达托霉素及市场前景分析

新颖抗生素达托霉素及市场前景分析

1、引言

开发新抗生素的主要目的之一就是为了应对危及生命的病原菌耐药性日趋流行问题，而后者产生的根源则在于细菌能在与抗生素接触过程中经由某些内在性或获得性耐药性发展机制发展产生对抗生素的耐药性，故与抗生素使用（无论是否合理使用）本身有关。事实上，现每一主要类别抗生素都已存在耐药性现象，特别是由于细菌还能有效扩散耐药性基因信息，所以目前对多种类别抗生素耐药的病原菌比例也在不断增加，并已对临床治疗细菌感染产生了较大程度的负面影响。例如，作为医院获得性感染主要致病菌的金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌在过去短短15年间产生的耐药性问题已十分突出，且已出现了对原治疗所有临床重要革兰阳性病原菌感染均高度有效的万古霉素（vancomycin）耐药的病原菌。

2、开发背景

现有类别抗生素中的第一个药物大多发现于二十世纪40～60年代，它们绝大多数都属某种微生物生物合成所得天然物质，是经全细胞筛选分析其抗菌谱及其强度后而予开发上市的。至于这些药物的作用机制，尽管当初了解有限，然现则已阐释，可以分为4类，即抑制细菌细胞壁生物合成、抑制细菌蛋白质合成、干扰细菌DNA复制和叶酸辅酶生物合成。

二十世纪60年代起，人们经对已有类别抗生素进行结构改造，由此发展获得了大量新抗生素。尤其是青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类和喹诺酮类新药，它们扩展或恢复了已对早先药物产生耐药性的细菌的抗菌活性。但是，自1962年推出第一个喹诺酮类药物之后，全球仅在2000年时才又上市了一个具有恶唑烷二酮母体结构这一全新类别的抗生素利奈唑胺（linezolid，Zyvox）。达托霉素（daptomycin，Cubicin）作为从那以后获得批准的又一全新结构类别抗生素，最早由礼来公司（Eli Lilly）于二十世纪80年代发现，1997年Cubist制药公司受让获得全球范围的开发权，2003年9月在美国首次上市。

3、药物特性

达托霉素是自reseosporus链霉菌发酵液中提取得到的一个环酯肽类物质，它不仅具有新颖的化学结构，且其作用模式也与任一已获准抗生素不同：本品能在多个方面破坏细菌细胞膜功能，由此迅速杀死革兰阳性菌。本品除能作用于大多数临床相关革兰阳性菌外，更重要的是在体外对已呈甲氧西林（methicillin）、万古霉素和利奈唑胺等耐药性分离菌株仍具强力活性。

本品现被批准用于治疗下列革兰阳性体外敏感菌所致并发性皮肤及皮肤结构感染：包括耐甲氧西林菌在内的金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌亚种似马链球菌和对万古霉素敏感粪肠球菌。如证实或推测并发性皮肤及皮肤结构感染尚还涉及革兰阴性菌或厌氧菌，则亦允许本品同时合用其它抗生素。本品在推荐剂量的用药方案为一日1次，静脉内给药4mg/Kg。

4、临床研究

两项随机研究者盲法研究比较了本品和现行标准疗法[每日2次、每次静脉内给药1g万古霉素或每日4次、每次静脉内给药1～3g苯唑西林（oxacillin）或萘夫西林钠（nafcillin sodium）等半合成青霉素类药物]治疗1079例已经临床证实是由广泛革兰阳性菌引起的并发性皮肤及皮肤结构感染成人患者的作用，结果发现上述3种疗法疗效相当，即：对临床可评价患者，本品治疗的临床成功率为83.4%，而对照药物的相应值是84.2%。研究表明本品治疗相关最常见不良反应有，胃肠道紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、晕眩和皮疹等，但这些不良反应的程度及其发生率均不严重。

本品在临床研究中极少致使病原菌产生耐药性，对其治疗1000多例患者予以检测也只见有2例出现耐药菌。但目前对本品耐药性发展机制还不了解，同时亦不清楚本品耐药性基因会否转移。

5、市场现况

2002年，美国、英国、德国、法国、意大利、西班牙和日本这世界七大药物市场上的抗菌药物市场总值高达150亿美元（见表1），然其中用于治疗医院获得性感染部分的销售额却仅约13亿美元，后者尚还包括多种类别抗菌药物的众多品种。目前，在这一相对较小且竞争激烈的市场部分中，头孢菌素类、糖肽类和碳青霉烯类药物占有绝对分额（见表1）。总体而言，这些抗生素现对大多数医院内感染有效。但是，因过去10年间与多药耐药性革兰阳性病原菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素粪肠球菌等所致

严重感染已经日趋常见，故而临床相关担忧也在相应增加。

表 1 世界七大药物市场2002年抗菌药物销售额（亿美元）

注：世界七大药物市场是指美国、德国、法国、意大利、西班牙和日本这七个国家

2002年世界七大药物市场中总共发生约650万例医院内感染，其中半数以上是由革兰阳性菌所致。用于治疗革兰阳性耐药菌所致感染的抗生素销售额约为3亿美元，而糖肽类药物万古霉素即占这一细分市场分额的近80%。不过，尽管万古霉素长期以来一直被视作是防御许多严重革兰阳性菌感染的最后底线，但现由于耐药菌出现及其毒性相对较大，万古霉素目前的临床应用已非十分理想。

为了应对万古霉素耐药菌的出现，辉瑞制药（Pfizer）和安万特（Aventis）两公司已经各自推出了利奈唑胺和dalfopristin + quinupristin （Synercid）这2个新颖抗生素，它们均被批准用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素粪肠球菌所致感染。但是，利奈唑胺虽对革兰阳性菌有效，然医师们却担忧因其是抑菌而非杀菌药物，所以可能会给耐药菌更大的适应和发展余地。事实上，对利奈唑胺耐药细菌确已出现。即使是具杀菌性质的Synercid，现亦发现耐药菌。因此，耐药性已是影响利奈唑胺和Synercid 未来前途的一个显著威胁因子。利奈唑胺和Synercid还存在较高不良反应发生率的缺陷。由此分析，对革兰阳性耐药菌有活性且具更好抗菌谱和较低耐药性发展潜力的新型抗生素无疑正是临床迫切需求的。

6 、前景展望

达托霉素具有可以赋予其临床优势的数项独特性质。首先，它的作用机制与现已上市的各类抗菌药物都不相同，这意味着达托霉素将不会受到来自其它抗生素所致交叉耐药性的影响。其次，达托霉素已经显现能在体外迅速抑制大多数临床重要革兰阳性球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素粪肠球菌和耐万古霉素金黄色葡萄球菌。而此对其用于危重感染患者具有非常重要的临床意义。第三，与传统抗生素至少一日2次给药相比，达托霉素仅需一日1次用药，剂量方案明显简化并可有效降低医疗成本支出。最后，达托霉素似也存在更优的不良反应表现，这使它能够用于治疗不能耐受其它抗生素治疗患者。

目前临床迫切需要能够治疗多药耐药性革兰阳性病原菌所致危及生命的严重感染的药物。达托霉素现在将主要用于对现行疗法没有响应之革兰阳性菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌和耐万古霉素粪肠球菌所致感染，故在市场方面会受到来自利奈唑胺、Synercid及现亦处开发后期、不久即能上市的万古霉素相关糖肽类抗生素dalbavancin和oritavancin的激烈竞争。但不论是这种不可避免的竞争态势、仰或处于相对有限的市场环境，达托霉素仍具由于耐药性革兰阳性菌日益流行而在日后数年内获得明显销售分额的深厚潜力。达托霉素虽如利奈唑胺和Synercid一样被限用作二线、三线用药，然因其对耐万古霉素和耐利奈唑胺菌有效，所以最终实际还会从现医院内感染一线疗法用药万古霉素处挤占不少分额。Cubist制药公司目前尚在进行观察达托霉素治疗感染性心内膜炎安全性和疗效及研究一种可以用作医院和长期医疗环境step-down疗法的口服达托霉素处方，而这些附加用途也能提高达托霉素的未来销售额。基于上述诸分析，达托霉素在2007年医院内感染治疗药物市场上的销售额应达到2亿美元，而且在以后数年还有上升潜力。

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