药品安全性监测
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药品安全性检测 与风险管理
邵晓芬
内容提要
• 引言 • 安全性监测与风险管理概述 • 国外风险管理发展现状 • 我国发展现状 • 挑战
引言
安全性监测与风险管理
• 风险
客观性
危害发生的可能性及其严重性的结合（ICH）
可变性 不确定性
普遍性
• 药品风险内涵
风险
效益
药品风险的来源
天然风险 人为风险
• 2008年12月依据FDAAA，发布了药品安全5年规划 （Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan）。
主要法规和指导性文件
• 《食品、药品和化妆品法》 （FDCA）
– 在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠 定了基础
上市后；（4）发现应当关注的与安全有关的问题 。
–风险管理计划内容：（1）安全性特征描述及药物警 戒计划 ；（2）风险最小化措施需求的评估及风险 最小化计划
人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH)
• Q9质量风险管理
质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只 有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产 品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其 在临床研究阶段一致。
• 2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关 于药品风险管理的3个最终指南。
• 2007 年9 月30 日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的 《食品药品监督管理局2007 修正法案》（FDAAA），在 该法案中，《处方药使用者付费法案》（PDUFA）获得 批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后 的安全监管” 。
•法律法规、指导性文件
• 近年发展进程
–1999年5月，FDA提出：医药产品使用中的风险管理， 应创建一种风险管理的框架。
– 2002年，FDA提出“21世纪药品生产质量管理实践: 一项基于风险考虑的举措”。
–2002年6月12日，国会批准《处方药使用者付费法案 (The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA III)》。
药品质量问题
1.药品生产管理漏洞
• 齐二药、安徽华源、上海 华联…
2.基于成本考虑的系统误差
• 低限投料、以次充好、停 用关键设备…
3.药品监督管理政策、制度及 其执行
4.药品价格政策及其影响
5.市场混乱
医疗机构常见药品安全性问题
储存 处方 操作
储存条件（低温、避光）
超适应症用药 超剂量用药 不合理给药间隔 过多的联合用药 禁忌用药
• 沙利度胺和来那度胺 • 那他珠单抗
• 组织机构
欧盟
欧洲药品局
人用药委员会 药物警戒工作组
负责药品整个生命周期的各个阶段 药品风险的识别、评估和管理
•法律法规
• Directive 65/65/EEC 质量 安全 有效 • EC726/2004法规
– Eudra Vigilance数据系统 – 对公众发布药物安全信息 – 对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚 – 要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管
第一期（5个品种，3个中药，其中2个为中药注射剂） 壮骨关节丸与肝损害 清开灵注射液与过敏反应 双黄连注射剂与过敏反应
第二期（9个品种，1个中药） 龙胆泻肝丸与肾损害
第三期（5个品种，2个中药，1个植物药，均为注射剂） 葛根素注射液的不良反应 穿琥宁注射剂的不良反应 参麦注射剂的不良反应
• 第四期（5个品种，1个中药注射剂）2003年 警惕鱼腥草注射液引起的不良反应
• 药品不良事件(Adverse Drug event, ADE) 是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有 因果关系。
• 药品不良反应报告和监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。
• 药物警戒（Pharmacovigilance）
药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他 任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、 临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科 相关，而且还与社会学相关。
170000 70000
100000 3600500 600470077010700306800
0
88- 1999 2001 2003 2005
97
2007
近年因安全性问题采取的措施
• 沟通 • 发布信息通报（22期50；66期） • 修改说明书 • 暂停使用 • 撤市 • 召回
信息通报
共22期
药品风险管理
Q9
– FDA
药物警戒（药
– 欧盟
品不良反应监
测）
药品风险管理的最终目标是实现 效益风险最优化。
药品不良反应监测是最经济的药 品上市后风险管理手段。
• 药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或 意外的有害反应。 ——《药品不良反应报告和监测管理办法》
• 第十一期（3个品种）2006年 加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林
• 第十二期（2个品种）2007年 硫普罗宁、胸腺肽
• 第十三期（1个品种，国外信息版）2007年 警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化
• 第十四期（1个品种）2008年 警惕头孢曲松钠的严重过敏反应
• 第十五期（4个品种，国外信息版）2008年 重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药、
• 上市后药品不良反应监 测的水平
• 上市后药品研究与评价 的水平和管理水平
• 科学发展的局限性
• 各方的责任感、公众的 认知
WHAT??
我国药品风险大事记
2006-5 齐二药事件——亮菌甲素注射剂 2006-6 鱼腥草事件——鱼腥草有关的注射剂 2006-7 欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射剂 2007-3 佰易事件——血液制品（白蛋白）注射剂 2007-7 华联事件——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 2008-6 博雅事件——免疫球蛋白注射剂 2008-10 完达山事件——刺五加注射液
批准上市
药学结构筛选；毒理学研究；临床前研 究；制剂的稳定性研究；质量标准的确 定；上市后监测
R/B
药品停 市区间
1.0
药品上 市区间
0.0 上市前
E（评价曲线）
上市后
T(时间)
基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。
必然要求：真实世界产品使用的风险/效益可接受度
核心原则：基于产品风险/效益的综合评价。 理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、 发展趋势，从而预置管理的机制、制度。
抗抑郁药 • 第十六期（1个品种，中药）2008年
警惕壮骨关节丸引起的肝损害 • 第十七期（1个品种，中药）2008年
关注痔血胶囊引起的肝损害
• 第十八期（1个品种）2008年 警惕头孢拉定导致血尿
• 第十九期（1个品种）2009年 警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害
• 第二十期（1个品种）2009年 警惕克林霉素注射剂的严重不良反应 关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应
• 第五期（4个品种）2003年 • 第六期（4个化学药，1类中药）2004年
警惕含马兜铃酸中药的安全性问题 • 第七期（2个品种，1个植物药）2004年
莪术油注射液的不良反应 • 第八期（3个品种，2个中药，其中一个注射剂）2005年
莲必治注射液与急性肾功能损害 警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎 • 第九期（2个品种，1个中药）2005年 警惕白蚀丸引起的肝损害 • 第十期（1个品种，以往通报过，植物药）2006年 警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血
理文件；增加“定期安全更新报告频率”；上 市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信 息等
•法律法规
• 《欧盟人用药品风险管理指南》
– 整个生命周期均可要求提供 – 下述情况提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、
确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对 于有显著改变并申请上市许可时, 也需提供,除非管 理当局同意；（3）管理当局要求时, 包括上市前和
监测技术体系的完善
• 1989-1999 10个省
• 目前 31个省 +解放军中心 +新疆建设兵团 +计生委中心
专业监测网络一直延伸到市、县: 多数建立了市级以上相应的专业机构
病例报告数量
700000 600000
650000 540000
500000 400000
360000
300000
200000
国外药品上市后风险管理发展
美国药品上市后风险管理现状
• 组织机构
新药办公室（OND）
沟通、协作
药品监测流行病学办公室（OSE）
美国国会将在5 年之内批准向FDA 拨款2.25 亿美元， 专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的药 品安全5年规划中明确指出2008年费用为2500万美元。 （FDAAA）
D
用药条件控制较严（ Too homogeneous）
药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导 致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性
www.cdr.gov.cn
WHAT??
• 上市前药品研究和开发 的水平
• 上市前药品技术评价的 水平和注册管理的水平
• 《处方药申报者费用法案》 （PDUFA）
–PDFUFAⅢ纳入风险管理；PDUFAⅣ推进了FDA药品安 全体系的现代化进程
• 《食品药品监督管理局2007修正法案》（FDAAA）
–限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书
• 联邦行政法规（CFR)
• 《药物警戒规范与药物流行病学评估指南》
–描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别 和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解 释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最 低目标。
戒方法三个部分。
药物警戒方法
被动监测
激励报告
主动监测
比较观察研究
目标临床研究
描述性研究
自发报告
守卫现场
截面研究
疾病的自然史
病例系列
处方事件监测
病例-对照研究
药物应用研究
登记
队列Biblioteka Baidu究
糖尿病药物国际风波
吡格列酮 罗格列酮
骨折 心血管事件
我国发展现状与挑战
• 药品不良反应监测工作发展历程及现状
– 法律法规 《中华人民共和国药品管理法》 第71条 国家实行药品不良反应报告制度 《药品不良反应报告和监测管理办法》 报告主体、报告要求
不遵守操作规程 静脉给药速度过快 临床用药监护意识不够
药品风险管理
–FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内, 用于优化药品的效益/风险比的一个反复持续的 管理过程。
–欧盟在《欧盟人用药品风险管理制度指南》中 提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预, 被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相 关风险, 包括风险交流和风险最小化干预活动的 有效性评估。
• 《风险最小化执行方案的制定与应用指南》
– RiskMAP是在保证药品疗效的前提下, 以降低药品 已知风险为目标, 运用安全管理策略来达到一定具 体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推 广；提醒系统；动态链接系统。
案例分析
• 异维A酸
PPP（1998） SMRT（2002） RiskMAP(2004) iPLEDGE（2006） –患者 签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、 用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献 血 –医生 注册登记并同意遵守规定 –批发商、药房 注册登记并同意遵守规定 –强制培训、强制监测、上市后评价
----《药物警戒的重要性：药品安全性监测 》WHO（2002）
药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计 就开始着手直到上市使用的整个过程。
药品的安全性评价贯穿于始终
开发研 研发前 究
研发产 品线 (0 期)
早期临床试验 ( I/II 期)
关键临床 试验
(II/III 期)
产品注册
上市后安全性监测（四期临床）
研发
生产
药品的不良 反应
已知的 未知的
不合理用药 药品质量问题
用药差错 社会管理因素
认知局限
流通
使用
天然风险的起因
研究时间短（Too short
B
）
病例少（Too few）
A
5 TOO
上市前 研究局 限性
C 试验对象年龄范
围窄 （Too mediumaged）
目的单纯（Too
restricted） E
质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量 风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程
• E2E药物警戒计划
– E2E的基本原则：（1）贯穿产品整个生命周期的药物 警戒计划；（2）以科学的方法对待风险文件；（3） 管理部门和企业之间有效合作；（4）在美国、欧盟、 日本的适用性。
– E2E包括安全性规范、药物警戒计划和附录----药物警
邵晓芬
内容提要
• 引言 • 安全性监测与风险管理概述 • 国外风险管理发展现状 • 我国发展现状 • 挑战
引言
安全性监测与风险管理
• 风险
客观性
危害发生的可能性及其严重性的结合（ICH）
可变性 不确定性
普遍性
• 药品风险内涵
风险
效益
药品风险的来源
天然风险 人为风险
• 2008年12月依据FDAAA，发布了药品安全5年规划 （Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan）。
主要法规和指导性文件
• 《食品、药品和化妆品法》 （FDCA）
– 在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠 定了基础
上市后；（4）发现应当关注的与安全有关的问题 。
–风险管理计划内容：（1）安全性特征描述及药物警 戒计划 ；（2）风险最小化措施需求的评估及风险 最小化计划
人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH)
• Q9质量风险管理
质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只 有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产 品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其 在临床研究阶段一致。
• 2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关 于药品风险管理的3个最终指南。
• 2007 年9 月30 日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的 《食品药品监督管理局2007 修正法案》（FDAAA），在 该法案中，《处方药使用者付费法案》（PDUFA）获得 批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后 的安全监管” 。
•法律法规、指导性文件
• 近年发展进程
–1999年5月，FDA提出：医药产品使用中的风险管理， 应创建一种风险管理的框架。
– 2002年，FDA提出“21世纪药品生产质量管理实践: 一项基于风险考虑的举措”。
–2002年6月12日，国会批准《处方药使用者付费法案 (The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA III)》。
药品质量问题
1.药品生产管理漏洞
• 齐二药、安徽华源、上海 华联…
2.基于成本考虑的系统误差
• 低限投料、以次充好、停 用关键设备…
3.药品监督管理政策、制度及 其执行
4.药品价格政策及其影响
5.市场混乱
医疗机构常见药品安全性问题
储存 处方 操作
储存条件（低温、避光）
超适应症用药 超剂量用药 不合理给药间隔 过多的联合用药 禁忌用药
• 沙利度胺和来那度胺 • 那他珠单抗
• 组织机构
欧盟
欧洲药品局
人用药委员会 药物警戒工作组
负责药品整个生命周期的各个阶段 药品风险的识别、评估和管理
•法律法规
• Directive 65/65/EEC 质量 安全 有效 • EC726/2004法规
– Eudra Vigilance数据系统 – 对公众发布药物安全信息 – 对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚 – 要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管
第一期（5个品种，3个中药，其中2个为中药注射剂） 壮骨关节丸与肝损害 清开灵注射液与过敏反应 双黄连注射剂与过敏反应
第二期（9个品种，1个中药） 龙胆泻肝丸与肾损害
第三期（5个品种，2个中药，1个植物药，均为注射剂） 葛根素注射液的不良反应 穿琥宁注射剂的不良反应 参麦注射剂的不良反应
• 第四期（5个品种，1个中药注射剂）2003年 警惕鱼腥草注射液引起的不良反应
• 药品不良事件(Adverse Drug event, ADE) 是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有 因果关系。
• 药品不良反应报告和监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。
• 药物警戒（Pharmacovigilance）
药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他 任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、 临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科 相关，而且还与社会学相关。
170000 70000
100000 3600500 600470077010700306800
0
88- 1999 2001 2003 2005
97
2007
近年因安全性问题采取的措施
• 沟通 • 发布信息通报（22期50；66期） • 修改说明书 • 暂停使用 • 撤市 • 召回
信息通报
共22期
药品风险管理
Q9
– FDA
药物警戒（药
– 欧盟
品不良反应监
测）
药品风险管理的最终目标是实现 效益风险最优化。
药品不良反应监测是最经济的药 品上市后风险管理手段。
• 药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或 意外的有害反应。 ——《药品不良反应报告和监测管理办法》
• 第十一期（3个品种）2006年 加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林
• 第十二期（2个品种）2007年 硫普罗宁、胸腺肽
• 第十三期（1个品种，国外信息版）2007年 警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化
• 第十四期（1个品种）2008年 警惕头孢曲松钠的严重过敏反应
• 第十五期（4个品种，国外信息版）2008年 重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药、
• 上市后药品不良反应监 测的水平
• 上市后药品研究与评价 的水平和管理水平
• 科学发展的局限性
• 各方的责任感、公众的 认知
WHAT??
我国药品风险大事记
2006-5 齐二药事件——亮菌甲素注射剂 2006-6 鱼腥草事件——鱼腥草有关的注射剂 2006-7 欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射剂 2007-3 佰易事件——血液制品（白蛋白）注射剂 2007-7 华联事件——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 2008-6 博雅事件——免疫球蛋白注射剂 2008-10 完达山事件——刺五加注射液
批准上市
药学结构筛选；毒理学研究；临床前研 究；制剂的稳定性研究；质量标准的确 定；上市后监测
R/B
药品停 市区间
1.0
药品上 市区间
0.0 上市前
E（评价曲线）
上市后
T(时间)
基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。
必然要求：真实世界产品使用的风险/效益可接受度
核心原则：基于产品风险/效益的综合评价。 理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、 发展趋势，从而预置管理的机制、制度。
抗抑郁药 • 第十六期（1个品种，中药）2008年
警惕壮骨关节丸引起的肝损害 • 第十七期（1个品种，中药）2008年
关注痔血胶囊引起的肝损害
• 第十八期（1个品种）2008年 警惕头孢拉定导致血尿
• 第十九期（1个品种）2009年 警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害
• 第二十期（1个品种）2009年 警惕克林霉素注射剂的严重不良反应 关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应
• 第五期（4个品种）2003年 • 第六期（4个化学药，1类中药）2004年
警惕含马兜铃酸中药的安全性问题 • 第七期（2个品种，1个植物药）2004年
莪术油注射液的不良反应 • 第八期（3个品种，2个中药，其中一个注射剂）2005年
莲必治注射液与急性肾功能损害 警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎 • 第九期（2个品种，1个中药）2005年 警惕白蚀丸引起的肝损害 • 第十期（1个品种，以往通报过，植物药）2006年 警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血
理文件；增加“定期安全更新报告频率”；上 市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信 息等
•法律法规
• 《欧盟人用药品风险管理指南》
– 整个生命周期均可要求提供 – 下述情况提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、
确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对 于有显著改变并申请上市许可时, 也需提供,除非管 理当局同意；（3）管理当局要求时, 包括上市前和
监测技术体系的完善
• 1989-1999 10个省
• 目前 31个省 +解放军中心 +新疆建设兵团 +计生委中心
专业监测网络一直延伸到市、县: 多数建立了市级以上相应的专业机构
病例报告数量
700000 600000
650000 540000
500000 400000
360000
300000
200000
国外药品上市后风险管理发展
美国药品上市后风险管理现状
• 组织机构
新药办公室（OND）
沟通、协作
药品监测流行病学办公室（OSE）
美国国会将在5 年之内批准向FDA 拨款2.25 亿美元， 专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的药 品安全5年规划中明确指出2008年费用为2500万美元。 （FDAAA）
D
用药条件控制较严（ Too homogeneous）
药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导 致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性
www.cdr.gov.cn
WHAT??
• 上市前药品研究和开发 的水平
• 上市前药品技术评价的 水平和注册管理的水平
• 《处方药申报者费用法案》 （PDUFA）
–PDFUFAⅢ纳入风险管理；PDUFAⅣ推进了FDA药品安 全体系的现代化进程
• 《食品药品监督管理局2007修正法案》（FDAAA）
–限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书
• 联邦行政法规（CFR)
• 《药物警戒规范与药物流行病学评估指南》
–描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别 和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解 释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最 低目标。
戒方法三个部分。
药物警戒方法
被动监测
激励报告
主动监测
比较观察研究
目标临床研究
描述性研究
自发报告
守卫现场
截面研究
疾病的自然史
病例系列
处方事件监测
病例-对照研究
药物应用研究
登记
队列Biblioteka Baidu究
糖尿病药物国际风波
吡格列酮 罗格列酮
骨折 心血管事件
我国发展现状与挑战
• 药品不良反应监测工作发展历程及现状
– 法律法规 《中华人民共和国药品管理法》 第71条 国家实行药品不良反应报告制度 《药品不良反应报告和监测管理办法》 报告主体、报告要求
不遵守操作规程 静脉给药速度过快 临床用药监护意识不够
药品风险管理
–FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内, 用于优化药品的效益/风险比的一个反复持续的 管理过程。
–欧盟在《欧盟人用药品风险管理制度指南》中 提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预, 被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相 关风险, 包括风险交流和风险最小化干预活动的 有效性评估。
• 《风险最小化执行方案的制定与应用指南》
– RiskMAP是在保证药品疗效的前提下, 以降低药品 已知风险为目标, 运用安全管理策略来达到一定具 体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推 广；提醒系统；动态链接系统。
案例分析
• 异维A酸
PPP（1998） SMRT（2002） RiskMAP(2004) iPLEDGE（2006） –患者 签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、 用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献 血 –医生 注册登记并同意遵守规定 –批发商、药房 注册登记并同意遵守规定 –强制培训、强制监测、上市后评价
----《药物警戒的重要性：药品安全性监测 》WHO（2002）
药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计 就开始着手直到上市使用的整个过程。
药品的安全性评价贯穿于始终
开发研 研发前 究
研发产 品线 (0 期)
早期临床试验 ( I/II 期)
关键临床 试验
(II/III 期)
产品注册
上市后安全性监测（四期临床）
研发
生产
药品的不良 反应
已知的 未知的
不合理用药 药品质量问题
用药差错 社会管理因素
认知局限
流通
使用
天然风险的起因
研究时间短（Too short
B
）
病例少（Too few）
A
5 TOO
上市前 研究局 限性
C 试验对象年龄范
围窄 （Too mediumaged）
目的单纯（Too
restricted） E
质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量 风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程
• E2E药物警戒计划
– E2E的基本原则：（1）贯穿产品整个生命周期的药物 警戒计划；（2）以科学的方法对待风险文件；（3） 管理部门和企业之间有效合作；（4）在美国、欧盟、 日本的适用性。
– E2E包括安全性规范、药物警戒计划和附录----药物警