第三章 受体及跨膜信号转导

后来提出的“胞核模型”认为，有的受体原来就存在于核 内。
2.2 甾类激素受体作用的基本特征（续）
激素－受体复合体可以识别并结合到专一的DNA序列上， 从而诱导基因转录活性。这种复合体就是一种转录调节因 子（反式作用因子）。这种激素受体结合的DNA序列，即为 激素调节元件（hormone regulatory elements, HRE）。
•受体与配体结合的结果： 受体被激活，并产生受体后信 号传递。 •两者结合主要靠离子键、氢键、范德华力和疏水作用等 非共价键，这样的相互作用是可逆的。
•生理条件下，受体与配体之间的结合不可能靠共价键。
结合的主要特征：
1.2.1 特异性
1.2.2 高度的亲和力
1.2.3 饱和性
1.2.1 受体与配体结合的特异性
这些事例并非否认受体的特异性。
1.2.2 高度的亲和力
受体与配体的结合服从质量作用定律，可以用简单的可逆 平衡式表示：
[H]+[R]
Ka Kd
[HR]
Ka
[HR]
[H] [R] 1 Ka [H] [R] [HR]
Kd
式中：[H]为游离配体 浓度，[R]为未结合的 受体浓度，[HR]为配体 －受体复合物浓度。Ka 和Kd分别为结合常数 （亲和常数）和解离常 数.Kd值为50%受体被配 体结合时的配体浓度， 代表受体的亲和力，其 值愈小亲和力愈高。
（6 ）几丁质酶相关RLK(chitinase-related RLK) （7 ）类细菌双组分系统受体激酶
2.3 甾类激素受体的结构和功能 ①DNA结合区（C区）： 它是与靶基因中激素反应元件结合的序列，富含Cys，每两个Cys
络合一个Zn2＋形成锌指结构。它位于受体分子中部，富含碱性氨基酸， 便于与带负电荷的DNA序列结合，保守性强。其中含有一个核定位序列 （nuclear location sequence, NLS）,它由8个氨基酸组成，可决定甾受 体进入细胞核。
引言
•细胞外的刺激信号以及环境因子等，少部分可以 直接跨质膜引起生理反应，多数只能在被质膜上的 受体识别后，通过膜上信号转换系统，转变为胞内 信号，才能调节细胞反应。 •受体是细胞接受外界信号的“门户”，首当其冲是一种关
键的信号传递组分。
•受体如何识别环境信号，如何将胞外信号转换为胞内信号
是细胞信号转导研究的关键问题。 本章主要讲信号受体的相关内容。
根据受体的信号转换机制和受体分子的共同 结构特点，将质膜表面受体分为： 离子通道型受体；
G蛋白偶联受体；
招募型受体；
酶活性受体；
核转移型受体。
植物细胞膜表面的受体
植物细胞表面受体也有类似的三类： 植物细胞膜 表面的受体 有三种类型：
G蛋白偶联受体
离子通道型受体 酶联（活性）受体
G 蛋 白 偶 联 受 体
•LRR是有串联排列的具有leu-x-leu-x-leu-x-x-Asn-x-leu 的保守序列组成。
（2） 具S－结构域（S－domain）的RLKs （3 ）类表皮生长因子RLKs（EGF-like RLKs） （4 ）类肿瘤坏死因子受体（TNFR-Like）的RLKs
（5 ）凝集素样（lectin-like）RLKs
1wk.baidu.com3 受体存在的位置与种类
大多数受体存在于 细胞表面，水溶性信 号分子以及大多数脂 溶性信号分子都是与 细胞表面受体，并将 信号传递到胞内。 但是，也有一些脂 溶性信号分子可以直 接跨越质膜，与细胞 内受体结合。 前者即细胞表
面受体，后者即细
细胞外部信号可以被膜上的 受体或者细胞内受体接收
胞内受体。
2.2 动物甾类激素受体（核受体）作用的基本特征
一个典型的动物细胞约有1万个甾类受体，每个受体可逆地 以高亲和力与专一甾类激素结合。
甾类激素－受体复合体形成的“二步模
型”： 激素受体存在于细胞质中，与甾类激素结合后
被激活，其分子构象即发生改变，从而容易从 核膜孔进入细胞核内。且由于其亲和力改变， 容易与染色质结合。因此大量激素－受体复合 体聚集在核内。这就是激素由胞质到核内转移 的“二步模型”。
细胞外部信号可以被膜上的受体或者 细胞内受体接收
受体的功能: 识别与放大
•一是识别自己特异的信号物质——配体，识别的表现 在于两者结合。
配体是指一些信号(分子)物质，除了与受体结合外， 本身并无其它功能；它唯一的功能就是通知细胞,
在环境中存在一种特殊信号或者刺激因素。胞外
信号分子是主要的配体，它可能是离子（如Ca2＋）、小 分子或者多肽蛋白质大分子物质。
特异性是受体的最基本的特点，否则受体就无法辨认外 界的特殊信号——配体分子，也无法准确地传递信息。 受体与配体特异性结合是一种分子识别过程，理论上的 作用过程可能是：
• 受体有配体结合域，靠疏水作用在大分子内部形成
一个配体结合口袋。如果受体与配体空间有所互补，即 有较大的几率进入口袋；进入之后，如果口袋中的氨基 酸中有可以与配体形成氢键、离子键的，它们就可能靠 的更近一些，致使范德华力发生作用，形成更紧密的 结合。 配体与受体分子空间结构的互补性是特异结合的主要因 素。
细 胞 表 面 的 信 号 受 体
酶联（活性）受体
离子通道型受体
3.1 类受体蛋白激酶（receptor-like protein kinases, RLKs）－酶联受体
酶联受体的特点是：
• 受体本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白，其胞外域与配体 结合而被激活，通过胞内侧激酶反应，将胞外信号传至胞内。 • 此类受体最重要的是动物中的生长因子，如胰岛素。它们 本身具有酪氨酸蛋白激酶活性。 胞外配体结合区 整个分子分为3个结构域： 细胞内激酶活性区 跨膜结构区 •这一结构既具有受体的功能，又具有把胞外信号直接转换成 胞内效应的功能，是一种“经济”有效的信号跨膜传递途径。
•所有的水溶性信号分子（如动物的多肽激素、神经递质 和生长因子）以及个别脂溶性的激素（如前列腺素）都 与靶细胞表面专一受体结合。
•细胞表面受体与胞外配体（胞间信号）结合，通常使胞 内第二信使水平增加，从而引起生理效应。常常引起短 暂而迅速的细胞反应的特点。
•有些也可以调节基因表达，产生长期的效应，
3、细胞膜表面的受体（续）
图3.2 果蝇细胞中蜕皮激素诱导基因活化的初级与次级反应模型
2.3 甾类激素核受体的结构和功能
从克隆得到的cDNA序列，已经推断出 多种甾类激素受体的氨基酸序列。
甾类受体的基本结构特征：
•氨基酸总数由400到900不等； DNA结合区（C区） 共同特点是有三个主要功能区： 激素结合区（E区） 受体调节区（A/B区）
第三章
细胞信号受体及跨膜信号 转换
（3学时）
引 言
•生物细胞膜系统的完整性对维持细胞内环境的稳 定（如质膜）及使细胞内各种代谢过程有条不紊地、 互不干扰地（如内膜系统）进行非常必要，是细胞 生命活动得以进行的基本条件。 •但是，生命活动也不能在完全隔离的条件下进行， 在膜上必然要形成某种结构或者机制，保证细胞与 外界环境之间、细胞内膜系统间隔形成的各部分之 间，能够进行物质、能量及信息的交流。
甾类激素受体调节的基因活化常常分两步进行：
•对少数基因转录活性的直接作用称为初级反应； •由这些基因产物继而激活其它基因，称为延缓性次 级反应。 •次级反应常常对初级效应起到了扩增的作用。但是， 也有一些初级产物具有反馈调控作用，即这些产物阻 遏了初级反应基因的进一步转录。
甾类激素受体调节的基因活化过程
利用分子生物学手段从植物中鉴定了多个与动物的受体蛋白激酶（RPKs） 同源的基因，鉴于在植物体内这些基因的产物还不明确，故而称它们为 类受体蛋白激酶（RLKs）。这种受体属于酶联受体。
3.1.1 植物中RLKs的种类和结构
不同种类RLKs的胞内结构域同源性较高，而胞外结构域的氨 基酸序列相差较大。依据胞外结构域的不同，可将RLKs分为 以下几类： （1）富含亮氨酸重复区（leucine-rich repeats， LRRs） 的RLKs •LRR-RLKs是数量最多的一类RLKs。广泛存在于多种植物中。 •结构特点是胞外结构域含有重复出现的亮氨酸。
②激素结合区（E区）:
位于C端，由250个氨基酸组成,它是与 甾激素结合、将受体活化，并能进一步 与DNA结合的关键结构。在非活性受体 的C区与E区上结合着一种抑制蛋白 （热激蛋白），它妨碍了受体与DNA的 结合；激素与E区结合后改变了其构 象，使抑制蛋白解离下来，从而使DNA 结合区暴露而活化。除此之外，E区还 与核定位和受体二聚化有关。
1.2.1 受体与配体结合的特异性（续）
配体与受体空间结构的互补是一个诱导—契合 过程。
配体接触受体，引起受体蛋白发生构象变化， 使两者结合更完美。 受体的这种构象变化正是它被激活的过程。
在理解受体与配体结合特异性时应该注意：
•受体的特异性不能简单地理解为一种受体仅能够与一种配体 结合，或者反之。这种情况只是对特定的细胞类型和生理条 件下而言。
影响，发生上调或者下调(up or down regulation)，即增加或者减少 受体数目。这可能是动物细胞产生“脱敏作用”或者“超敏作用”的 原因。
如果在配体浓度很高 时也不能达到饱和， 则为非特异性结合， 它们的亲和力很低。 低亲和力的非特异性 结合可能是一种物理 吸附作用。
图3.1 人肝癌细胞胰岛素表面特 异受体检测P30
在充满无数生物分子的环境中，细胞只所以能够接受某一 特定信号，正是受体与配体的识别过程。
受体的功能（续）：
•受体的第二个功能是把识别和接受的信号准 确无误的放大并传递到细胞内部，启动一系 列胞内信号级联反应，最后导致特定的细胞效 应。
要将胞间信号转换为胞内信号，受体的两个功能缺一不可。
1.2 受体与配体结合的主要特征
2. 核受体及其作用特点
2．1 核受体
•疏水性的配体可以靠分子扩散进入细胞，然后与胞内受体 结合，引起受体的构象变化，增加受体与DNA的亲和力，最 终起调节基因转录活性的作用。此类受体进入细胞核，作用 位点通常在细胞核，所以称为核受体。 •从细胞信号转导角度看，这些疏水信号分子比水溶性信号 分子（1）在体内存留时间长，且（2）通过调节基因 表达起作用，因此常常引起（3）长期的细胞效应，如 生长发育的调节。 （动物甾类激素受体多为此类）
2.3 甾类激素受体的结构和功能
③受体调节区（A/B区）:
受体分子N端的A/B区，有一个非激素依赖的组成性转录激活结构，可 以决定启动子专一性和细胞专一性。另一个转录激活结构在C端激素 结合区（E区），为激素依赖的转录激活结构。
图3.4 甾类激素受体的作用模型
P.33
3、细胞膜表面受体
• 大多数胞间化学信号分子的受体属于细胞表面受体。
1、受体（receptor）的基本概念及其特征
1.1受体与配体的基本概念
狭义的、经典的受体概念
受体(receptor)是细胞表面或者亚细胞组分中的一种生物
大分子物质，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物 质（配体,ligand）结合，从而激活或者启动一系列生物化 学反应，最后导致该信号物质（配体）特定的生物效应。 广义的受体概念 接受任何刺激,包括非生物环境刺激（如光、机械刺激） 和病原微生物刺激的,并能够产生一定细胞反应的生物大 分子物质都称为受体。
研究表明，同一细胞或者不同类型的细胞中，同一配体可能有两种或者 两种以上的不同受体，例如乙酰胆碱有烟碱型和毒蕈型两种受体，肾上 腺素有α和β两种受体。
同一配体与不同的受体结合产生不同的反应。
例如，肾上腺素作用于皮肤黏膜血管上的α受体使血管平滑肌收缩；作 用于气管平滑肌等使其舒张。又如，胰岛素分子不仅可以高亲和力与某 些受体结合，产生很强的调节代谢效应；也可以低亲和力与类胰岛素生 长因子受体结合，导致微弱的刺激生长效应。
有些受体与配体结合过程中亲和力会发生变化，多数情况下为 负协同效应（negative cooperation）,即部分配体与受体结合 后，引起配体与受体之间亲和力下降，加速解离；个别配体则 表现为正协同作用（positive cooperation）。
1.2.3 配体与受体结合的饱和性
•配体与受体结合一般很快达到饱和，亲和力很高，称为特 异性结合；特异性结合反映出受体在靶细胞上的数目是一定 的。 但是，这种数目的恒定性是相对的，有时配体本身会对受体数目产生