驱动基因阳性晚期NSCLC免疫治疗进展
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驱动基因阳性晚期NSCLC免疫治疗进展
驱动基阳性患者：ICIs的位置在哪里？
• ICI单药应用
• TKI前 • TKI耐药后
• ICI联合TKI
• ICI联合化疗
• TKI前TKI耐药后
• IO联合IO
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
回顾性多中心队列研究 入组患者均为接受ICI单药治疗者，无论线数
各Driver Gene的OS
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
各Driver Gene的PFS
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
因为疗效缺乏在入组至11例患者时 研究终止（计划25例）。
仅1例患者缓解（ORR：9%）， 但重新检测证实该患者最初的 EGFR阳性诊断是错误的。
Aaron Elliott Lisberg et.al.2018 ASCO. Abstract 9014
帕博利珠单抗在中国大陆地区获批适应症包括：恶黑二线、非鳞NSCLC一线联合化疗、PD-L1≥1%NSCLC一线单药治疗
Haratani K, et al. Annals of Oncology, 2017.
存在驱动基因突变NSCLC的TMB情况
Spigel D R, et al. Journal of Clinical Oncology, 2017.
免疫原性弱 （低TMB）
联合TKI or 化疗？
选择PD-L1高表达 其他免疫抑制途径：IDO抑制剂？
未获益原因？
PD-L1、TIL、免疫原性
EGFR突变患者的PD-L1表达情况
Dong Z, et al. OncoImmunology, 2017, 6(11).
EGFR突变患者的PD-L1表达情况
Dong Z, et al. OncoImmunology, 2017, 6(11).
EGFR突变患者肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）情况
Part B：未经TKI治疗
Duralumab未在中国大陆地区获批上市
TATTON：奥希替尼联合Durvalumab的I期研究
Duralumab未在中国大陆地区获批上市
CheckMate 012：厄洛替尼+Nivolumab队列
• 21例EGFR突变患者，期 中20例TKI经治，1例初 治
• 3-4级治疗相关AE发生于5 例患者（23%）
CD8A mRNA表达
免疫组化CD8+
Dong Z, et al. OncoImmunology, 2017, 6(11).
ALK+患者PD-L1表达情况
ALK阳性患者TIL情况？
Gainor J F, et al. Clinical cancer research, 2016
TKI耐药后：T790M阳性与阴性患者的PD-L1表达差异
PD-L1低表达
联合抗血管生成药物？ 联合CTLA-4抑制剂？
低TIL
EGFR突变患者中PD-L1表达是否可预测疗效？
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
ATLANTIC研究：Durvalumab用于3线及以上晚期NSCLC
Duralumab未在中国大陆地区获批上市
Garassino M C, et ncet Oncology, 2018
ATLANTIC研究：Durvalumab用于3线及以上晚期NSCLC
EGFR/ALK阳性患者
Duralumab未在中国大陆地区获批上市
Garassino M C, et ncet Oncology, 2018
Haratani K, et al. Annals of Oncology, 2017.
小结
• ICI单药在EGFR/ALK阳性患者中疗效差是既定事实，无论线数， 因此其应用顺位应排在一/二、三代TKI，以及含铂化疗之后
• 20外显子突变患者疗效可能相对较好
• TKI耐药患者中T790M阴性者疗效可能优于T790阳性者
小结
• ICIs应用于EGFR/ALK阳性患者中时，PD-L1同样具有疗效预测价 值
• 由于EGFR/ALK阳性患者整体疗效差，较之EGFR/ALK阴性患者 PD-L1更应作为治疗选择的依据
ICIs联合TKI是否可行？
TATTON：奥希替尼联合Durvalumab的I期研究
Part A：经EGFR-TKI治疗后患者
Marcelo Vailati Negrao et.al.2018 ASCO. Abstract 9052
不同EGFR突变亚型疗效有无差异
TKI耐药后接受Nivolumab治疗的EGFR突变患者回顾性研究：T790M阳性及阴性患者的疗效差异 T790M阴性及阳性患者ORR：24% vs 13%；DCR：47% vs 13%
ICIs单药用于EGFR突变晚期NSCLC的荟萃分析
帕博利珠单抗在中国大陆地区获批适应症包括：恶黑二线、非鳞NSCLC一线联合化疗、PD-L1≥1%NSCLC一线单药治疗
Lee C K,et al. JAMA Oncology, 2017.
Pembro单药用于未经TKI治疗EGFR阳差异?
Exon18/19/21 Vs
T790M/mutiple/other
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
不同EGFR突变亚型疗效有无差异?
Classic EGFR：19外显子缺失+L858R；EGFR exon 20：不包括T790M
驱动基阳性患者：ICIs的位置在哪里？
• ICI单药应用
• TKI前 • TKI耐药后
• ICI联合TKI
• ICI联合化疗
• TKI前TKI耐药后
• IO联合IO
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
回顾性多中心队列研究 入组患者均为接受ICI单药治疗者，无论线数
各Driver Gene的OS
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
各Driver Gene的PFS
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
2018年ASCO：IMMUNOTARGET 研究
因为疗效缺乏在入组至11例患者时 研究终止（计划25例）。
仅1例患者缓解（ORR：9%）， 但重新检测证实该患者最初的 EGFR阳性诊断是错误的。
Aaron Elliott Lisberg et.al.2018 ASCO. Abstract 9014
帕博利珠单抗在中国大陆地区获批适应症包括：恶黑二线、非鳞NSCLC一线联合化疗、PD-L1≥1%NSCLC一线单药治疗
Haratani K, et al. Annals of Oncology, 2017.
存在驱动基因突变NSCLC的TMB情况
Spigel D R, et al. Journal of Clinical Oncology, 2017.
免疫原性弱 （低TMB）
联合TKI or 化疗？
选择PD-L1高表达 其他免疫抑制途径：IDO抑制剂？
未获益原因？
PD-L1、TIL、免疫原性
EGFR突变患者的PD-L1表达情况
Dong Z, et al. OncoImmunology, 2017, 6(11).
EGFR突变患者的PD-L1表达情况
Dong Z, et al. OncoImmunology, 2017, 6(11).
EGFR突变患者肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）情况
Part B：未经TKI治疗
Duralumab未在中国大陆地区获批上市
TATTON：奥希替尼联合Durvalumab的I期研究
Duralumab未在中国大陆地区获批上市
CheckMate 012：厄洛替尼+Nivolumab队列
• 21例EGFR突变患者，期 中20例TKI经治，1例初 治
• 3-4级治疗相关AE发生于5 例患者（23%）
CD8A mRNA表达
免疫组化CD8+
Dong Z, et al. OncoImmunology, 2017, 6(11).
ALK+患者PD-L1表达情况
ALK阳性患者TIL情况？
Gainor J F, et al. Clinical cancer research, 2016
TKI耐药后：T790M阳性与阴性患者的PD-L1表达差异
PD-L1低表达
联合抗血管生成药物？ 联合CTLA-4抑制剂？
低TIL
EGFR突变患者中PD-L1表达是否可预测疗效？
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
ATLANTIC研究：Durvalumab用于3线及以上晚期NSCLC
Duralumab未在中国大陆地区获批上市
Garassino M C, et ncet Oncology, 2018
ATLANTIC研究：Durvalumab用于3线及以上晚期NSCLC
EGFR/ALK阳性患者
Duralumab未在中国大陆地区获批上市
Garassino M C, et ncet Oncology, 2018
Haratani K, et al. Annals of Oncology, 2017.
小结
• ICI单药在EGFR/ALK阳性患者中疗效差是既定事实，无论线数， 因此其应用顺位应排在一/二、三代TKI，以及含铂化疗之后
• 20外显子突变患者疗效可能相对较好
• TKI耐药患者中T790M阴性者疗效可能优于T790阳性者
小结
• ICIs应用于EGFR/ALK阳性患者中时，PD-L1同样具有疗效预测价 值
• 由于EGFR/ALK阳性患者整体疗效差，较之EGFR/ALK阴性患者 PD-L1更应作为治疗选择的依据
ICIs联合TKI是否可行？
TATTON：奥希替尼联合Durvalumab的I期研究
Part A：经EGFR-TKI治疗后患者
Marcelo Vailati Negrao et.al.2018 ASCO. Abstract 9052
不同EGFR突变亚型疗效有无差异
TKI耐药后接受Nivolumab治疗的EGFR突变患者回顾性研究：T790M阳性及阴性患者的疗效差异 T790M阴性及阳性患者ORR：24% vs 13%；DCR：47% vs 13%
ICIs单药用于EGFR突变晚期NSCLC的荟萃分析
帕博利珠单抗在中国大陆地区获批适应症包括：恶黑二线、非鳞NSCLC一线联合化疗、PD-L1≥1%NSCLC一线单药治疗
Lee C K,et al. JAMA Oncology, 2017.
Pembro单药用于未经TKI治疗EGFR阳差异?
Exon18/19/21 Vs
T790M/mutiple/other
Presented By Julien Mazieres at 2018 ASCO Annual Meeting
不同EGFR突变亚型疗效有无差异?
Classic EGFR：19外显子缺失+L858R；EGFR exon 20：不包括T790M