碳青霉烯类抗生素的发展与展望-2019年文档资料

碳青霉烯类抗生素的发展与展望The current development and prospects of carbapenemsDONG Yun-ting1*，ZHANG Yong-xin2**1. Shanghai Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University ，Shanghai ，201508；2. Huashan Hospital affiliated to Fudan University Shanghai ，200040)j3 -lactam structure are Carbapenems with a specialstable to most clinically finding j3 -lactamases. They have potent bactericidal activity against a wide range ofGram-positive and Gram-negative aerobic bacteria ，which is superior to that of cephalosporins in safety ，efficacy a nd tolerability. Carbapenems have been used to treat the bacterial infections caused by extended-spectrum- j3 -lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species and multidrug-resistant nosocomial infections. The development history and unique advantages of carbapenems are briefly introduced in this review with focus on the specificity and clinical positionof those products including i mipenem，meropenem，biapenem，panipenem，doripenem and tibipenem pivoxil.S carbapanems ；imipenem ；meropenem ； biapenem ；panipenem ；ertapenem ；doripenem ； tebipenem pivo1 发展史碳青霉烯类抗生素(carbapenems )是20世纪70年代开始研究的一类具有特定分子结构的 3 -内酰胺类抗生素。

1976年， 默克公司的科学家从卡特利链霉菌( Streptomyces cattleya ) 发酵液中分离得到一种具有广谱、 强力抗菌活性的碳青霉烯类抗 生素硫霉素( thienamycin )。

随后，越来越多的碳青霉烯类抗 生素被开发上市，包括亚胺培南(imi penem )、美罗培南(meropenen )和比阿培南(biapenem )等(表1)。

需说明的是，法罗培南属青霉烯类抗生素， 但常被混淆为碳青霉烯类抗生 素。

2 常用品种2.1 亚胺培南细菌的多种青霉素结合蛋白(PBPS ，尤其是PBP-1a 、 和PBP-2结合，但因易被人肾脏上皮细胞的脱氢肽酶I 代谢失活， 故须与 DHP-I 抑制剂西司他丁 ( cilastain )联用(通 常为 l ：1 )。

2.2 美罗培南与临床广泛使用的亚胺培南 / 西司他丁相比，美罗培南的临 床疗效更好、不良反应更少，尤其是美罗培南对超广谱 3 -内酰胺酶(ESBLS 和AmpC 酶稳定，而ESBLs 和AmpC 酶水解p -内酰胺类抗生素是革兰阴性杆菌耐药的主要机制。

由于美罗培南对B -内酰胺酶具有高度的稳定性且对大多数病原菌呈现强力抗菌作用，故成为治疗产ESBLs 和AmpC 酶菌株所致感染的优选药物 之一。

亚胺培南是第一个获准用于临床的碳青霉烯类抗生素，能与PBP-1b DHP-I )此外，美罗培南易透过血脑屏障，能有效治疗脑膜炎，对耐药菌和产p -内酰胺酶细菌所引起的脑膜炎治疗有重要临床价值[1]。

美罗培南对Y -氨基丁酸(GABA受体没有亲和性，中枢神经系统的安全性优于亚胺培南，更适用于老年人和儿童以及中枢神经系统感染或重症感染伴有中枢神经精神症状患者的治疗[2] 。

2.3比阿培南比阿培南对革兰阴性和阳性需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱的强力抗菌作用，且较少发生其它p -内酰胺类抗生素常见的细菌耐药性问题[3~5] 。

比阿培南抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的体外活性较亚胺培南强2〜4倍、抑制耐药铜绿假单胞菌的活性较美罗培南强4〜8倍，对不动杆菌和厌氧菌等的活性也优于头孢他啶[6] 。

比阿培南对DHP-I稳定，不需与DHP-I抑制剂联用。

Hiraishi 等[7]比较了比阿培南、亚胺培南、帕尼培南(panipenem)、美罗培南和头抱甲肟(cefmenoxime)对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和黏质沙雷菌的杀菌作用，结果表明比阿培南对金黄色葡萄球菌的杀菌活性与亚胺培南、美罗培南和帕尼培南相当，对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的杀菌活性较亚胺培南和帕尼培南强，对铜绿假单胞菌的杀菌活性与亚胺培南相当。

此外，比阿培南和亚胺培南的杀菌速度明显快于其它碳青霉烯类抗生素。

2.4帕尼培南帕尼培南对大多数革兰阳性和阴性需氧菌和厌氧菌都有较好的抗菌活性[8] ，特别是对革兰阳性菌的活性较为突出。

近年来，一些院内感染流行菌株如阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性杆菌对第二、第三代头抱菌素类抗生素的敏感性下降，但帕尼培南/倍他米隆因对3-内酰胺酶稳定且与青霉素类和头抱菌素类抗生素没有交叉耐药性，故对这些菌株仍具强力抗菌活性[9] 。

帕尼培南有肾毒性，故需与肾保护剂倍他米隆以重量比1 ：1联用[10] 。

帕尼培南/倍他米隆的中枢神经系统不良反应发生率低、患者耐受性好，是多重耐药菌(尤其是产3 - 内酰胺酶耐药菌)所致院内感染以及重症需氧菌与脆弱拟杆菌等厌氧菌混合感染的重要治疗药物。

帕尼培南/倍他米隆对呼吸系统感染患者也有较好的疗效[11] 。

2.5多利培南( doripenem )多利培南是一个较新进入临床应用的碳青霉烯类抗生素，化学结构与美罗培南相似，含有一个13 - 甲基链。

多利培南抗菌谱广、抗菌活性强，对各种需氧菌和厌氧菌都有很强的抗菌活性，其中对革兰阳性菌如对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的抗菌活性优于美罗培南和比阿培南而与亚胺培南相当；对多种革兰阴性菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奥克西托克雷伯菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、摩氏摩根菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌和黏质沙雷菌的MIC 在0.063〜0.500 µg/mL 间，抗菌活性是亚胺培南和比阿培南的2〜8倍，略逊于美罗培南；对黏膜炎莫拉菌的抗菌活性较亚胺培南和比阿培南强2〜4 倍，但不及美罗培南；对铜绿假单胞菌也有较好的活性，对从糖尿病足感染者分离出的铜绿假单胞菌菌株的抗菌活性是亚胺培南的4倍、美罗培南的2倍[12] 。

数项多国、多中心临床试验结果表明，多利培南对复杂性尿道感染的治愈率与左氧氟沙星相当，对复杂性腹腔内感染的治愈率与美罗培南相当[12] 。

多利培南治疗院内获得性肺炎的补充申请也已处在美国FDA的审批阶段。

不少碳青霉烯类抗生素存在神经毒性，可导致癫痫发作。

但多利培南已经体外试验显示，其对GABA受体的亲和性低，故较少引起惊厥[13] 。

2.6厄他培南( ertapenem)一项药敏试验比较了厄他培南与亚胺培南、阿莫西林/克拉维酸、环丙沙星对由11个北美国家医学中心分离出的5 558 株临床病原菌株的抗菌活性，结果发现厄他培南对肠杆菌科细菌的活性较亚胺培南强， 而亚胺培南对假单胞菌和革兰阳性菌的活性 更强[14] 。

另一研究显示， 厄他培南对嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱 伯克霍尔德菌等的抗菌活性与亚胺培南和环丙沙星相当， 对革兰 阴性需氧菌 （除不动杆菌属和铜绿假单胞菌外） 的抗菌活性则优 于亚胺培南 [15] 。

厄他培南在临床上主要用于除非发酵菌之外的各种敏感细菌引起的复杂性腹腔感染、 复杂性皮肤和皮下组织感染、 得性肺炎、 复杂性尿路感染及急性盆腔感染 （包括产后子宫内膜 炎、流产相关感染和妇产科术后感染）。

2.7 泰吡培南酯( tebipenem pivoxil )泰吡培南酯是第一个口服碳青霉烯类抗生素， 对革兰阳性和菌属、黏膜炎莫拉菌（布兰汉球菌属）和流感嗜血杆菌等对泰吡 培南敏感，故其治疗对青霉素敏感或耐药肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所致感染的疗效较好，可用于儿科患者耳、鼻、喉和上呼吸3 主要在研品种3.1 托莫培南（ tomopenem ）托莫培南是一个旨在用于院内感染的注射用碳青霉烯类抗 生素，对革兰阳性和阴性菌有极广谱的抗菌作用， 其中对耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌（MRSA 和铜绿假单胞菌的抗菌活性与亚胺 培南/西司他丁和美罗培南相当。

托莫培南抗MRSA 勺活性与其对PBP-2a 的高亲和性有关，而抗铜绿假单胞菌的活性主要取决于对变异的铜绿假单胞菌有活性。

这些变异铜绿假单胞菌株表现 为：1）过量地产染色体编码的 AmpC P -内酰胺酶；2）过量地产多药流出通道( multidrug efflux pumps )MexAB-OprM 、 MexCD-0pJ 和MexEF-0prN ,但缺乏外膜膜孔蛋白 OprD[17]。

社区获 阴性菌均具有较强的抗菌活性。

因大多数金黄色葡萄球菌、 链球道感染，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎治疗 [16] 。

托莫培南对DHP-I 稳定，在肾小管分泌少，血浆半衰期较其它常用的碳青霉烯类抗生素如亚胺培南/ 西司他丁和美罗培南长。

托莫培南独特的抗菌活性和药动学特点可能对治疗一些由耐药菌、包括铜绿假单胞菌所致感染有益。

托莫培南目前还未获准临床应用。

3.2 阿祖培南( razupenem)阿祖培南对革兰阳性菌有广谱的抗菌活性，覆盖范围包括MRSA对万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌（VISA）和耐万古霉素的粪肠球菌（VREF等，对铜绿假单胞菌等革兰阴性菌也具抗菌作用。

阿祖培南对铜绿假单胞菌的作用机理是减少药物从细胞外膜膜孔蛋白和从MexAB-O prM系统的流出。

阿祖培南对MRSA的PBP-2a和耐氨苄西林VREF的PBP-5有高亲和性。

阿祖培南现尚处在临床□期试验阶段。