药物降解途径及机理分析
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药物降解途径机理分析
韩延春 2017.08.07
药物降解
降解：由热、光、机械力、氧、化学试剂、微生物等外 界因素作用下，发生分子链的断裂或化学结构发生变化 的反应。 目的：一）了解该药物内在的稳定特性及其降解途径与 降解产物。二）验证降解产物分析方法的专属性。 意义：可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处 方、工艺的设计以及产物储存条件的确定等提供有益的 参考。
分类：11）酯交换和形成酰胺类药物（双氯灭痛、戊酸倍他米松） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解） 其他：除去以上药物自身结构决定的水解降解，处方 中其他辅料对药物水解也有影响。
表面活性剂：某些易水解的药物，加入表面活性剂后，水解速度降低， 稳定性增加。如苯佐卡因易受OH-催化水解，当加入5%月桂醇硫酸钠后， 使其半衰期增加18倍。但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快， 如吐温-80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂。 栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如PGE能促进氢化可的松、乙酰 水杨酸的分解。明胶微球作为一种药物载体可延长一定的水解时间，因 而可有效延长所载药物的释放时间, 减缓药物突释。某些赋形剂对药物也 产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。
概述：最常见的药物降解途径之一，一种化学键被水分子裂解 原因：首先，含有易水解的官能团或结构药物分子。 这些官能团结构包括酯、内酯、酰胺、内酰胺，氨基甲酸酯类、磷酸、 磷酰胺、磺酰胺、亚胺胍，和醚。第二，水分子以水分的形式普遍 存在，液体（如在水溶液配方中）或结晶水（如结晶性药物和赋形剂）， 空气等。 影响水解速率因素：温度、pH、盐或离子强度、溶剂和其他添加剂， 如络合剂，表面活性剂和赋形剂等。
自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应 3）碳负离子/烯醇负离子介导的氧化（碱催化氧化）
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应 3）碳负离子/烯醇负离子介导的氧化（碱催化氧化）
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：1）烯丙 基和苄基型位置 容易被自由基夺 氢类药物 举例：洛伐他汀 辛伐他汀
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：2）容易被过氧化物去除双键类药物 举例：替加滨、吲哚
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：3）叔胺类药物 A）通过对过氧化氢的亲核进攻形成N-氧化物 举例：
3个α1-肾上腺素受体拮抗剂
消炎痛
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：4）β-内酰胺类药物（ 头孢他啶） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：4）β-内酰胺类药物 举例：氨基青霉素
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：一）自由基介导的自动氧化 2）均裂裂解热解和氧化金属离子氧化过氧化氢异裂
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：一）自由基介导的自动氧化 3）自动氧化自由基链反应动力学行为
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：一）自由基介导的自动氧化 1）Fenton Reaction and Udenfriend Reaction
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：一）自由基介导的自动氧化 1）Fenton Reaction and Udenfriend Reaction
6.增加缓冲胶或表面活性剂 7.改善包装 8.低温保存
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
概述：最常见的药物降解途径之一，它的降解路径也许是最复杂的， 氧化剂的来源是氧分子（O2），药物氧化降解通常是自由基引 发的，起始于形成自由基的初始阶段（这一步是限速），其次 是一个传播相并最终终止阶段。 影响氧化因素：氧的浓度、温度、PH、金属离子、光、其他添加物。
药物降解
方法：使用LC和LC-MS鉴定降解产物的策略
药物降解
图谱：缬沙坦的MS/TOF光谱图
药物降解
解析：缬沙坦的裂解途径
药物降解
图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图
分子离子峰：352，碎片峰：306,235,207,180，在缬沙坦 裂解途径中很容易找到相对应e，DP-1可以确认为e。
分子离子峰为434，比缬沙坦MS（436）少2，发生这种情况 1）氧化（去氢可的松→可的松） 2）去氢异构（二氢吡啶→ 吡啶） 3）自由基成环（ ）
从结构上推测DP-3可能发生第3种情况：
根据碎片峰可推测出结构
药物降解
机理：缬沙坦的降解机理
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：一）自由基介导的自动氧化 1）Fenton Reaction and Udenfriend Reaction
Overview of oxygen and reactive oxygen species
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
Hydrolytic Degradation（水解降解）
包装：常用包装材料的水蒸气透过率
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
避免： 1.改进药物剂型和生产工艺 2. 制成固体剂型。在水溶液中不稳定的药物, 可以制成固体剂型以
提高其稳定性,如用二氧化硅做干燥剂可以提高阿司匹林片剂的稳定性。
分类：5）氨甲基甲酸盐类药物（雌氮芥 美罗培南） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：6）磷酸盐或磷酰胺类药物（泼尼松龙磷酸钠 举例： 倍他米松磷酸钠 福沙吡坦二甲葡胺）
环磷酰胺
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：7）磺胺类药物（偶氮磺胺、氨苯磺胺、新诺明 ） 举例：
药物降解
案例：缬沙坦的降解产物
药物降解
降解：降解行为
The drug degraded an extent of 14.1%, 2.3%, 6.8% and 13.1% under acid, neutral, photo-neutral and photo-acid conditions, respectively to form one degradation product (DP) each. However, the chromatogram of the mixture of degraded samples showed only three peaks of DPs . The reason was the similarity of DPs formed in acid and neutral conditions. The drug was stable under all other stress conditions, including hydrolysis in alkali、oxidation、 exposure of alkali solutions and solid drug to light, and dry heating at 80◦C.
分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物（阿司匹林） 举例：
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物 举例：胆固醇
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物 举例：氯吡格雷
药物降解
图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图
药物降解
解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图
特征碎片峰为252，在缬沙坦MS谱图中没有出现， 推测碎片结构可能为
根据碎片逆推DP-2可能为结构：
根据分子离子峰336可判断其结构
药物降解
图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图
药物降解
解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：3）叔胺类药物 A）通过对过氧化氢的亲核进攻形成N-氧化物 举例：消炎痛
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：3）叔胺类药物 A）氧化后续 举例：
分类：9）亚胺（席夫碱）和脱氨类药物 举例：妥布霉素
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：10）醚类和环氧类药物（度洛西汀） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：10）醚类和环氧类药物（黄曲霉毒素B1） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物 举例：吗啡
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物 举例：吗啡
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解） 辅料：普通片剂的赋形剂典型的水分含量
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
辅料：有水解功能非高分子辅料
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
辅料：可能水解的聚合物赋形剂
药物降解
药物降解
途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧 简介：
药物降解
途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧 简介：
3.异构化 光学异构：生色团吸收光子后发生的分子构型变化。1）外消旋 化（只含有一个手性碳原子的两种旋光异构体之间的转变，如D-甘 油醛和L-甘油醛）。2）差向异构化（由一种差向异构体转变成另外 一种差向异构体的变化，如D-麻黄碱在酸中异构成L-假麻黄碱）。 几何异构：顺式与反式异构体，如孟鲁司特钠。 4.聚合 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子，如OM-二 聚、PLXT-二聚 5.脱羧 一些含羧基的化合物，在光、热、酸、碱等条件下，失去羧基 放出CO2的反应，如氟喹诺酮类化合物。
自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应 1）过氧化物的异裂与胺类化合物、硫代化合物、相关化合物的 氧化物的异裂
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应 2）过氧化物和和环氧化合物的异裂
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
3.调节PH 4.制成微囊或包合物 5.制成稳定的盐。一般药物的水溶性越小, 稳定性越好, 所以易水解
的药物制成难溶性盐或酯, 可以提高其稳定性。例如: 阿托品和硫酸生成的盐, 匹鲁卡 品和硝酸生成的盐等都比游离碱的稳定性高; 维生素A和维生素E都不稳定, 生成醋酸 酯后稳定性提高; 维生素C在空气中极易氧化, 若制成苯甲酸酯(疗效与维生素C相同), 稳定性大为增强。
机理：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：1）酯类药物 举例：阿司匹林
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：2）内酯类药物 举例：辛伐他汀 罗红霉素
罗红霉素
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：3）酰胺类药物 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：8）酰亚胺和硫脲类药物（N-糖苷-苯巴比妥） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：9）亚胺（席夫碱）和脱氨类药物（拉米夫定） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
韩延春 2017.08.07
药物降解
降解：由热、光、机械力、氧、化学试剂、微生物等外 界因素作用下，发生分子链的断裂或化学结构发生变化 的反应。 目的：一）了解该药物内在的稳定特性及其降解途径与 降解产物。二）验证降解产物分析方法的专属性。 意义：可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处 方、工艺的设计以及产物储存条件的确定等提供有益的 参考。
分类：11）酯交换和形成酰胺类药物（双氯灭痛、戊酸倍他米松） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解） 其他：除去以上药物自身结构决定的水解降解，处方 中其他辅料对药物水解也有影响。
表面活性剂：某些易水解的药物，加入表面活性剂后，水解速度降低， 稳定性增加。如苯佐卡因易受OH-催化水解，当加入5%月桂醇硫酸钠后， 使其半衰期增加18倍。但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快， 如吐温-80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂。 栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如PGE能促进氢化可的松、乙酰 水杨酸的分解。明胶微球作为一种药物载体可延长一定的水解时间，因 而可有效延长所载药物的释放时间, 减缓药物突释。某些赋形剂对药物也 产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。
概述：最常见的药物降解途径之一，一种化学键被水分子裂解 原因：首先，含有易水解的官能团或结构药物分子。 这些官能团结构包括酯、内酯、酰胺、内酰胺，氨基甲酸酯类、磷酸、 磷酰胺、磺酰胺、亚胺胍，和醚。第二，水分子以水分的形式普遍 存在，液体（如在水溶液配方中）或结晶水（如结晶性药物和赋形剂）， 空气等。 影响水解速率因素：温度、pH、盐或离子强度、溶剂和其他添加剂， 如络合剂，表面活性剂和赋形剂等。
自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应 3）碳负离子/烯醇负离子介导的氧化（碱催化氧化）
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应 3）碳负离子/烯醇负离子介导的氧化（碱催化氧化）
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：1）烯丙 基和苄基型位置 容易被自由基夺 氢类药物 举例：洛伐他汀 辛伐他汀
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：2）容易被过氧化物去除双键类药物 举例：替加滨、吲哚
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：3）叔胺类药物 A）通过对过氧化氢的亲核进攻形成N-氧化物 举例：
3个α1-肾上腺素受体拮抗剂
消炎痛
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：4）β-内酰胺类药物（ 头孢他啶） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：4）β-内酰胺类药物 举例：氨基青霉素
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：一）自由基介导的自动氧化 2）均裂裂解热解和氧化金属离子氧化过氧化氢异裂
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：一）自由基介导的自动氧化 3）自动氧化自由基链反应动力学行为
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：一）自由基介导的自动氧化 1）Fenton Reaction and Udenfriend Reaction
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：一）自由基介导的自动氧化 1）Fenton Reaction and Udenfriend Reaction
6.增加缓冲胶或表面活性剂 7.改善包装 8.低温保存
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
概述：最常见的药物降解途径之一，它的降解路径也许是最复杂的， 氧化剂的来源是氧分子（O2），药物氧化降解通常是自由基引 发的，起始于形成自由基的初始阶段（这一步是限速），其次 是一个传播相并最终终止阶段。 影响氧化因素：氧的浓度、温度、PH、金属离子、光、其他添加物。
药物降解
方法：使用LC和LC-MS鉴定降解产物的策略
药物降解
图谱：缬沙坦的MS/TOF光谱图
药物降解
解析：缬沙坦的裂解途径
药物降解
图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图
分子离子峰：352，碎片峰：306,235,207,180，在缬沙坦 裂解途径中很容易找到相对应e，DP-1可以确认为e。
分子离子峰为434，比缬沙坦MS（436）少2，发生这种情况 1）氧化（去氢可的松→可的松） 2）去氢异构（二氢吡啶→ 吡啶） 3）自由基成环（ ）
从结构上推测DP-3可能发生第3种情况：
根据碎片峰可推测出结构
药物降解
机理：缬沙坦的降解机理
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：一）自由基介导的自动氧化 1）Fenton Reaction and Udenfriend Reaction
Overview of oxygen and reactive oxygen species
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
Hydrolytic Degradation（水解降解）
包装：常用包装材料的水蒸气透过率
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
避免： 1.改进药物剂型和生产工艺 2. 制成固体剂型。在水溶液中不稳定的药物, 可以制成固体剂型以
提高其稳定性,如用二氧化硅做干燥剂可以提高阿司匹林片剂的稳定性。
分类：5）氨甲基甲酸盐类药物（雌氮芥 美罗培南） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：6）磷酸盐或磷酰胺类药物（泼尼松龙磷酸钠 举例： 倍他米松磷酸钠 福沙吡坦二甲葡胺）
环磷酰胺
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：7）磺胺类药物（偶氮磺胺、氨苯磺胺、新诺明 ） 举例：
药物降解
案例：缬沙坦的降解产物
药物降解
降解：降解行为
The drug degraded an extent of 14.1%, 2.3%, 6.8% and 13.1% under acid, neutral, photo-neutral and photo-acid conditions, respectively to form one degradation product (DP) each. However, the chromatogram of the mixture of degraded samples showed only three peaks of DPs . The reason was the similarity of DPs formed in acid and neutral conditions. The drug was stable under all other stress conditions, including hydrolysis in alkali、oxidation、 exposure of alkali solutions and solid drug to light, and dry heating at 80◦C.
分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物（阿司匹林） 举例：
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物 举例：胆固醇
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物 举例：氯吡格雷
药物降解
图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图
药物降解
解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图
特征碎片峰为252，在缬沙坦MS谱图中没有出现， 推测碎片结构可能为
根据碎片逆推DP-2可能为结构：
根据分子离子峰336可判断其结构
药物降解
图谱：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图
药物降解
解析：缬沙坦的降解产物的MS/TOF光谱图
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：3）叔胺类药物 A）通过对过氧化氢的亲核进攻形成N-氧化物 举例：消炎痛
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：3）叔胺类药物 A）氧化后续 举例：
分类：9）亚胺（席夫碱）和脱氨类药物 举例：妥布霉素
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：10）醚类和环氧类药物（度洛西汀） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：10）醚类和环氧类药物（黄曲霉毒素B1） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物 举例：吗啡
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
分类：1）烯丙基和苄基型位置容易被自由基夺氢类药物 举例：吗啡
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解） 辅料：普通片剂的赋形剂典型的水分含量
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
辅料：有水解功能非高分子辅料
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
辅料：可能水解的聚合物赋形剂
药物降解
药物降解
途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧 简介：
药物降解
途径：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧 简介：
3.异构化 光学异构：生色团吸收光子后发生的分子构型变化。1）外消旋 化（只含有一个手性碳原子的两种旋光异构体之间的转变，如D-甘 油醛和L-甘油醛）。2）差向异构化（由一种差向异构体转变成另外 一种差向异构体的变化，如D-麻黄碱在酸中异构成L-假麻黄碱）。 几何异构：顺式与反式异构体，如孟鲁司特钠。 4.聚合 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子，如OM-二 聚、PLXT-二聚 5.脱羧 一些含羧基的化合物，在光、热、酸、碱等条件下，失去羧基 放出CO2的反应，如氟喹诺酮类化合物。
自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应 1）过氧化物的异裂与胺类化合物、硫代化合物、相关化合物的 氧化物的异裂
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
自由基来源：二）过氧化物的非自由基反应 2）过氧化物和和环氧化合物的异裂
药物降解
Oxidative Degradation（氧化降解）
3.调节PH 4.制成微囊或包合物 5.制成稳定的盐。一般药物的水溶性越小, 稳定性越好, 所以易水解
的药物制成难溶性盐或酯, 可以提高其稳定性。例如: 阿托品和硫酸生成的盐, 匹鲁卡 品和硝酸生成的盐等都比游离碱的稳定性高; 维生素A和维生素E都不稳定, 生成醋酸 酯后稳定性提高; 维生素C在空气中极易氧化, 若制成苯甲酸酯(疗效与维生素C相同), 稳定性大为增强。
机理：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：1）酯类药物 举例：阿司匹林
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：2）内酯类药物 举例：辛伐他汀 罗红霉素
罗红霉素
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：3）酰胺类药物 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：8）酰亚胺和硫脲类药物（N-糖苷-苯巴比妥） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）
分类：9）亚胺（席夫碱）和脱氨类药物（拉米夫定） 举例：
药物降解
Hydrolytic Degradation（水解降解）