针灸治疗失眠症的机制研究进展_陈鹏典

失眠症是一种临床常见病，是指睡眠困难、睡眠 浅、易醒、早醒或醒后再难入睡，严重者彻夜难眠，使 人心烦意乱、疲乏无力，甚至导致头痛多梦、记忆力减 退、焦虑、抑郁等症状[1-2]。 随着现代社会紧张生活和工 作压力的不断加剧，失眠症的发病率也在逐渐升高，严 重影响人们的身心健康、工作效率与生活质量。在临床 实践上，传统的针灸疗法以其独特的疗效，千百年来 一直广为应用。 随着近年来越来越多实验研究的深入 开展，针灸治疗失眠症机制研究已取得一定的进展。本 文就失眠病理机制及针灸干预后效应做一综述。 1 对单胺类神经递质的干预
γ-氨 基 丁 酸 （GABA）是 中 枢 神 经 系 统 中 的 特 有 重要抑制性递质。 中枢的 GABA 含量增多，可不同程 度增加深慢波睡眠量。 作为体内关键的睡眠调节中 枢，下丘脑 腹外侧视前 区（VLPO）内有诸多 睡眠活 性 神 经 元 ，如 GABA 和 甘 丙 肽 （galanin，GAL）两 种 抑 制 性递质[16]。 GABA 能与 GAL 神经元纤维投射到和觉醒 相联系的脑区。 当 VLPO 中的睡眠活性神经元被相应 激 活 时 ，GABA 和 GAL 可 通 过 抑 制 所 投 射 的 觉 醒 区 神经元来加快觉醒与睡眠间的转化，从而使深慢波睡 眠相应增多。
[摘要] 在总结近 10 年来针灸干预失眠症生理病理文献的基础上 ，分析针灸分别对单胺类神经递质、抑制性神经
递 质 、其 他 神 经 递 质 、细 胞 因 子 以 及 即 刻 早 期基 因 的 干 预 机 制 ，发 现 针 灸 可 通 过 多 种 作 用 途 径 干 预 睡 眠 ，可 通 过
中枢神经系统、内分泌系统及免疫系统共同完成，今后应加强对其作用机制的研究。
睡眠和觉醒相关的作用机制十分复杂，诸多单胺 类 神 经 递 质 如 5-羟 色 胺 （5-HT）、5-羟 吲 哚 乙 酸 （5HIAA）、 去 甲 肾 上 腺 素 （NE）、 多 巴 胺 （DA） 等 都 参 与 睡 眠 机 制 的 调 节 [3 -4]。 5 -HT 主 要 与 非 快 眼 动 睡 眠 （NREMS）有 关[5]。 前 期 研 究 表 明[6]，将 5-HT 前 体 5HTP 注射入杏仁核后，可减少觉醒频次，增加快波睡
[作者简介] 陈鹏典（1985.5-），男，医学博士，主要从事中医 针灸临床以及基础研究。 [通讯 作 者] 杨 卓 欣 （1962.9-），男 ，医 学 博 士 ，教 授 ，博 士 生 导师，主要从事针灸治病机制研究。
眠与慢波睡眠， 从而加深睡眠并缩短入睡潜伏期，提 示杏仁核可能和调节睡眠-觉醒机制相关， 且杏仁核 里的 5-HT 能较显著地加深睡眠。 作为 5-HT 的代谢 终产物，5-HIAA 是脑内 5-HT 的主要代谢途径，故通 过 检 测 5-HIAA 的 变 化 也 可 间 接 表 明 5-HT 水 平 的 变化。NE 主要和快眼动睡眠（REMS）和觉醒的维持有 关。 研究表明[7]，脑内 NE 质量分数的减少可下调其维 持觉醒的作用，并减少对维持睡眠的 5-HT 的拮抗效 应来提高睡眠质量。DA 在觉醒状态中也很重要，在调 节脑内神经内分泌活动发挥着极为重要的角色。
在中枢神 经 递 质 当 中 ，一 氧 化 氮 （NO）和 谷 氨 酸 （Glu）对睡眠调节也产生影响。 作为第一信使和神经 递质，不 同水平的 NO 对 机体产生双 重效应：一 方 面 NO 可通过 cGMP 去除氧自由基， 发挥保护脑神经元 的作用，另一方面过量的 NO 能转变为很强效应的氧 自由基，从而又可加重脑损伤[23]。 作为一种兴奋性递 质，Glu 通过与突触后受体结合后， 促进皮质细胞活
实验研究表明，针灸对失眠大鼠脑内单胺类神经 递质含量影响显著。 经造模成功后，大鼠脑内的 5-HT 和 5-HIAA 含量降低，而 NE 和 DA 含量均升高。 宋媛 等[8]研 究 表 明 ，麦 粒 灸 三 阴 交 、 神 门 可 提 高 失 眠 大 鼠 下 丘脑 5-HT、5-HIAA 质量分数， 降低 NE 和 DA 的质 量分数。 周鹏等[9]研究发现，激光照射神门和三阴交穴 可 上 调 失 眠 大 鼠 下 丘 脑 5-HT 和 5-HIAA 含 量 并 下 调 NE 和 DA 含 量 。 张 晓 梅 等 [10]、吴 北 峰 等 [11]研 究 表 明，电针风池、供血（颈 4 夹脊）可提高脑干网状结构 中的 5-HT 和 5-HIAA 含量并降低 NE 含量。 李裕和 等 [12]研 究 发 现 ，针 刺 百 会 穴 沿 督 脉 方 向 进 行 可 提 高 大
中国医药导报 2015 年 3 月第 12 卷第 9 期
·综 述·
针灸治疗失眠症的机制研究进展
陈鹏典 1
杨卓欣 2 黎杰运 1 王俊玲 1 刘 芳 1 蔡贤兵 1 贝剑宏 1 1.南方医科大学附属深圳市妇幼保健院，广东深圳 518028； 2.广州中医药大学附属深圳市中医院，广东深圳 518033
吴家满 1
[关键词] 针灸；失眠；机制
[中图分类号] R256.23
[文献标识码] A
[文章编号] 1673-7210（2015）03（c）-0043-04
Mechanism research advances of acupuncture in the treatment of insomnia
CHEN Pengdian1 YANG Zhuoxin2 LI Jieyun1 WANG Junling1 LIU Fang1 CAI Xianbing1 BEI Jianhong1 WU Jiaman1 1.Shenzhen Maternity & Child Health Care Hospital Affiliated to Southern Medical University, Guangdong Province, Shenzhen 518028, China; 2.Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangdong Province, Shenzhen 518033, China [Abstract] Based on summing up the literatures of physiology and pathology of acupuncture intervention on insomnia in recent ten years, this paper analyzes the possible intervening mechanism of acupuncture from the perspectives of monoamine neurotransmitters, inhibitory neurotransmitters, other neurotransmitters, cytokines, immediate early genes, etc., which points out that acupuncture can intervene insomnia from diverse pathways, jointly with central nervous system, endocrine system and immune system involved. Future studies should emphasize the other possible mechanism. [Key words] Acupuncture; Insomnia; Mechanism
皮敏等[17]研究表明，失眠者较正常人脑脊液 GABA 含量低，而针刺神门、三阴交后，脑脊液 GABA 含 量 有所提高。 刘 祖丽等[18]研究 发现，电针百 会、足三里 和 三阴交穴可增加失眠大鼠下丘脑 GABA 阳性神经元 的表达和其受体（GABRA1）mRNA 表达量。 邵丹等[19] 研究表明，电针双侧肺俞、心俞、脾俞和肾俞可显著增 加其下丘脑内 GABA 及 GABAA 的含量。 阮继源[20]研 究发现，电针百会和印堂穴可明显上调失眠大鼠脑内 GABA 含量以及 GABAA 受体阳性细胞数量。 而吴北 峰 等[21]研 究 表 明 ， 电 针 风 池 和 供 血 两 穴 后 可 较 明 显 上 调其脑干网状组织内 GABA 阳性细胞的表达。周艳丽 等[22]研 究 也 表 明 ，针 刺 申 脉 和 照 海 穴 ，或 神 门 、内 关 、 足三里或三阴交均可提高失眠大鼠下丘脑 GABA 和 GABAA 受体阳性细胞数量，其中以申脉、照海和神门 穴的调整效应较好。 以上实验研究表明，针灸可能通 过 调 节 脑 内 抑 制 性 递 质 GABA 来 调 控 睡 眠-觉 醒 周 期，从而发挥镇静催眠的作用。 3 对其他神经递质的影响
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脑内5-HT 含量。 张殿全等[13]研究表明，电针四神聪穴 可提高下丘脑 5-HT 和 5-HIAA 含量。 胡金凤等[14]研 究发现，电针双侧肺俞、心俞、脾俞和肾俞穴可提高下 丘脑 5-HT 和 5-HIAA 含量和降低 NE 含量。周艳丽[15] 研究也表明，针刺申脉和照海穴，或神门、内关、足三 里或三阴交 均可上调 失眠大 鼠 脑 内 5-HT 阳 性 细 胞 பைடு நூலகம்量，其中以针刺神门、申脉和照海的调整效应较好。 以上研究提示，针灸可通过调节脑内单胺类神经递质 途径来治疗失眠症。 2 对抑制性神经递质的影响
近年对睡眠的免疫调节实验表明，人类的免疫功 能在睡眠过程中发生了诸多变化，而剥夺睡眠可影响 免疫细胞与细胞因子的活性表达[29]。目前研究较多的细 胞 因 子 主 要 有 白 介 素-1 （IL-1）、肿 瘤 坏 死 因 子 （TNF）、 白介素-6（IL-6）等，都参与睡眠的免疫调节。 正常脑 组织内广泛分布有 IL-1α 和 IL-1β。 研究发现[30]，动物 下丘脑、皮质、海马等的 IL-1 含量存在着昼夜变化节 律，其表达高峰相和睡眠高峰相吻合。 TNF 可促进动 物脑 内 5-HT 的合成， 并 提高 5-HT 和代谢 产物 5HIAA 的水平，推测这可 能与促进慢 波睡眠（SWS）的 机制相关[31]。 IL-6 参与睡眠调节，当将有效剂量人工 合成 IL-6（100 ng 和 500 ng）注入大鼠脑室将显著延 长 NREMS[32]。
实验研究表明，针灸对失眠大鼠脑内细胞因子的 调 节 具 有 影 响 。 经 造 模 成 功 后 ， 大 鼠 脑 内 的 IL-1、 TNF、IL-6 等含量均降低。 赵仓焕等[33]、宋媛等[34]研究 发现，电针或麦粒灸三阴交和神门穴可提高失眠大鼠 下丘脑 IL-1β、TNF-α 和 IL-6 的含量。 胡金凤等[35]研 究表明，电针双侧肺俞、心俞、脾俞和肾俞可提高失眠 大鼠下丘脑 IL-1 和 TNF 的含量。 程少冰等[36]研究发 现， 针刺申脉、 照海、 神门和四神聪可提高其血浆 TNF-α 含量，且治疗时间越长，效果越明显。而张晓梅 等[10]研究表明，电针风池和供血可提高其 IL-1 含量。 周 艳 丽 等[37]研 究 也 发 现 ， 针 刺 申 脉 和 照 海 穴 ， 或 神 门 、 内关、 足三里或三阴交均可上调失眠大鼠脑内 IL-1 和 TNF-α 含量，其中以针刺神门、申脉和照海的调整 效应较好。 以上实验结果均表明，针灸可能通过调节 脑内细胞因子的含量来调节睡眠。 5 对即刻早期基因的影响
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动增多来维持觉醒[24]。 研究发现，REMS 剥夺后，动物 大脑皮质的 Glu 代谢产物含量显著增多，提示 Glu 可 能参与了睡眠作用机制[25]。 然而，过高的谷氨酸却会 使 人 中 毒[26]。
李 裕 和 等[27]研 究 表 明 ，48 h 睡 眠 障 碍 后 ，大 鼠 大 脑内 NO 和 Glu 水平提高。 当大脑内 NO 与 Glu 含量 高于正常含量时，可对中枢神经产生损伤，引起大脑 睡眠功能障碍，而当沿督脉方向针刺百会穴后可有效 抑制 NO 和 Glu 过度上调。 吴北峰等[28]研究发现，电针 风池和供血两穴后也可降低脑组织升高的 NO 含量。 阮 继 源[20]研 究 也 表 明 ， 电 针 百 会 和 印 堂 穴 可 显 著 下 调 脑内 Glu 含量。 以上结果表明针灸可能通过降低失眠 大鼠脑内 NO 和 Glu 含量，从而对神经中枢起到很好 的保护作用。 4 对细胞因子的影响