慧敏;张晋丽;程艳丽;陆海燕
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58_噬血细胞综合征
•XIQI
•30
¡ 5.2000年WHO鉴于真正的“恶性组织细胞病” 极少见，分类中为避免混淆，未再提出
真正的恶组，而将组织细胞肉瘤（histiocytic
Sarcoma）作为单独一类。已放弃“恶组”作为 一种疾病名称。但是，有些学者提出，为便于 临床处理，在无充分把握时，可暂冠以“意义 未明的组织细胞增生综合征”
•XIQI
•26
¡ 3.尤其是患者出现进行性器官肿大，血细胞及生化指 标改变时，就提醒医生这是机体对病原体不同寻常的 反应，想到HLH的可能。如果不治疗，机体出现不恰当 的炎症反应，最终导致中性粒细胞减少，患者可能死 于细菌或霉菌感染，或者脑功能紊乱。
•XIQI
•27
六、鉴别诊断及相关问题
•XIQI
¡ 髓造血干细胞移植。一般于治疗开始后8周进行 疗效评估。
•XIQI
•42
¡ 中医药治疗
¡ 高热，躁动不安，神昏谵语，衄血者，清开 灵30-60ml 静滴。气营两燔，热盛动血型以清瘟败毒饮加减: 生石 膏，生地，知母，玄参，白花蛇舌草，紫草，丹皮，赤 芍，连翘，黄 芩，黄连，竹叶，甘草等水煎服。
¡
¡ 丙球蛋白 0.4g/kg·d，连用5天。
•XIQI
•40
维持治疗:
¡ VP16 150mg/m2, 静注, 每2周1次。 ¡ Dex 10mg/m2, 静注, 连续3天, 每2周重复1 次。 ¡ CSA 6mg/kg, 每日口服6~12月。
•XIQI
•41
强化治疗:
¡ 对于耐药/复发病例, 给予联合化疗（如 CHOP、 CHOPE方案等）/或骨
EB病毒相关噬血细胞综合征并重症肝炎1例报告
EB病毒相关噬血细胞综合征并重症肝炎1例报告姜涛;陈卫坚;欧阳文献;谭艳芳;袁鹤立;李双杰【摘要】目的探讨EB病毒相关噬血细胞综合征的临床与病理特征.方法回顾性分析1例EB病毒相关噬血细胞综合征并重症肝炎死亡病例的临床资料,复习相关文献.结果患儿1岁2个月,有发热、血细胞减少、纤维蛋白原、自然杀伤细胞下降、血清铁蛋白及三酰甘油升高;血涂片异常淋巴细胞占5％;EBV-DNA荧光定量检测1.39×108拷贝/ml;尸检结果提示死亡原因为多脏器功能衰竭;肝脏组织行EB病毒编码RNAs(EBERs)原位杂交检测,约30％淋巴细胞中EBERs阳性,肝细胞EBERs阴性.结论该例患儿确认EB病毒相关噬血细胞综合征,累及多器官,其中肝损伤并非EB病毒直接感染所致.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2016(034)001【总页数】3页(P16-18)【关键词】噬血细胞综合征;重症肝炎;尸体解剖;儿童【作者】姜涛;陈卫坚;欧阳文献;谭艳芳;袁鹤立;李双杰【作者单位】湖南省儿童医院肝病中心湖南长沙410007;湖南省儿童医院肝病中心湖南长沙410007;湖南省儿童医院肝病中心湖南长沙410007;湖南省儿童医院肝病中心湖南长沙410007;湖南省儿童医院肝病中心湖南长沙410007;湖南省儿童医院肝病中心湖南长沙410007【正文语种】中文儿童噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）为组织细胞系统异常增生性疾病，本病常为多脏器受累，临床表现多样，主要为高热、肝脾肿大、外周血2系或3系减少、肝功能异常、凝血功能障碍、血清铁蛋白及三酰甘油升高，骨髓涂片中常可找到体积较大的噬血细胞等，病情凶险，病死率高。
目前有关EB病毒相关噬血细胞综合征（EBV-hemophagocytic syndrome，EBV-HLH）并重症肝炎的病例报道较少，本文回顾性分析1例EBV-HLH合并重症肝炎患儿的临床特点，并复习相关文献。
噬血细胞综合征诊断指南(2004)
噬血细胞综合征诊断指南(2004)
胡群;张小玲
【期刊名称】《中华实用儿科临床杂志》
【年(卷),期】2008(023)003
【摘要】噬血细胞综合征(HPS),也称噬血淋巴组织细胞增生症(HLH),其分子诊断虽取得了诸多进展,但对于家族性和继发性HPS的鉴别仍困难.同时1991年制定的HPS诊断标准是根据临床、实验室及组织病理学表现而提出的.考虑到有些非典型和病程隐匿的HPS患者并不能满足所有诊断标准,因此于2004年对HPS的诊断标准进行了修订.HPS的分子诊断包括编码穿孔素的基因突变、基因UNC13D突变、STX11、RAB27a基因突变.对HPS的鉴别诊断、诊断指南、分子诊断等进行了解十分重要.
【总页数】2页(P235-236)
【作者】胡群;张小玲
【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院,儿科,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院,儿科,武汉,430030
【正文语种】中文
【中图分类】R725.5
【相关文献】
1.《2004严重感染和感染性休克治疗指南》系列讲座(1)2004严重感染和感染性休克治疗指南概要 [J], 邱海波;刘大为
2.流行性感冒临床诊断和治疗指南(2004年修订稿) [J], 中华医学会呼吸病学分会
3.HLH-2004方案诊断治疗小儿噬血细胞综合征结果分析 [J], 朱音;高怡瑾;朱晓华;陈笑韵
4.HLH-2004方案诊断治疗噬血细胞综合征10例 [J], 杨丽华;王斌
5.HLH-2004方案治疗儿童噬血细胞综合征40例临床分析 [J], 安琪;玄承敏;金明卫;徐淑梅;王磊;王媛;韩蕊;方代华;季强
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噬血细胞综合征
3．肝脾肿大与肝功能异常 转氨酶和胆红素升高， 白蛋白降低，乳酸脱氢酶（LDH）升高 4．凝血异常与出血倾向 纤维蛋白原降低， 凝血酶原时间（PT）延长， 部分凝血活酶时间（APTT）延长， 皮肤粘膜内脏出血 5．中枢神经系统改变
(1)体征 晚期可有兴奋、抽搐、颅神经麻痹、
意识障碍等
(2)脑脊液 淋巴细胞数增多，噬血现象少见 (3)MRI和CT 炎症、出血、脑水肿、脑萎缩等
炎症反应为特征的疾病。
机制
• 致病因素激活T淋巴细胞促使其分泌大量 细胞因子如IL-12，IL-18，IFN-γ等，引起 T细胞介导的“细胞因子风暴”，从而刺 激和激活大量组织细胞增生并吞噬血细胞 。
发病机理——细胞因子风暴学说
• 1．原发性
•
•
(1)基因突变
1999年，穿孔素基因（PRF1）突变被确定。穿孔素基因是细胞毒T淋 巴细胞（CTL）、 自然杀伤细胞（NK）中重要的细胞毒性蛋白质之一。
继发性HPS
1 感染性HPS（IAHS）： 病毒（EB病毒最常见，多年儿童）， 其它感染，包括G+、G-、伤寒、结核、 支原体、真菌、原虫等，多在感染尤其是 病毒感染2-6周后突然出现明显全身症状 ，多发于免疫缺陷患者，病理改变同家族 性噬血细胞综合征。
继发性HPS
2 恶性肿瘤相关噬血细胞综合征（MAHS ） 多见急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、胸腺 瘤、胃癌等，以淋巴瘤最常见；可与感染 伴发，至恶性T淋巴细胞及组织细胞促生 大量细胞因子，致巨噬细胞过度激活导致 本症。
•
•
8岁以后多为继发
2-8岁之间应进行分子生物学区别， 仍不明确按原发性
原发性（家族性）HPS
好发于2周—4岁婴幼儿，有些可延迟至8岁， 70%在1岁以内发病，病情发病迅速，见 发热、肝脾、淋巴结肿大，黄疸，腹水， 多数患者出现神经系统症状，预后差，治 疗效果差，10%患者生存期>1年，多在同 胞骨髓移值治疗效果较好。
儿童噬血细胞综合征诊疗规范
附件4儿童噬血细胞综合征诊疗规范(2019版)一、概述噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH），又称噬血细胞综合征，是一组由于细胞因子风暴引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活化，伴随吞噬血细胞现象的一类综合征。
依据病因又分为原发性HLH（primary HLH,pHLH）和继发性HLH（secondary HLH, sHLH）两种类型。
pHLH为常染色体或X连锁隐性遗传，伴有相关基因异常；sHLH可继发于各种病毒（如EBV）、细菌、寄生虫所引起的感染、风湿免疫性疾病、代谢性疾病及肿瘤等。
二、适用范围满足2004年国际组织细胞协会制定的诊断标准的HLH患儿。
三、诊断（一）临床表现1.发热：最常见，间断或持续发热，体温常＞38.5℃，热型不定，可呈波动性或迁延性，也可自行消退。
2.肝、脾、淋巴结肿大：往往显著并呈进行性发展，脾肿大更有临床意义，部分患者伴有黄疸。
3.皮疹：多样，可为全身斑丘疹、红斑、水肿、麻疹样皮疹、脂膜炎等。
4.中枢神经系统受累：多见于pHLH、EBV-HLH等，有报道73％家族性HLH（Familial HLH,FHL）在确诊时有CNS受累，临床主要表现为抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活动障碍、颅神经损伤及智力障碍等。
5.贫血、出血：出血包括皮肤黏膜、穿刺部位以及消化道、肺、中枢等内脏出血。
贫血则由出血以及细胞因子抑制骨髓造血所致。
6.呼吸系统：可表现为咳嗽、气促、呼吸困难，听诊可闻及湿啰音，严重时可出现浆膜腔积液。
（二）实验室检查1.血常规：可有一系至三系减低，以血小板减少和贫血最多见。
2.骨髓象：早期噬血细胞并不常见，与临床表现的严重程度不相平行，仅表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，晚期噬血现象阳性率高。
骨髓内未发现噬血细胞不能排除HLH，应密切结合临床。
3.肝功能：可表现有低白蛋白血症，血清转氨酶不同程度升高或胆红素升高，与肝脏受累程度一致。
嗜血细胞综合征(HLH)治疗
嗜血细胞综合征（HLH）诊疗常规（根据HLH-2004整理）一．诊断标准1.分子诊断基因改变符合HLH，即可确诊，主要的基因异常是：穿孔素基因突变和hMunc13-4基因突变。
穿孔素基因（perforin gene）位于10q21，20－40％的FLH存在该突变，hMunc13-4基因位于17q25，该基因突变也是FLH的病因。
2.临床诊断（以下8条符合5条以上即可诊断）临床表现⑴发热⑵脾肿大实验室检查⑶血细胞减少（2系以上）Hb＜90g/L（新生儿＜100g/L）Plt＜100*109/LANC＜1.0*109/L⑷高甘油三酯或/和低纤维蛋白原血症TG≥3.0mmol/LFib≤1.5g/L组织学发现⑸骨髓、脾脏或淋巴结中有嗜血现象，除外恶性病变。
新增诊断标准⑹NK细胞活性减低或缺如⑺血清铁蛋白（Fer）≥500ug/L⑻可溶性CD25（IL-2受体）≥2400U/ml二．化疗1.初始治疗（８周）VP16：150mg/m2, 2/w, (1-2W)150mg/m2, 1/w, (3-8W)Dex：10mg/m2/d, (1-2W)5mg/m2/d, (3-4W)2.5mg/m2/d, (5-6W)1.25mg/m2/d, (7W)tapered stop (8w)CsA：第１周开始用（６mg/kg开始），保持血药浓度200ng/ml。
鞘注：MTX＋Pred二联用药。
确诊时及治疗第2周进行CSF检查评估，如2周后病人有临床症状或脑脊液异常，则每4周进行1次鞘注。
2.维持治疗（9－40周）VP16：150mg/m2, 1/2wDex：10mg/m2，1/2w（用3天）CsA：维持用药，保持血药浓度200ng/ml。
三．治疗策略（原则）FHL 维持化疗移植非FHL无遗传学证据维持化疗移植诊断HLH 8W初始治疗但未缓解非FHL无遗传学证据停药反复维持化疗移植获得缓解观察四．疾病状态判断标准1.化疗有效（分别于化疗后2w、4w判断，决定是否继续化疗或更换治疗方案）⑴热退⑵脾脏缩小⑶Plt≥100*109/L⑷Fib正常⑸Fer下降≥25%2.完全缓解⑴热退⑵无脾脏肿大（部分病人可轻度肿大）⑶无血细胞减少（Plt≥100*109/L，Hb≥90g/L, ANC≥0.5*109/L）⑷TG＜3mmol/L⑸Fer＜500ug/L⑹CSF转为正常（以前阳性者）⑺可溶性CD25下降（可查者）3.疾病活动未达到上述完全缓解标准者4.疾病反复CR后又出现以下8条中3条以上者⑴发热⑵脾肿大⑶Plt＜100*109/L⑷TG≥3mmol/L⑸Fib≤1.5g/L⑹出现嗜血现象⑺可溶性CD25≥2400U/ml⑻Fer水平再度上升※出现CNS症状，可以作为单一的疾病反复指标！五．移植治疗1.移植治疗指征：原发（家族性）HLH，重症/持续不缓解的非FHL, 或8周初始治疗缓解，观察期间又复发的非FHL。
儿童噬血细胞综合征的研究进展
儿童噬血细胞综合征的研究进展王新宝【摘要】噬血细胞综合征是一类免疫系统功能紊乱所致的疾病,其病理生理机制是免疫缺陷和免疫调节异常,导致淋巴细胞和组织细胞过度活化,产生大量炎性因子,从而引起危及生命的过度炎性反应.临床表现为高热,肝脾、淋巴结肿大,全血细胞减少,肝功能异常和凝血功能障碍,按病因可分为遗传性和继发性两大类,其临床表现复杂,起病急骤,容易误诊.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)017【总页数】3页(P3192-3194)【关键词】噬血细胞综合征;儿童;免疫【作者】王新宝【作者单位】首都医科大学附属北京友谊医院儿科,北京100059【正文语种】中文【中图分类】R559噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，临床表现为高热，肝脾、淋巴结肿大，全血细胞减少，肝功能异常和凝血功能障碍，病理学表现为组织细胞增生伴随其吞噬各种造血细胞为特征的综合征。
噬血细胞综合征按病因可分为遗传性和继发性两大类，继发性噬血细胞综合征包括感染相关性、自身免疫相关性和恶性肿瘤相关性噬血细胞综合征，其临床表现复杂，起病急骤，容易误诊，病死率高，如能早期及时诊断治疗有利于改善预后。
为提高对本病的认识，该文就噬血细胞综合征研究进展进行综述。
1 噬血细胞综合征分类及诊断标准噬血细胞综合征按病因可分为遗传性和继发性两大类[1]，遗传性与基因缺陷和免疫缺陷有关，继发性与后天感染或肿瘤等有关，遗传性噬血细胞综合征包括家族型噬血细胞综合征和免疫缺陷相关性噬血细胞综合征，继发性噬血细胞综合征包括感染相关性噬血细胞综合征、自身免疫相关性噬血细胞综合征和恶性肿瘤相关性噬血细胞综合征。
根据噬血细胞综合征-2004诊断标准[1-2]，分子生物学符合噬血细胞综合征或者以下指标8条中符合5条即可诊断为噬血细胞综合征：①发热>38.5 ℃，持续7 d 以上；②脾大(肋下≥3 cm)；③血细胞减少(累及外周血两系或三系)血红蛋白<90 g/L，血小板<100×109L-1，中性粒细胞<1×109L-1，且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油和(或)低纤维蛋白原血症禁食后>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原≤1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞；⑥自然杀伤细胞活性降低；⑦血清铁蛋白(>500 mg/L)和乳酸脱氢酶增高；⑧可溶性白细胞介素2受体(sCD25)增高(≥2500 U/mL)。
噬血细胞综合征患儿中穿孔素基因突变的研究
ｉ ｎ ｐ ｒ ｅ ｍ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｉ ｎ ｆ ａ ｎ ｔ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｅ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ３ ， ４ ３ （ ９ ） ： ９ ６ ８ － ９ ７ ３ ．
［ ９ ］ Ｃ ｈ ｏ ｔ ｉ ｇ ａ ｅ ａ ｔ Ｕ， Ｊ ｉ ｒ ａ ｐ ａ ｐ ａ Ｋ， Ｌ ａ ｙ ａ ｎ ｇ ｋ ｏ ｏ ｌ Ｔ ．Ａ ｃ ｏ ｍ ｐ ａ ｒ ｉ ｓ ｏ ｎ ｏ ｆ ｏ ｒ ａ ｌ
［ Ｊ ］ ． Ｓ ｅ ｍｉ ｎ Ｐ ｒ ｅ ｉ ｎ ａ ｔ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ３ ， ２ ７ （ ４ ） ： ２ ８ １ — ２ ８ ７ ．
『 ２ １梁志强． 极低体质量儿 口服布洛芬观察动脉导管未闭疗效及安
全性［ Ｊ ］ ． 实用 儿 科 临 床 杂 志 ， ２ ０ ０ ６ ， ２ １ （ ６ ）： ３ ６ ９ — ３ ７ ０ ．
￥ ５ ６ ３ ．
【 ５ ］ Ｃ ｈ ｅ ｉ ｒ ｆ Ａ， Ｋ ｈ ｒ ｏ ｕ ｆ Ｎ， Ｊ ａ ｂ ｎ ｏ ｕ ｎ Ｓ ， ｅ ｔ １． ａ Ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍｉ ｚ ｅ ｄ ｐ ｉ ｌ ｏ ｔ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｃ ｏ ｍ—
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Ｉ ｎ ｄ ｉ ａ ｎ Ｐ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｒ ， ２ ０１ ０， ４ ８ ： ３ ０ １ － ３ ０ ８ ．
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穿孔素基因对噬血细胞综合征患儿细胞因子影响与临床分析
作者：邹旭凤任一帆赵瑞
来源：《中国实用医药》2014年第03期
【摘要】目的探讨穿孔素基因对HLH患儿血清IL-18、IL-10、IL-12、TNF-α、NF-Kβ及新碟呤的影响。
方法应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测20例HLH患儿确诊时、化疗第1～2周、第2～3周、第3～4周、第5～7周及8～10周，共6组的血清IL-18、IL-10、IL-12、TNF-α、NF-Kβ及新碟呤水平变化，11例患儿穿孔素基因阴性， 5例患儿穿孔素基因阳性，对穿孔素阴性组和阳性组的细胞因子水平进行比较。
结果穿孔素阳性组的IL-10、IL-12、TNF-α水平明显高于穿孔素阴性组，两组相比差异有统计学意义（P0.05）。
结论穿孔素基因影响HLH患儿IL-10、IL-12、TNF-α及IL-18的表达。
【关键词】穿孔素基因；噬血细胞综合征；细胞因子；临床分析
噬血细胞综合征（HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），该病病因病机错综复杂，早期症状不典型，诊断非常困难，常因持续发热而与感染性疾病等相混淆，且病情进展迅速，许多患儿因不能明确诊断和及时治疗导致死亡。
本研究对收治的16例HLH 患儿血清细胞因子IL-18、IL-10、IL-12、TNF-α、NF-Kβ及新碟呤进行检测，观察其变化，探讨穿孔素基因对HLH患儿细胞因子的影响，现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料以2010年1月～2012年5月本科收治的20例HLH患儿为研究对象， 20例患儿中15例患儿穿孔素基因阴性， 5例穿孔素基因阳性。
20名患儿中男12例，女8例；年龄4个月～4.9岁。
病例诊断均符合HLH-2004诊断标准，确诊前无糖皮质激素应用史。
收集20例患儿确诊时、化疗第1～2周之间、第2～3周之间、第3～4周之间、第5～7周之间及第8～10周之间的血清标本，检测IL-18、IL-10、IL-12、TNF-α、NF-Kβ及新碟呤水平变化，令穿孔素基因阴性的15例患儿为穿孔素基因阴性组， 5例穿孔素基因阳性的患儿为穿孔素阳性组，将穿孔素基因阴性患儿和阳性患儿的细胞因子水平进行比较。
各组资料具有可比性。
1. 2 试剂和仪器 ELISA试剂盒购自美国RB公司。
酶标仪购自上海热电仪器有限公司。
高精度加样器及枪头购自德国BRAVD公司。
恒温水箱购自北京市医疗设备厂。
离心机购自安徽中科中佳科学仪器有限公司。
1. 3 细胞因子测定抽取患儿空腹静脉血2 ml， 3000转离心10 min后分离血清，按一次用量分装，冻存于-20°冰箱备用。
检测之前室温下溶解标本，并提前20 min取出试剂盒，平衡
至室温。
严格按照ELISA试剂盒说明书步骤检测IL-18、IL-10、IL-12、TNF-α、NF-Kβ及新碟呤水平。
1. 4 统计学方法应用SPSS17.0软件，数据用（ x-±s）表示，穿孔素基因阴性组与穿孔素阳性组之间采用t检验比较，检验水准为α=0.05。
2 结果
穿孔素阳性组的IL-10、IL-12、TNF-α水平明显高于穿孔素阴性组，两组相比差异有统计学意义（P0.05），结果见表1。
5例穿孔素基因阳性的患儿死亡4例， 15例穿孔素基因阴性的患儿死亡3例。
穿孔素阳性组5例患儿均出现多脏器功能损伤，穿孔素阴性组15例患儿5例出现多脏器功能障碍。
3 讨论
HLH分为原发性或遗传性HLH和继发性HLH两类，其中原发性HLH又分为家族性HLH和免疫缺陷病两类，家族性HLH分为FHL1～FHL5五型，免疫缺陷病分为Chediak-Higashi 综合征、格利塞里综合征Ⅱ、X性联淋巴增生综合征1及X性联淋巴增生综合征2四型。
原发性HLH患者多有噬血家族史或被证明有明确的基因突变，多于1岁之内发病，偶见青少年和成年患者[1]。
目前尚不能对所有患儿进行与原发性HLH有关的基因的缺陷，本院对疑似HLH的患儿常规进行穿孔素基因检测。
目前已知该基因编码穿孔素蛋白，该蛋白同细胞毒细胞颗粒内的颗粒酶B一起从细胞毒T淋巴细胞和NK细胞分泌结合在效应器和靶细胞之间。
钙存在的条件下它能插入靶细胞膜（打孔），并聚合形成诱导细胞死亡的孔，孔的形成允许颗粒进入触发凋亡而致靶细胞破坏[2]。
PRF1基因突变可导致穿孔素表达下调，稳定性下降，从而影响穿孔素传递颗粒酶进入靶细胞诱导其凋亡和渗透性溶解，最终导致FHL2的发生[1]。
本研究中穿孔素阳性组的5例患儿均出现多脏器功能损伤， 4例患儿死亡，比例远高于穿孔素阴性组，提示穿孔素基因阳性的HLH患儿临床表现较重，可能预后较差。
家族性噬血细胞综合征为常染色体隐性遗传疾病，常无家族史，主要见于婴幼儿，发病率1/50000， 90%发生在2岁以下，病死率极高。
1999年Stepp等[3]首次证实定位于10q21的穿孔素基因与FHL-2有关，约20%的HLH患儿存在穿孔素基因突变。
但是该病具体发病机制不明，多数人认为该病是由多种致病因素引起的淋巴细胞和组织细胞过度增殖、活化，产生大量炎症因子，从而引起的一种可危及生命的过度炎症反应[4， 5]。
有人认为随着化疗的进行及临床症状的好转，患儿的细胞因子会逐渐下降至正常患儿水平。
为避免化疗的不同阶段细胞因子下降程度不同对本试验的影响，本研究收集了HLH患儿化疗前8周内不同阶段的血清标本，检测IL-18、IL-10、IL-12、NF-Kβ、TNF-α及新碟呤的活性，以8周内不同阶段的因子总和为研究对象来探讨穿孔素基因对细胞因子的影响。
研究发现：穿孔素阳性组的IL-10、IL-12、TNF-α水平明显高于穿孔素阴性组。
穿孔素阳性组的IL-18水平轻度高于穿孔素阴性组，提示穿孔素基因可能影响IL-10、IL-12、TNF-α及IL-18的表达，穿孔素基因阳性患儿细胞因子水平持续处于较高水平导致患儿预后较差。
参考文献
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[3] Dufourcq-Lagelouse R， Jabado N， Le Deist F，et al. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis to 10q21-22 and evidence for heterogeneity. The American Journal of Human Genetics， 1999， 64（1）： 172-179.
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[5] Ohga S， Kudo K， Ishii E， et al. Hematopoietic stem cell transplan-tation for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan.Pediatr Blood Cancer， 2010，54（2）：299-305.。