药品生产管理

• 四、批号的管理 • 1、批：指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一 质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完 成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚 批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产的情况下， 批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对 应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品 • 2、批号：用于识别一个特定批次的具有唯一性的数字和 （或）字母的组合。一个批量的药品，编为一个批号，批 号的划分应具有代表性，从下达生产指令时批号已经生成， 该批号将跟随生产的全过程并贯穿在生产记录中。
• 11、清场，每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工 作场所没有遗留与本次生产有关的物质、产品和文件。下 次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。 • 12、偏差处理，应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操 作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规 程执行。 • 13、人员出入，生产厂房仅限于经批准的人员出入
• 二、生产前的准备 • 1、领料，各工序向仓库、车间中间站或上工序领取原辅料、半成品 （中间产品）、包装材料等，应有专人验收，记录登帐，并办理交接 手续。通过查验代号、名称、批号、清点数量等，确认收到的物料品 种、批号和数量准确无误。特殊药品的领料应符合国家的有关规定 • 2、试制，对有些影响制剂和原料药质量的原辅料，在质量、批号有 所改变是，应进行生产前小样试制，凭小样合格报告书经有关部门批 准后才能投入正式生产。 • 3、生产操作开始前的检查，生产开始前应进行检查，确保设备和工 作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品无关的物料，设备处 于已清洁或待用状态。 操作人员须对工艺卫生、设备状况、管理文件和工作场所等进行检查。 并记录检查结果。主要内容为： （1）生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求 （2）上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，未取得“清场 合格证”不得进行下一步生产。
• 5、生产操作，不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格的药 品生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。 • 6、免受微生物和其他污染，在生产的每个阶段，应保护产品和物料 免受微生物和其他污染 • 7、高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产，在干燥物料或产 品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应 采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散 • 8、生产期间标识，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产 品的容器及主要设备、必要的操作室应贴标签标识，或以其它方式标 明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产 工序。 • 9、容器、设备或设施所用标识，应清晰明了，标志的格式应经过企 业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同颜色区 分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。 • 10设备连接，应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他 设备连接，确保连接正确无误。
• 3、建立编制药品生产批号和确定生产日期的操作 规程 —每批药品均应编制唯一的生产批号。除另有法定 规定外，生产日期不得迟于产品成型或罐装（封） 前经最后混合的操作日期，不得以产品包装日期 作为生产日期
五、包装管理
• 药品包装：指待包装品变成成品所需要的所有操作步骤，包括分装、 贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌 装通常均不视为包装 • 包装材料：指药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料 和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料 • 包装生产管理一般指从包装操作至入库的过程 药品产品质量不仅包含内在质量，也包含了外在质量，所以，包 装生产对产品质量起到十分重要的作用。在药品包装过程中要严格按 包装操作规程进行，应特别注意采取措施污染和交叉污染、混淆或差 错的风险。
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6、中间站的管理 中间产品指完成部分加工步骤的产品，善需进一步加工方可成为待包装产品。 各工序生产的中间产品应按工艺规程规定的中间产品质量标准，作为上下工 序交接验收的依据。车间应设立存放中间产品的中间站。 • 中间站应按合格、待验、不合格分别堆放，待中间品检验合格后才能进入下 一工序，并填写中间产品交接记录。不合格的中间产品应贴上不合格证，不 得流入下一工序。 • 7、其他方面工作的管理 （1）车间工艺员应按照“工艺规程”规定和质量控制要点，进行工艺查证，及 时预防、发现和消除事故差错，并做好工艺查证记录。应根据不同的产品剂 型特点来设计工艺查证的内容和记录表 （2）生产中所用的容器、转移容器等均应有标签，标明所生产药品的名称、规 格、批号 （3）生产中发生偏差或需要更改参数时，应有变更程序并有审批手续 （4）生产中发生事故，包括安全事故和质量事故，均应按制定的事故管理和质 量事故处理程序的有关规定及时处理、报告，并做好记录 （5）生产中应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。中间控制也称过 程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在 必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一 部分
二、生产过程管理
• • • • • • 生产过程：物料的加工过程—文件的传递过程（相互交织） 一、生产指令的下达： 一批药品的生产始于该产品的生产指令的正式下达 生产指令由生产管理部门根据生产计划下达 生产指令一般应有品名、规格、批号、批量、操作要求等内容 车间一般有专人接受生产指令，接受过程中对指令中数量和内容准确 性进行确认，确认无误后分发至个工段、班组 • 生产指令的传递过程，使每个与该批有关的生产人员都能准确无误地 知道自己的任务，这是生产受控的第一步
—批的划分原则： ①大、小容量注射剂以同一配液罐一次配制的药液所生产的均质产品为 一批。如使用数台灭菌设施，过滤设备，灌封设备，则必须经验证确 有同一性能者。当一个配制批用多台灭菌器时，每次灭菌数可作为一 个小批 ②粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。 使用多台分装设备时，经验证确有同一性能者。否则批号应能表示出 所用的分装设备 ③冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产 的均质产品为一批。当使用多台冻干设备时，则应验证确有同一性能 者。否则批号应能表示出所用的冻干设备。 ④固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备的一次混合量 所生产的均质产品为一批。使用多台压片、填充设备时，应验证确有 同一性能者 ⑤液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。 使用多台灌装设备时，则应验证确有同一性能者
药品生产管理
1、药品生产与生产原则 2、生产过程管理 3、防止生产中污染和混淆的措施
一、药品生产与生产原则
药品生产：指物料和各种产品的采购、药品的加工、质量控制、审核放行、 贮存、发运及相关控制的一系列活动。 • 原则 1、药品的生产和包装，所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作 规程进行操作并有相关记录，一确保药品达到规定的质量标准，并符合药品 生产许可和药品注册标准。 2、生产批次的划分，应建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应 能确保同一批次产品质量和特性的均一性。 3、编制药品批号和确定生产日期，应建立编制药品批号和确定生产日期的操作 规程。每批药品均应编制唯一的生产批号。除另有规定外，生产日期不得迟 于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作日期，不得以产品包装日期作 为生产日期。 4、检查产量和物料平衡，每批产品应检查产量和Biblioteka Baidu料平衡，确保物料平衡符合 设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按正 常产品处理 •
三、生产过程中的工艺管理
• 1、严格执行各项规程，所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操 作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药 品生产许可和药品注册批准的要求。 2、无菌产品药液的灭菌管理，无菌产品的药液从配置到灭菌（或除菌过滤） 的时间间隔要有明确的规定。 3、包装材料的灭菌管理，直接接触无菌药品的包装材料，设备容器的清洗、 干燥、灭菌到使用时间应有规定。 4、原料的称量、投料管理，生产过程中的称量、计算及投料要有人复查，操 作人、复查人均应签字。称量、投料等都是关键岗位，操作者必须严格按照 SOP的要求，使用经质量管理部门检验合格的原辅料，并对名称和数量实施 有效的复核、复查制度，生产记录上应充分体现复查结果，操作人和复查人 都应按实际称量数据进行记录，并签上全名。 对检测所需时间较长的中间品以及中药制剂生产中所需贵重、毒性药材和中 药饮片，在下一步操作时，需有两人监控投料，并有记录，操作者和监控者 均应签字。
⑥原料药的批划分的几种情况 Ⅰ、连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限 度内的均质产品为一批 Ⅱ、间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所 得的在规定限度内的均质产品为一批，混合前的产品必须 按同一生产工艺生产并符合质量标准，并具有可追踪的记 录 ⑦中药制剂批的划分原则 Ⅰ、固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合 量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证， 在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批 Ⅱ、液体制剂、浸膏、流浸膏等以灌装（封）前经同一台混 合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批
——防止污染和交叉污染的一些措施 ①在分隔的区域内生产不同品种的药品 ②采用阶段性生产方式 ③设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应有压差控制 ④应降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风 险 ⑤在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服 ⑥采用经过验证或已知有效的清洁和去污操作规程进行设备清洁；必要 时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测 ⑦采用密闭系统生产；干燥设备的进风应有空气过滤器，排风应有防止 空气倒流装置 ⑧生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网 时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施 ⑨液体制剂的配置、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成；软 膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮 存期和贮存条件 ⑩应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其实用性和有效性
• 3、对设备状况进行严格检查，检查合格并挂上“合格” 标牌后才能使用。正在检修或停用的设备应挂上相应的标 识。所有的工具、容器、设备是否按清洗SOP完成并符合 标准 • 4、对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、 仪表要进行必要的检查、校正，符合规定以后才能使用。 对超过计量检验周期的计量设备不能使用。 • 5、检查物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确 保生产所用物料或中间产品正确且符合要求，核对准确无 误后方可使用。 • 6、检查与生产相适应的相关文件，记录（如工艺规程、 SOP、批生产记录等）是否齐全、准确。
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• 5、生产过程中的管理 （1）每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。 如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按正常产品 处理。 （2）不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格的药品生产操作， 除非没有发生混淆或交叉污染的可能。 （3）在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。 （4）在干燥物料或产品。尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品 的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。 （5）为防止混淆和差错，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装 产品的容器及主要设备、必要的操作室应贴标签标识或以其他方式标 明生产中的产品和物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产 工序。 （6）容器、设备或设施所用标识应清晰明了，标识的格式应经过企业的 相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区 分被标识物的状态。
（7）应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接， 确保连接正确无误 （8）每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本 次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对每次清场 情况进行确认。 （9）应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现 偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。立即报告主管人员和质量管 理部门，并经签字批准，必要时，应由质量管理部门参与调查并作出 处理。 （10）生产厂房应仅限于经批准的人员出入。 （11）防止生产过程中的污染和交叉污染。