仿制药一致性评价操作指南
仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南
仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）一、适用范围中国境内企业生产的在欧盟、美国或日本批准上市的仿制药已在中国上市并采用同一生产线同一处方工艺生产的品种；中国境内企业生产的在欧盟、美国或日本批准上市的仿制药已在中国上市但采用不同生产线或处方工艺不一致的品种。
注：中国境内企业生产的在欧盟、美国或日本上市但未在中国境内上市的，向国家食品药品监督管理总局提出上市申请。
二、资料接收/受理部门国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。
三、申报资料基本要求(一) 申请表的整理1.种类与份数要求药品补充申请表三份，一份为原件。
2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。
（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。
各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人骑缝章。
）3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。
（二）申报资料的整理1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。
每套装入相应的申请表。
2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。
档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人逐袋加盖公章。
3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应按照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。
仿制药质量一致性评价实施方案
仿制药质量一致性评价实施方案
背景
近年来，仿制药在我国市场占有率越来越高。
仿制药作为原研药的替代品，其质量安全备受关注。
为保证仿制药的质量，制定一套科学的质量评价机制是必要的。
目的
本文档旨在制定一份仿制药质量一致性评价实施方案，全面提高仿制药的质量。
实施方案
1.确定评价指标
制定一套科学合理的评价指标，包括质量指标、安全指标和效果指标。
评价指标要求具有客观性和可操作性。
2.制定评价标准
根据评价指标，制定相应评价标准，建立较为完善的评价体系，以区分合格、不合格的仿制药。
3.实施现场检查
针对仿制药生产企业，进行现场检查。
检查内容包括生产设备、工艺流程、生产记录、质量控制等，以确保仿制药的生产符合相关
法规标准。
4.加强监管和执法
加大监管力度，对违法企业进行处罚，提高企业合规性意识，
促进仿制药产业健康有序发展。
结论
制定一份科学合理的仿制药质量一致性评价实施方案，对提高
仿制药的质量、促进仿制药产业的健康有序发展起到了积极的作用。
同时也为患者带来更多合理低价的药品选择，为社会健康医疗事业做出贡献。
仿制药一致性评价试验备案填报说明
仿制药一致性评价试验备案填报说明2016年10月31日填报须知按照《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（2015年第257号）和总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）要求，对已上市的仿制药，需对其质量和疗效进行一致性评价并实行备案管理。
仿制药一致性评价的备案要求包括：1)有参比制剂的，应进行生物等效性（BE）试验备案；2)对于找不到且无法确定参比制剂的，需进行临床有效性试验备案。
本填报说明仅针对仿制药一致性评价试验备案的操作步骤，化学药生物等效性（BE）试验备案操作步骤请参见《化学药生物等效性（BE）试验备案填报说明》。
目录1用户注册 (1)2用户登录 (3)3新建备案 (4)3.1生物等效性（BE）试验 (5)3.1.1承诺书63.1.2备案信息申请表63.1.3备案信息表及相关附件103.1.4生成备案号113.2临床有效性试验 (12)3.2.1承诺书123.2.2备案信息申请表133.2.3备案信息表及相关附件163.2.4生成备案号174告知单 (18)4.1生物等效性（BE）试验 (18)4.2临床有效性试验 (19)5中止备案 (20)1用户注册打开网址后，如果用户未注册账号，首先在申请人之窗进行用户注册，操作如下图：点击进入注册图1.1用户注册图1.2注册信息填写在上图1.2中填写用户信息后，点击立即注册。
2用户登录企业用户须使用药审中心的申请人之窗账户需要进行登录。
登录方式有两种：账号密码登录和UKEY证书登录。
如下图：图2.1普通登录图2.2证书登陆登录成功之后进入个人首页，此页面包含两部分：用户信息、功能模块。
根据药品备案需求选择不同的备份入口。
本文档主要介绍仿制药一致性评价试验备案（面向已上市的化学药）的操作步骤。
图2.3个人首页3新建备案备案前期准备：在网站首页或者备案信息列表页面下载《生物等效性（BE）试验备案信息表模板》和《临床有效性试验备案信息表模板》，按模板要求填写，并了解需要准备的相关材料附件。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平;药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析,其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更,初步确认制剂与原研药的一致性;生物等效性bioequivalency , BE 是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学;当吸收速度的差别没有临床意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效;一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司,能够提供包括：1、药学研究CMC：包括：制剂处方工艺、质量研究杂质及溶出曲线等、稳定性考察等完整的药学研究过程2、生物等效性BE：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务3、需要进行大临床试验的品种,按照2017年已经颁布的指导原则,参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验,提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价CMC&BE的主要工作内容第一阶段：项目评估◆项目的市场价值◆竞争品种的多少◆是否有参比制剂◆评估需要的费用和周期◆咨询相关官员与专家◆项目立项确定进行BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析,如果能够满足CFDA的2016年87号文人体生物等效性试验豁免指导原则就可以豁免BE研究;第二阶段：药学研究CMC◆参比制剂的选择及备案◆购买参比制剂◆与参比制剂的质量对比主要包含溶出曲线和杂质◆药学等效判定◆处方工艺等的二次开发◆溶出曲线的对比◆处方工艺的确定及中试放大◆三批中试产品的工艺验证◆中试样品的质量和参比制剂的一致◆API的溶解性和渗透性研究限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类◆制剂稳定性和包装考察◆申报资料的撰写及整理,提供原始记录第三阶段：BE研究API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究,不能够豁免；BCSⅠ类或者Ⅲ类,符合豁免BE的条件可以不进行BE研究,否则就必须进行BE研究;◆BE研究方案的制定◆统计分析计划的制定◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定◆伦理委员会的审核◆在CDE的BE备案◆生物样品分析方法的验证◆招募受试者◆服用药物及生物样品的采集◆生物样品的分析◆数据管理及统计分析◆撰写总结报告;第四阶段：项目申报◆交接资料与客户◆客户递交资料到省局◆省局初审◆省局研究现场核查及生产现场检查◆抽取三批样品◆一致性评价办公室指定药品检验机构进行检验◆省局对临床试验数据进行核查◆样品复核检验◆资料汇总到一致性评价办公室◆获得一致性评价通过仿制药质量和疗效一致性评价工作流程图常见问题解答1.问：化药仿制药的BE研究必须进行预BE研究吗答：国家食药监总局及其相关审评部门并没有出台BE研究必须进行预BE的要求,但是在实际的研究过程中我们一般都推荐进行预BE研究,主要目的是预BE能够规避正式BE 试验失败的风险而且为正式BE试验提供很多帮助;2.问：预试验是否可以不过伦理直接做答：这个不仅不符合法规的要求,而且不符合伦理的要求,不可以;3.问：预BE试验一般都是多少例合适答：根据药物在人体内的变异性,预BE的受试者例数一般为6~12例,变异性越小,例数越少;4.问：如果预试验的结果初步判断等效,是否可以纳入正式试验中答：不可以,首先在BE研究的指导原则中,明确说明预试验的结果不可纳入正式试验中,而且从统计假设上讲,预试验和正式试验是不同的统计假设;5.问：预BE的试验结果要体现在总结报告中吗答：要体现,如果进行了预BE试验,在制定正式BE试验方案时要参考预BE试验的结果,比如受试者例数的计算、采血点的选择、样品的分析方法等等,在最终的总结报告中预试验要有体现;6.问：BE试验的受试者是否必须有男女两种性别答：按照新的BE研究指导原则,除非仅用于单一性别的特殊药物,多数药物的BE研究要包含一般的人群范围,也就是必须包含男性和女性;7.问：针对老年用药,指导原则要求尽可能纳入老年受试者,有没有例数的要求答：按照新的BE研究指导原则,主要针对老年患者使用的药物,在进行BE研究的时候尽可能纳入老年或者,但是没有具体例数的硬性要求,所以我们建议在方案中体现要招募老年受试者,具体纳入的情况根据实际情况决定;8.问：BE试验的样本量的估算如何进行答：BE试验的样本量主要受两个因素影响,其1是药物API的个体内的变异性,其2是试验制剂与参比制剂的差别,所以估算样本量要根据文献及预试验的结果进行统计学的估算;9.问：BE试验的样本量不足是否可以增加答：BE试验的样本量是可以增加的,但是必须在方案确定的时候就确定好,而且必须按照事先约定好的方案进行样本量的增加,如果试验方案没有约定可以增加,试验结束后发现样本量不足,这种情况下是不能够再增加的;10.问：目前BE研究的费用大约是多少答：一般的品种大约在250万~350万,主要还要根据是否进行预BE、受试者的例数、不良反应大小、生物样品是否好测定等诸多因素决定,如果是高变异性药物,如阿托伐他汀钙、氯吡格雷、阿戈美拉汀等项目,费用会大幅度提高,需要根据具体的项目而定;11.问：多规格的制剂是否BE研究只需要进行大规格的就可以答：一般而言多规格的制剂只要进行大规格的BE研究,其它规格的都可以豁免,但是前提是小规格的制剂与大规格制剂的制剂组成是成比例的而且两者的溶出曲线是相似的;12.问：仿制药一致性评价的人体生物等效性试验豁免指导原则是否针对新的化药4类品种答：目前针对BCSⅠ类和Ⅲ类符合一定的条件可以豁免BE的研究,是针对一致性评价颁布的,是否适用于化药4类,CDE没有参与指导原则的起草,目前并不确定,但是普遍认为化药4类仿制药不太可能豁免BE;13.问：在BE试验中是否一个试验一次要招募到所有的受试者答：法规及相关的指导原则并没有要求一次招募到所有的受试者,但是一般而言在受试者例数不是特别多的情况,为了试验操作的方便,都是一次招募到所有的受试者;14.问：长半衰期口服常释制剂生物等效研究设计答：对于半衰期较长的口服常释制剂,若试验设计了足够长的清洗期,仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究;交叉试验难以实施时,可采用平行试验设计;无论交叉设计还是平行设计,均应有足够长的生物样品采集时间,以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段;可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量;如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物,可用AUC0一72hr来代替AUC0一t或AUC0一∞;但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物,则不能采用截取的AUC评价生物等效性;15.问：什么是高变异性药物为何这类药物的BE研究比较难答：高变异性药物是指个体内的变异性不少于30%,由于在BE试验中,个体间的差异对受试者例数影响比较小,而个体内的差异对受试者的例数影响大,变异性超过30%,将大大影响受试者的例数,可通过统计学的计算,如果双交叉的例数增加的不是特别多,建议采用双交叉的试验设计,如果增加的例数特别多,可以考虑采用重复试验设计的方法,不管怎么样高变异性药物的BE的费用和周期都较普通要高;16.问：如何知道一个药物是否是高变异性药物答：主要根据文献的报道,许多药物能够通过文献查到其个体内的变异性,如果不能够获得其变异性,可以通过预BE试验来获得;17.问：BE项目过伦理医药都需要哪些资料答：不同的医院要求不完成一致,但一般都包括产品的基本信息、质量研究、质量标准及稳定性研究的综述性描述、伦理审查申请表、研究者手册、BE研究方案、知情同意书、病例报告表CRF、药检报告、企业资质、招募健康志愿者的广告等;18.问：外用药需要做BE吗答：一般而言外用药不用做BE,但是如果是通过透皮吸收,吸收到体内再发挥药效,并能够测定血药浓度的,可以进行BE研究,需要具体项目具体分析;19.问：进行BE备案时,稳定性需要研究多少时间答：按照目前备案表的要求,化药4类的仿制药进行BE备案时需要提供3个月的加速和长期留样稳定性数据；一致性评价的项目进行BE备案时并不需要提供稳定的数据;20.问：如果标准品目前国内没有卖的,是必须购买国外的还是自己标定的也可以答：可以自己标定,但是比较麻烦,由于购买国外的标准品不像购买参比制剂那么麻烦,直接买到就可以用,如果国内买不到,建议购买国外的,而且有对应的标准,如：EP、USP等;21.问：目前国内Ⅰ期药物临床试验机构资源有限,可以在国外做吗比如印度等国家答：不可以;22.问：肠溶制剂属于口服常释制剂还是调释制剂,是否可以豁免BE答：肠溶制剂属于调释制剂,BCS分类Ⅰ或Ⅲ类口服常释制剂可以考虑豁免BE,肠溶制剂不属于口服常释制剂,不存在豁免BE的可能;23.问：目前Ⅰ期药物临床试验机构的资源紧张,会不会放开答：按照目前的政策,BE试验还必须在Ⅰ期药物临床试验机构中进行,看目前的形势,很快会放开;24.问：溶出曲线与生物等效性的关系答：目前还不能肯定地说试验制剂与参比制剂溶出曲线对得上就肯定生物等效性,但是溶出曲线对得上后,生物等效的概率大大提高,而且溶出曲线是将来控制产品质量的一个重要手段,所以必须进行溶出曲线的研究;25.问：已经获得临床批件的化药仿制药6类如果需要修改工艺怎么办答：由于化药6类已经是申报生产的品种,已经进行过工艺的核查了,如果工艺变化比较大的话,原先的批件都相当于作废了,只能按照新的备案制重新进行申报了;26.问：地产化的产品是否可以作为参比制剂答：原研厂家的地产化产品如果与原研的产品一致,是可以作为参比制剂,但是需要原研厂家证明其一致;27.问：药学研究和BE研究的参比制剂必须是同一个批号的吗答：可以是不同批号的产品,但是在BE研究期间是不允许更换批次的;28.问：如果参比制剂只有500mg,而试验制剂是250mg,是否可以口服两片试验制剂答：这个要看药物的药代动力学参数,看它是不是线性的,结合具体情况具体分析,目前多数专家认为可以;29.在美国橙皮书中,参比制剂有相应的规格,如果国内的规格与列入参比制剂的规格不一致,是否可以选择没有进入参比制剂的规格作为参比制剂答：目前所有的技术指导原则推荐原研药品作为参比制剂,建议选择相同规格的制剂作为参比制剂;30.问：原研厂家最早开发剂型是片剂,后来又开发了胶囊,选择哪个作为参比制剂答：如果胶囊也进行了大规模的临床有效性研究,可以作为参比制剂,如果胶囊是通过与片剂进行BE研究而上市的,胶囊一般不可以作为参比制剂;31.问：BCS生物药剂学的分类是怎么回事答：BCS生物药剂学是把API根据溶解度、肠道的膜通透性来进行分类的一个科学框架,按照溶解度和肠道的膜通透性的不同,可以把药物分为四类；32.问：如何查询药物的BCS分类答：一般常用的药物能够通过查阅文献获得,只有少数药物查不到,如果在各种文献查不到,那就需要自己做研究;33.问：生物等效豁免答：根据BCS分类系统,药品被分为以下四类：第一类：高溶解性、高渗透性High Solubility-High Permeability第二类：低溶解性、高渗透性Low Solubility-High Permeability第三类：高溶解性、低渗透性High Solubility-Low Permeability第四类：低溶解性、低渗透性Low Solubility-Low PermeabilityBCS分类1类和3类的在满足条件的情况下可以申请生物等效豁免一对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：1．药物具有高溶解性；2．药物具有高渗透性；3．仿制和参比制剂均为快速溶出,并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料;二对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：1．药物具有高溶解性；2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；3．仿制制剂和参比制剂应处方完全相同,各组成用量相似,当放大生产和上市后变更时,制剂处方也应完全相同;同时基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用：1治疗范围狭窄的药品受治疗药物浓度或药效监控的制约,按狭窄的治疗范围设计的制剂,不适用生物等效性豁免;如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂;2口腔吸收制剂由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收,因此不适用于口腔吸收制剂,如：类似舌下片或颊下片的制剂;对于口含片、口腔崩解片等,如果该制剂从口腔吸收也不适用;34.问：生物等效研究总体设计答：根据药物特点,可选用1两制剂、单次给药、交叉试验设计；2两制剂、单次给药、平行试验设计；3重复试验设计;对于一般药物,推荐选用第1种试验设计,纳入健康志愿者参与研究,每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂;对于半衰期较长的药物,可选择第2种试验设计,即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验;第3种试验设计重复试验设计是前两种的备选方案,是指将同一制剂重复给予同一受试者,可设计为部分重复单制剂重复,即三周期或完全重复两制剂均重复,即四周期;重复试验设计适用于部分高变异药物个体内变异≥30%,优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验;对于高变异药物,可根据参比制剂的个体内变异,将等效性评价标准作适当比例的调整,但调整应有充分的依据;35.问：生物等效研究受试者的选择答：受试者的选择一般应符合以下要求：1年龄在18周岁以上含18周岁；2应涵盖一般人群的特征,包括年龄、性别等；3如果研究药物拟用于两种性别的人群,一般情况下,研究入选的受试者应有适当的性别比例；4如果研究药物主要拟用于老年人群,应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力;筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑;当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时,则建议入选试验药物拟适用的患者人群,并且在试验期间应保证患者病情稳定;36.问：生物等效研究参比制剂的选择答：仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂,以保证仿制药质量与原研产品一致;37.问：餐后生物等效性研究答：食物与药物同服,可能影响药物的生物利用度,因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异;对于口服常释制剂,通常需进行空腹和餐后生物等效性研究;但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用饭前1小时或饭后2小时服用时,则可不进行餐后生物等效性研究;对于仅能与食物同服的口服常释制剂,除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外,均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究;如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险,则仅需进行餐后生物等效性研究;38.问：口服溶液剂生物等效研究答：对于口服溶液、糖浆等溶液剂型,如果不含可能显着影响药物吸收或生物利用度的辅料,则可以豁免人体生物等效性试验;39.问：常释制剂片剂和胶囊及多规格生物等效研究答：对于常释片剂和胶囊,建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究; 若最高规格有安全性方面风险,在同时满足如下条件的情况下,可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：1在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性;若同时满足以下条件,其他规格制剂的生物等效性试验可豁免：1试验规格制剂符合生物等效性要求；2各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3各规格制剂的处方比例相似; 制剂处方比例相似是指以下情况：1不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似;2对于高活性的药物原料药在制剂中所占重量比例低：①不同规格的制剂重量一致差异不超过10%；②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现;40.问：上市后变更申请生物等效研究参比制剂选择答：上市后变更研究的需要进行生物等效性研究来支持仿制药上市后变更时,推荐采用原研药物作为参比制剂,而不是与变更前的产品作比较;41.问：口服混悬剂生物等效研究答：口服混悬剂通常需进行生物等效性研究;其生物等效性研究的技术要求与口服固体制剂相同;42.问：调释制剂生物等效研究及上市后变更申请参比制剂的选择答：调释制剂包括延迟释放制剂和缓释制剂;建议调释制剂采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究;一般不推荐进行多次给药研究;上市后变更研究的在需要进行生物等效性研究时,建议仿制调释制剂的变更申请采用原研药作为参比制剂,而不是与变更前的产品作比较;43.问：调释制剂其他规格制剂的生物等效性答：若以下条件全部满足,则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：1其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格的受试制剂相似；2其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同；3各规格制剂体外溶出试验结果相似;建议至少在3种不同pH溶媒例如,和中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性研究中受试制剂溶出曲线的相似性;44.问：咀嚼片生物等效性研究的给药方法答：咀嚼片生物等效性研究的给药方法应参照说明书;如说明书中要求吞咽之前先咀嚼,则进行生物等效性研究时,受试者需咀嚼后吞咽给药;如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服,则生物等效性研究时,要求以240mL水整片送服;45.问：生物等效研究的检测物质答：一般推荐仅测定原形药物,因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异;对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物,如果同时满足以下两点,则应同时予以测定：1代谢产物主要产生于进入体循环以前,如源自首过效应或肠道内代谢等；2代谢产物显着影响药物的安全性和有效性;以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物;建议以原形药物评价生物等效性,代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性;如果原形药物浓度过低,不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息,则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性;46.问：生物等效研究预试验的作用答：正式试验开始之前,可在少数志愿者中进行预试验,用以验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间,以及获得其他相关信息;47.问：生物等效研究预试验的数据能不能纳入最终统计分析答：预试验的数据不能纳入最终统计分析;48.问：生物等效研究空腹以及餐后试验制剂与参比制剂如何服用答：1空腹试验：试验前夜至少空腹10小时;一般情况下,在空腹状态下用240mL水送服受试制剂和参比制剂;口腔崩解片等特殊剂型应参考说明书规定服药;2餐后试验：试验前夜至少空腹10小时;受试者试验当日给药前30分钟时开始进食标准餐,并在30分钟内用餐完毕,在开始进餐后30分钟时准时服用试验药,用240mL水送服;3服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水,其他时间可自由饮水;服药后4小时内禁食;每个试验周期受试者应在相同的预定时间点用标准餐;4通常最高规格的制剂可以一个单位单片或单粒服用,如生物样品分析方法灵敏度不足,则可在安全性允许的条件下,在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂;5试验给药之间应有足够长的清洗期一般为待测物7倍半衰期以上;6应说明受试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息;建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%;49.问：生物等效试验药物是否需要留样答：试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要求留样;试验药物应留样保存至药品获准上市后2年;。
FDA仿制药一致性评价指导指南(中英文版)
Guidance for Industry Controlled Correspondence Related to Generic DrugDevelopment行业指南：有关仿制药研发的书面咨询This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA, or the Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.该指南代表了FDA对该主题目前的看法。
它并不会赋予任何人任何权利，也不会约束FDA或公众，如果有替代的方法能够满足法律法规的要求，可以使用替代的方法。
如果想探讨替代的方法，请联系该指南首页中FDA 负责执行该指南的工作人员。
I.INTRODUCTION 简介This guidance provides information regarding the process by which generic drug manufacturers and related industry can submit correspondence to FDA requesting information related to generic drug development. This guidance also describes the Agency’s process for providing communications related to such correspondence. FDA is issuing this guidance as part of its implementation of the Generic Drug User Fee Amendments of 2012 (Public Law 112-144, Title III), commonly referred to as GDUFA.该指南描述了仿制药生产商以及相关行业向FDA提交书面咨询，询问有关仿制药研发信息的过程，同时还描述了FDA针对这些书面咨询提供交流的过程。
仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与BE备案
BE试验备案和程序
2.属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批1）放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；2）细胞毒类药品；3）不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；
备案范围
BE试验备案和程序
征求意见时间
2015.10.30-2015.11.20
发布时间
2016.03.18
参比制剂遴选
企业找不到且无法确定参比制剂，需开展临床有效性试验。
总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（食品药品监管总局公告2016年第106号）总局药品审评中心正在拟定一致性评价临床技术指南
参比制剂遴选
公 开 公 布
公布目录
参比制剂遴选
国际公认的同种药物定义： 在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。 ---《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》参比制剂办理一次性进口的要求?原研地产化如何申报参比制剂？国产药品可否作为参比制剂?国内上市改剂型、改酸根、碱基的制剂，如何选择参比制剂?
企业用户备案
企业用户备案
化学药BE试验备案信息平台简介
1.承诺书 首先需要签署承诺书:查看相应的承诺书条款，清楚了解要求后，在同意签署以上承诺的地方选择“是”，点击下一步进入上传伦理委员会批件页面。
企业用户备案
企业用户备案
化学药BE试验备案信息平台简介
2.上传伦理委员会批件 填写伦理委员会批件号，并上传批件的PDF文件。上传成功后点击“下一步”进入备案申请表页面。此时备案记录已经生成，备案状态为“待提交申请表” 。
选 择 原 则
仿制药一致性评价操作指南
仿制药一致性评价操作指南药物的一致性评价是指在仿制药上市许可申请中进行的一项重要评价，旨在比较原研药和仿制药的相似性以及其在药效、安全性和质量上的一致性。
为了规范一致性评价的操作流程，保证评价结果的准确性和可靠性，制定一致性评价操作指南是非常必要的。
一致性评价操作指南应包括以下内容：1.评价目的和背景：指南首先应明确一致性评价的目的，即比较原研药和仿制药的相似性；背景部分应对一致性评价的重要性进行介绍，说明为什么需要进行一致性评价。
2.评价对象：指南应明确一致性评价的对象，即药效、安全性和质量。
对于药效一致性评价，可以采用生物等效性研究、药效实验和临床试验等方法；对于安全性一致性评价，可以采用不良事件报告、药物互作和体内外吸收-代谢-排泄-分布等研究方法；对于质量一致性评价，可以采用质量控制和质量标准等方法。
3. 评价指标和方法：指南应详细列出一致性评价的指标和评价方法。
对于药效一致性评价，可以采用Cmax、AUC、Tmax等指标，并通过比较曲线下面积、相似因子和两个药物的95%置信区间来评估药效；对于安全性一致性评价，可以采用不良事件比较、药物相互作用比较和药物动力学比较等指标和方法；对于质量一致性评价，可以采用质量控制和质量标准等指标和方法。
4.评价设计：指南应明确一致性评价的研究设计，包括样本数量的确定、研究方案的制定、研究人员的培训和品质保证等方面。
评价设计应充分考虑实际情况，确保评价结果的准确性和可靠性。
5.数据收集和分析：指南应明确数据的收集和分析方法。
数据收集应包括原始数据和统计分析数据，数据分析应采用适当的统计方法，如t检验、方差分析和相关性分析等。
6.结果解释和分析：指南应指导评价者如何解释和分析评价结果，包括药效相似性的判断、安全性的比较和质量的评估等方面。
结果的解释和分析应充分考虑评价的目的和背景，确保评价结果的科学性和可靠性。
7.结论和建议：指南应明确结论和建议的提出方式。
仿制药一致性评价操作指南
仿制药一致性评价操作指南
1.引言
2.评价设计
2.1研究目的
明确评价的目标，例如确定仿制药与原研药在主要药物成分浓度、体
内药物释放速度、生物利用度等方面的一致性。
2.2研究设计
选择合适的研究类型，如交叉设计、平行设计等，确保评价的可靠性
和有效性。
2.3试验方案
制定明确而详细的试验方案，包括参与者招募标准、给药方式和剂量、采样时间点等。
确保所有试验组之间的条件相同，以减少外界因素的影响。
3.数据采集与分析
3.1数据采集
按照试验方案，进行逐一数据采集，包括药物浓度、药物释放速度、
生物利用度等指标。
确保数据的准确性和一致性。
3.2数据分析
使用适当的统计方法，对数据进行分析。
常用的方法包括均值比较、
方差分析等。
确保结果客观可靠。
4.结果解释与报告
基于数据分析的结果，解释仿制药与原研药之间的一致性程度。
结果
要求清晰易懂，避免使用过多专业术语。
5.结论
根据评价结果，得出对仿制药一致性的评价结论。
如一致性得到验证，则仿制药可进一步推广应用。
如一致性未得到验证，则需进一步优化仿制
药的制备工艺。
2、仿制药质量和疗效一致性评价工作程序
FZY
[1]
参比制剂备案与推荐程序
药品生产企业
备案
推荐
行业协会
原研企业
国际公认同种药物 的生产企业
提 交
电子版资料 纸质版资料
一致性评价 办公室
申报
程序文件
征求意见时间 发布时间
《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》 （食品药品监管总局公告2016年第99号） 2016.04.12—2016.04.30 2016.05.19
FZY
[1]
参比制剂备案与推荐程序
一致性评价 办公室
公开 信息
组织 专家审核
公布 审核结果
通过 未通过 尚需确定
程序文件
《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》 （食品药品监管总局公告2016年第99号）
FZY
[2]
一致性评价工作程序
国产仿制药
进口仿制药
1
申报
2
受理
3
审评
FZY
申报
仿制药质量和疗效一致性评价工作程序
仿制药质量一致性评价办公室
2016年6月21日
FZY
目 录
[1]参比制剂备案与推荐程序
[2]仿制药质量和疗效一致性评价工作程序 [3]复核检验程序 [4]BE试验备案程序 [5]境内外同时有上市许可，境内同一条生产线生产 的药品一致性评价认定程序 [6]国内企业在欧洲、美国或日本上市仿制药，在国内 注册申报程序
工作程序
一致性评价申请
国产仿制药省局接收，研制 现场核查和生产现场检查， 临床数据核查，抽取3批样品 省局汇总初审
企业申报
为开展一致性评价而变更处 方、工艺等的补充申请 进口仿制药总局受理中心接 收，通知企业将3批样品送 药检所 总局受理中心汇总初审
仿制药质量一致性评价工作介绍
制定规范的仿制药评价方法， 包括理化性质、生物学指标、 体内药动学等，并建立完善的 评价体系，提高评价结果的客 观性和准确性。
加强对仿制药临床试验的监管 力度，确保临床试验数据的真 实、完整和有效性，为仿制药 的安全性和有效性评估提供有 力支撑。
解决方案与实施效果
制定实施方案
制定详细的仿制药质量一致性评价实施方案，明 确评价标准、评价方法、实施步骤等内容，为评 价工作的顺利开展提供指导。
仿制药的稳定性应与参比制剂一致，包括对温度、湿度、光照、氧化还原物质等 的稳定性。
生物学特性与安全性
仿制药的生物学特性应与参比制剂一致，如药效学、毒理学 等。
仿制药的安பைடு நூலகம்性应与参比制剂一致，包括不良反应、禁忌症 、注意事项等。
包装与标签规范性
仿制药的包装材料和容器应符合国家有关规定。
仿制药的标签和说明书应符合国家有关规定，并标明药品名称、规格、用法用量 、禁忌症、不良反应、注意事项等。
建立信息平台
建立仿制药质量一致性评价信息平台，实现信息 共享和数据交流，提高评价工作的效率和准确性 。
加强培训与宣传
加强对仿制药企业、评价机构等相关人员的培训 和宣传，提高各方对仿制药质量一致性评价工作 的认识和理解，为评价工作的顺利开展提供支持 。
持续改进
根据评价结果和实际应用情况，持续对仿制药的 质量进行改进和优化，提高仿制药的安全性和有 效性，为患者提供更好的医疗保障。
各地区、各企业的仿制药评价方法不 规范，无法保证评价结果的客观性和 准确性。
部分仿制药缺乏充分有效的临床试验 数据，难以评估其安全性和有效性。
处理原则与方法
统一质量控制标准
规范评价方法
加强临床试验监管
仿制药质量和疗效一致性评价工作程序
附件仿制药质量和疗效一致性评价工作程序为贯彻落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），规范仿制药质量和疗效一致性评价工作申报流程，特制定本工作程序。
一、评价品种名单的发布国家食品药品监督管理总局发布开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单。
药品生产企业按照国家食品药品监督管理总局发布的品种名单，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。
二、企业开展一致性评价研究药品生产企业是开展一致性评价的主体。
对仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第61号），选择参比制剂，以参比制剂为对照药品全面深入地开展比对研究。
参比制剂需履行备案程序的，按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第99号）执行。
仿制药品需开展生物等效性研究的，按照《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第257号）进行备案。
对为开展一致性评价而变更处方、工艺等已获批准事项的仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照本工作程序执行。
其他补充申请，按照《药品注册管理办法》的有关规定执行。
三、资料的提交和申报完成一致性评价研究后，国产仿制药生产企业向企业所在地省级食品药品监督管理部门提交和申报有关资料。
未改变处方工艺的，提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、生产现场检查申请和研究资料（四套，其中一套为原件）；改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求，申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研究资料。
已在中国上市的进口仿制药品按照上述要求，向国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称受理中心）提交和申报一致性评价有关资料。
四、资料的接收和受理省级食品药品监督管理部门负责本行政区域内一致性评价资料的接收和补充申请资料的受理，并对申报资料进行形式审查。
仿制药质量一致性评价
仿制药质量一致性评价——普通固体口服制剂溶出度试验技术指导原则（草案）1 概述药物固体口服制剂的吸收主要取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
因此，药物的体外溶出对吸收具有重要的影响。
本指导原则主要适用于仿制药质量一致性评价中普通固体口服制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
需注意的是：按照本指导原则得出的仿制制剂与参比制剂溶出曲线相似的结论并不意味着两者一定具有生物等效。
2 溶出试验方法的建立根据药物主成分的pKa以及在不同pH值溶出介质中的溶解度等理化特性，并参考国内外相关文献资料，建立溶出试验方法。
2.1 溶出仪大多数制剂的溶出度试验仪可采用篮法、浆法或对其经过必要改装后的装置进行，不推荐使用非法定仪器或非标准的溶出装置。
篮法转速一般应选择50~100转/分钟，浆法转速50~75转/分钟。
在溶出度试验方法建立的过程中，转速的选择应由低到高。
2.2溶出介质溶出度试验应尽可能根据药物的性质，并充分考虑肠胃环境的特性，采用能更好地反映药物体内溶出环境的多种溶出介质进行测定，必要时可考虑加入适量的溶出介质添加物。
但仿制药质量一致性评价的溶出度试验条件不一定要与胃肠环境严格一致。
2.2.1 溶出介质的体积一般应选择500ml~1000ml。
2.2.2 溶出介质对药物稳定性的影响2.2.2.1考虑药物主成分在37±0.5℃溶出介质中的稳定性，从而满足整个溶出试验过程中测定的要求。
2.2.2.2 对光敏感的药物，应进行光稳定性考察，确定适当的避光操作条件。
2.2.3 溶出介质的选择2.2.3.1 溶出介质中药物的溶解性考察药物在溶出介质pH值1.0~7.5范围内的溶解度，绘制pH值-溶解度曲线（例如：在37±0.5℃条件下，药物pKa在3~5范围内，选取pH值1.0、pKa、pKa±1.0、7.5等多个点测定溶出度）。
2.2.3.2 溶出介质pH值的选择在确定药物主要成分稳定的前提下，至少应选择3中pH值的溶出机制（例如：pH值1.2、4.5和6.8；肠溶制剂为pH值1.2、6.0和6.8）进行溶出曲线考察。
化学仿制药口服固体制剂一致性评价复核检验技术指南
附件化学仿制药口服固体制剂一致性评价复核检验技术指南（征求意见稿）一、前言为规范仿制药一致性评价复核检验工作，根据《关于发布化学药品仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2016年第120号)和药品检验机构注册检验相关要求，特制定本技术指南。
该指南适用于化学药品口服固体制剂仿制药一致性评价复核检验工作，未尽事宜参照相关管理规定和技术指导原则。
二、复核内容及要求（一）品种信息概述完整、清晰的表述产品名称、历史沿革、临床信息及不良反应、批准文号及上市情况、近三年生产状况等，以及本品理化性质、生物药剂学分类、处方组成、生产工艺和过程控制、辅料与包装材料、稳定性总结等内容。
企业申报资料中相应内容是否完整全面。
（二）参比制剂的复核1.参比制剂的选择明确参比制剂的选择是否与国家食品药品监督管理总局公布的参比制剂一致，如不一致，应详细说明理由。
应全面、准确表述参比制剂基本信息，包括企业名称、批号、规格、获取渠道及相应凭证等。
2.参比制剂的质量考察申报资料中参比制剂的质量考察是否充分，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。
3.参比制剂的溶出曲线申报资料中参比制剂的溶出曲线考察方法是否合理、资料是否全面，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。
企业是否进行了参比制剂的批内和批间均一性考察；是否存在不稳定的情况，企业是否进行了考察并予以说明。
对于涉及改规格、改剂型、改盐基的药品，根据国家食品药品监督管理总局发布的“三改品种”评价一般考虑的相关要求，也需进行参比制剂的溶出曲线复核。
（三）体外评价复核1.关键质量属性考察申报资料中企业提供的质量标准与现行标准相比是否有所修订，包括提供的拟定注册标准、企业内控标准等，特别是本次评价中涉及处方工艺改变的品种，申报标准中是否规定了关键质量属性的质控项目，其项目设定、检测方法是否合理，结果是否准确，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。
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治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如
果两制剂含有相同活性成分，并且临床上
显示具有相同的安全性和有效性，可以认
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一.致性评价相关概念（4）
基本相似药物（Essentially similar product）：如 果两个制剂具有等量且符合同一质量标准 的药物活性成分，具有相同剂型，并且经 过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认 为是基本相似药物。从广义上讲，这一概 念也应适用于含同一活性成分的不同的剂 型，如片剂和胶囊剂。与原研药基本相似 药物是可以替换原研药使用的。
生和患者的普遍认可） 临床疗效一致(治疗等效TE)
=体外药学等效(PE)+体内 生物等效（BA
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四.一致性评价政策法规要求
1.2013年07月11日CFDA办公厅关于2013 年度仿制药质量一致性评价方法研究任务 的通知(食药监办药化管[2013]38号)
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一.致性评价相关概念（5）
介质效应:由于样品中存在干扰物质,对响应造 成的直接或间接的影响。标准样品 (Standard Sample)：在生物介质中加入 已知量分析物配制的样品，用于建立标准 曲线，计算质控样品和未知样品中分析物 浓度。
质控样品（Quality Control Sample）：质
控样品系将已知量的待测药物加入到生物
介质中配制的样品，用于监测生物分析方
法的效能和评价每一分析批中未知样品分
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一.致性评价相关概念（6）
快速溶出（Rapidly dissolving）:利用规定 的第一法装置 100rpm(或二法装置 50rpm)，使用900 ml或少于900 ml的下 列每种介质测定溶出度：
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一.致性评价相关概念（3）
药学等效性(Pharmaceutical equivalence)： 如果两制剂含等量的相同活性成分，具有 相同的剂型，符合同样的或可比较的质量 标准，则可以认为它们是药学等效的。药 学等效不一定意味着生物等效，因为辅料 的不同或生产工艺差异等可能会导致药物 溶出或吸收行为的改变。
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一.致性评价相关概念（2）
生物利用度（Bioavailability,F）：是指药物活性成分从制剂释放吸收 进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利 用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度 为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对 量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口 服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
监测器期 5年 3年
境 内 外 均 未 2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
2 上市的改良
型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上 市、境内未 上市的药品
2
一.致性评价相关概念（1）
仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、 剂量、规格剂型、质量、安全性、给药途 径和治疗作用的药品。
范围：国外上市（新3类）、国内上市（新 4类）
参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的 对照药品，可为原研药品或国际公认的同 种药物。
原研药品是指已经过全面的药学、药理学和
境外上市的
5 药 品 申 请 在 境外上市的原料或制剂申请在境内上市。
境内上市
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三.一致性评价指标（1）
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三.一致性评价指标（2）
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三.一致性评价指标（3）
(1) 体外药学一致 （主要指多条溶出曲线一致） (2) 体内生物利用度一致 （即BE试验成功） (3) 临床疗效一致(获得广大医
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及 其原料。（随机临床，病例符合统计学要求）
无监测期， 无新药证 书
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仿 制 境 内 上 具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及
无监测期
市的药品
其原料。（针剂直接报产—1年左右获批）（口服BE—1.5年获批）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相 同的实验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异 无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力 学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。 在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方 法具有科学性和可行性。
境内外均未 上市的创新 药
包含的情形
含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其 制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包 括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍 生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者形成其他非 共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的 原料药及其制剂。
仿制药一致性评价 操作指南
王震
2015-11-26
Hale Waihona Puke 医学课件ppt1目录
一.一致性评价相关概念
二.最新药品药品注册分类
三.一致性评价指标
四.一致性评价政策法规要求
五.一致性评价技术要求
六.一致性评价工作流程
八.一致性评价各方职责划分
七.一致性评价申报资料格式及内容
九.一致性评价注意事医学项课件ppt
（1）0.1mol/L HCl或符合药典规定的无酶 人工胃液；
（2）pH 4.5的缓冲液； （3）pH 6.8的缓冲液或符合药典规定的无
酶人工肠液。 在上述条件下，若一医学课个件pp口t 服制剂在30分钟 8
二.最新药品药品注册分类
CFDA2015年第220号 2015年11月06日
注册 分类
1
分类 说明