药物化学课件讲义肾上腺素能药物

第十章 肾上腺素能药物
Adrenergic Drugs
肾上腺素
Epinephrine
去甲肾上腺素 Norepinephrine
属儿茶酚胺类 Catecholamines
邻苯二酚: 儿茶酚 Catechol
OH
肾上腺素:
HO
NHR
R=CH3
去甲肾上腺素:
HO
R=H
肾上腺素 Epinephrine 希腊文[ epi- on + nephros- kidney ]
H
N
Cl
N
N
H
Cl H
2. 甲基多巴（Methyldopa） 3-羟基- α-甲基-L-酪氨酸； ( l-)
CH3
H
OH
HO
COOH HO
NH2
HO
NH2
HO
NH2 HO
CH3
HO
CH3
脱羧
羟化
• 生物前体药物（Bioprecusor），
它必须经代谢得α-甲基去甲肾上腺素；
• 后者作用于中枢神经系统，产生α2-受体 激动活性
2. 有2个手性C，4个异构体
(-)麻黄碱* (-)伪~ (+)麻黄碱 (+)伪~
(1R,2S)
(1R,2R) (1S,2R) (1S,2S)
CH3 H C NHCH3 H C OH
CH3HN H
CH3 CH C OH
CH3HN HO
CH3 CH CH
CH3 H C NHCH3 HO C H
药理活性: 1. 手性, 1R有活性，1R,2S活性较高; 2. 没有3,4-二羟基, 口服, 但活性低
1940年代，认识到去甲肾上腺素 是交感神经系统末稍真正的神经递质。
第一节 去甲肾上腺素的生物合成、 代谢和作用机理
Biosynthesis， Metabolism， and Action Mechanism of Norepinephrine
一. 生物合成与代谢
去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢 所释放的主要递质，末梢内的含量约为 细胞体内的3～300倍。
3. 比托特罗 Bitolterol
叔丁肾上腺素的前药, β2 ,治疗哮喘
H3C H3C
O C O
O C
O
OH CHC H2NHC(C H3)3
OH HO
CHC H2NHC(C H3)3 HO
• 酚羟基转变为4-甲基苯甲酸酯, 口服;
• 它增加了脂溶性，作用持续时间延长为 8hr，是原药的2倍
五. 构效关系
CH3
O
N H
CH3
OH
• R = 2,3-取代的苯基; • R’ = -CH(CH3)2; • 无选择性
比索洛尔 Bisoprolol
(CH3)2CH2CH2OCH2
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 OH
酚类药物的还原性 因介质的不同而不同:
• 在碱性介质中，苯氧负离子使自动 氧化加快；
• 在酸性介质中，还原性减弱 • 去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺
素易生成红色色素，并可进一步聚合成 棕色多聚物。
2. -碳原子的消旋化
HO HO
OH
HO
C CH2NHCH3 HO H
H C CH2NHCH3 OH
• 支气管平滑肌的2 -激动剂; • 防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎
和支气管痉挛
2．奥西那林（Orciprenaline）
HO
OH
CH3
NH CH
CH3
HO
• 3’4’-二羟基化合物口服活性很低, 因 为 它们迅速被COMT代谢;
• 3’5’-二羟基化合物, 能抵御COMT的 代谢, 有β2受体的选择性;
Adrenaline 拉丁文[ad- near + ren- kidney ]
Nor: 去甲基
INN的规定的名称为Epinephrine
肾上腺素能药物是对自主神经 系统施加药理作用的物质之一
自主神经系统: 包括神经和神经节，对心脏、
血管、腺体、呼吸系统、内脏器官 和运动肌提供神经支配。
20世纪初发现肾上腺素的活性;
• -受体分为1和2亚型； • -受体分为1和2亚型
人的2受体: • 膜内: 7个亲脂性氨基酸残基区段;
• 膜内外表面: 亲水性氨基酸残基
第二节 肾上腺素能激动剂 Adrenergic Agonists
一．作用于α-受体或 α-、β-受体的激动剂
(一) α-受体的激动剂
重酒石酸去甲肾上腺素 （Norepinephrine Bitartrate）
丙萘洛尔 Pronethalol
CH
CH2NHCH
CH3 CH3
OH
• 用碳桥替代DCI 中3,4二氯得丙萘洛尔， 1962年曾作为临床候选药物，因动物试 验发现致癌，1963年即被撤消
（二）第一个临床成功的-拮抗剂 普萘洛尔 Propranolol
CH3
O
N H
CH3
OH
• 芳环和侧链之间插入
O
N C R R=
CH3O
N NH2
CH3
O
OCH2 C
OH CH3 ;
CH OCH3
C H3
;
O
O
;
O
;
• 这个R基团的不同，使它们的药动学性质 有很大的差异
(二) 影响储囊的药物
利舍平(Reserpine)——抗高血压药
11
CH3O
8
7
1
13 N
3
N4
21
HH
20 H
14 15
H
16 17
CH3OOC
(二) 作用受体与活性
α 去甲肾上腺素 升压,休克
α/β 肾上腺素
同上; 兴奋心脏;
舒张支气管
α2 可乐定;甲基多巴 降压
β1 多巴酚丁胺
强心药
β2 沙丁胺醇
舒张支气管, 哮喘
(三) 稳定性 1. 自动氧化性
• 酚类药物，特别是多元酚类药物都有 较强的还原性；
• 具儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动 剂有两个邻位酚羟基，苯环上电子密 度高，极易自动氧化而呈色
三. β1-受体激动剂
多巴酚丁胺 Dobutamine
HO
HO
CH2CH2NH CHCH2CH2
OH
CH3
• 多巴胺的衍生物; • 强心药; • 优于异丙肾上腺素, 安全
四． β2-受体激动剂
1. 硫酸沙丁胺醇
Salbutamol Hemisulfate
HOCH2
HO
CH CH2NHC(CH3)3
• 选择性-拮抗剂 (Selective -antagonists) 对心脏的1受体有高选择性
（四）-拮抗剂的结构特征 与选择性
R OCH2 CHCH2NHR'
OH
R = 取代芳基 4- 取代: 有选择性
2,3- 取代: 无选择性
R’ = -CH(CH3)2 ; -C(CH3)3
普萘洛尔 Propranolol
• 本品在pH6.5的缓冲液中加碘液，氧化生 成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色 消退，溶液显红色。
(二) α-、β-受体激动剂
1．肾上腺素 Epinephrine
OH
HO
NHCH3
HO
• R-4-[(甲胺基)-1-羟基乙基]-1,2苯二酚 • 肾上腺素虽然也没有口服活性，
但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多
氧亚甲基（OCH2）， • 将侧链从萘环的位移至位
普萘洛尔: 用于治疗各种心血管疾病
• 最初用于心绞痛; • 后来又作为抗心律失常药， • 在临床实践中，发现具
抗高血压活性。
氧亚甲基（-OCH2 - ）的重要性
• 在芳环和侧链之间插入氧亚甲基 （-OCH2 - ），带来较高的-拮抗活性; • 从而导致了一系列-拮抗剂的发展
• 去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液因发生 消旋化而降低药效；
• 加热或酸性（pH4）条件下，消旋速度更 快
第三节 肾上腺素能拮抗剂 Adrenergic Antagonists
一. 与α-受体相关的药物
(一) 选择性1 -拮抗剂
• 1960年代后期, 选择性1 -拮抗剂 ——抗高血压药；
• 它能选择性地阻断突触后膜 1 -受体， 松弛血管平滑肌
用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压； 心脏兴奋剂；鼻充血治疗药
(一．作用于α-受体或 α-、β-受体的激动剂)
二. 中枢α2-受体激动剂
1. 可乐定（Clonidine）
Cl
NH NH
Cl N
Cl NH
N NH
Cl
• 它兴奋中枢突触后的α2-受体，使血管舒 张，血压下降，产生降压作用
可乐定的pKa为8.05，在生理pH时 约82%解离。正电荷被3个氮所共有， 由于2个邻位氯的位阻影响，两个环被 迫处于非共平面状态。
CH2NH2
H C OH
COOH
OH OH
H C OH H2O HO C H
COOH
• R-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚 R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物
• R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2benzenediol R,R-2,3-dihydroxy-butanedionate (1:1) salt monohydrate
重酒石酸去甲肾上腺素 （Norepinephrine Bitartrate）
• 激动受体, 对受体的作用很弱; • 具很强的血管收缩作用; • 升压,治疗休克
• 本品(左旋体)的药效比右旋体大27倍;
• 120℃加热3分钟或在80～90℃与浓硫酸共 热2小时，均发生消旋化;
• 本品遇光或空气易被氧化变质，应避光保 存及避免与空气接触;
18
OOC
OCH3
OCH3 OCH3
OCH3
• 利舍平使囊胞中神经递质去甲肾上
腺素极度减少，肾上腺素能传递被抑 制，导致血管扩张
二． -拮抗剂
(一) -拮抗剂的发展
Cl
CH3
CH CH2NHCH CH3
OH
Cl
1950年代，将异丙肾上腺素中2个-OH 用2个-Cl取代，得二氯特诺（DCI）； 这是一个-拮抗剂
哌唑嗪 Prazosin
第一个1 -受体拮抗剂 , 降压药
CH3O CH3O
O
NN
NC
O
N
NH2
• 母核为喹唑啉; 4－氨基，6,7－二甲氧基; • 2-位与1-哌嗪的氮相连联； • 4-哌嗪的氮与羰基、呋喃的2-位相连
类似物: 哌唑嗪; 特拉唑嗪; 曲马唑嗪; 美他唑嗪; 多沙唑嗪
CH3O
NN
去甲肾上腺素与肾上腺素能或受 体可逆结合，激发生化级联反应，产生 效应器细胞的生理效应。
去甲肾上腺素的生物合成与代谢(1)
酪氨酸
多巴
COOH HO
COOH
NH2
NH2
HO
HO
多巴胺
HO
NH2
HO
OH
OH
HO
NHC H3
HO
NH2
HO
HO
去甲肾上腺素的生物合成与代谢（2）
OH
OH
HO
NHC H3
HO
(-)麻黄碱* (-)伪~ (+)麻黄碱 (+)伪~ (1R,2S) (1R,2R) (1S,2R) (1S,2S)
CH3 H C NHCH3 H Байду номын сангаас OH
CH3HN H
CH3 CH C OH
CH3HN HO
CH3 CH CH
CH3 H C NHCH3 HO C H
化学结构：1. 与肾上腺素相比， 增加CH3，没有3,4-二羟基
• α-激动剂， 收缩血管，升高血压， 用于抢救过敏性休克；
• β1-激动剂， 兴奋心肌， 治疗心脏骤停;
• β2 -激动剂， 支气管舒张， 缓解哮喘
2．麻黄碱 Ephedrine
• 是从几种麻黄属植物分离出来的 天然产物;
• 1887年从中国草药麻黄中分离并 结晶出纯的麻黄碱，临床应用 早于去甲肾上腺素和肾上腺素
（三）4-取代的-拮抗剂 普拉洛尔 Practolol
CH3
O
N H
CH3
OH
HN
CH3
O
• 选择性抑制心脏的 兴奋；
• 这个发现导致新的 认识：即-拮抗剂 并不都是一样的
通用规则：
4-取代药物是选择性-拮抗剂
• 一般-拮抗剂 (Genaral -antagonists) 有2 -受体拮抗活性，引起哮喘等副 作用；
NH2
HO HO
OH CHO
HO
MAO
CH3O
COMT
OH NH2
HO
HO
• MAO(Monoamine oxidase) 单胺氧化酶;
• COMT(Catechol-O-methyltransferase) 儿茶酚-O-甲基转移酶;
• AR 醛还原酶; AD 醛氧化酶
二. 受体的结构与分类
• 1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分 为-受体和-受体;
1 2
H2SO4
OH
• 1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙 醇硫酸盐
• 1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2(tertbutylamino)ethanol sulfate
硫酸沙丁胺醇 Salbutamol Hemisulfate
• 不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转 移酶破坏，故口服有效，作用持续 时间较长;
(一) 苯乙醇胺的基本结构
OH
H
12 N
R1
R3
R2
1. R1:
-H
α受体
-CH3
α,β受体
-CH(CH3)2 ，-C(CH3)3 β受体
OH
H
12 N
R1
R3
R2
• 2. R2: -H ， -CH3（ 手性碳, 如麻黄缄） • 3. R3: a. 3,4-二羟基是基本结构,易被氧化；
b. 无羟基,活性低,较稳定； c. 3-CH2OH, 4-OH; 3,5-二羟基(口服) d. 酯化,前药