氨基的保护与脱保护
氨基的保护及脱保护策略
氨基的保护及脱保护策略保密资料目1． 2．录氨基的保护及脱保护概要…………………………………………… 2 烷氧羰基类 2-1. 苄氧羰基（Cbz）……………………………………………… 42-2. 叔丁氧羰基 （Boc） ……………………………………………… 16 2-3. 笏甲氧羰基（Fmoc） ………………………………………… 28 2-4. 烯丙氧羰基（Alloc） ………………………………………… 34 2-5. 三甲基硅乙氧羰基 （Teoc） …………………………………… 36 2-6. 甲（或乙）氧羰基 3． 酰基类 3-1. 邻苯二甲酰基 （Pht） …………………………………………… 43 3-2. 对甲苯磺酰基（Tos） ………………………………………… 49 3-3. 三氟乙酰基（Tfa） 4． 烷基类 4-1. 三苯甲基（Trt） ……………………………………………… 57 4-2. 2,4-二甲氧基苄基 （Dmb） …………………………………… 63 4-3. 对甲氧基苄基（PMB） ……………………………………… 65 4-4. 苄基（Bn） …………………………………………………… 70 ………………………………………… 53 …………………………………………… 40Page 1 of 771．氨基的保护及脱保护概要选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应 过程中会涉及的所有官能团。
首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设 定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选 择能和反应条件相匹配的氨基保护基。
其次，当几个保护基需要同时被除去时，用相同 的保护基来保护不同的官能团是非常有效（如苄基可保护羟基为醚，保护羧酸为酯，保 护氨基为氨基甲酸酯） 。
要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基（如一 个 Cbz 保护的氨基可氢解除去，但对另一个 Boc 保护的氨基则是稳定的） 。
氨基的保护与脱保护 ppt课件
Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OMe
H2, Rh(PPh3)3Cl S Wilkinson catalyst
Br OMe
S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
10
10
1.2 叔丁氧羰基
11
11
1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
5
5
第十章氨基羟基的保护与脱保护
将羧酸与胺反应，生成酰胺类化合物。酰胺化反 应可以在酸性或碱性条件下进行，常用的酰胺化 试剂有氯化铵、硫酸铵等。
酰卤法
将羧酸与卤素反应，生成酰卤类化合物。酰卤反 应通常在碱性条件下进行，常用的卤素试剂有氯 气、溴素等。
羧基脱保护方法
酯的水解
在酸性或碱性条件下，酯类化合物可以发生水解反应，生成相应的 羧酸和醇。常用的水解试剂有氢氧化钠、氢氧化钾等。
使用还原剂进行脱保护
在三苯甲基硫醚中加入还原剂，如氢化铝锂或硼氢化钠，可使三苯甲基硫醚分解为硫醇和苯。这种方 法适用于对酸敏感的硫醚，且反应条件温和，产率较高。
硫醇保护反应实例
硫醇与三苯甲基氯的反应
以吡啶为溶剂，将硫醇与三苯甲基氯在 室温下搅拌反应数小时，然后用水淬灭 反应，用乙酸乙酯萃取，经干燥、浓缩 后得到三苯
以甲醇为溶剂，将硫醇与二硫化物在碱性 条件下搅拌反应数小时，然后用水淬灭反 应，用乙酸乙酯萃取，经干燥、浓缩后得 到硫醚。
05
醛酮保护与脱保护
醛酮保护方法
缩醛（酮）法
利用醇与醛酮在酸性条件下形成缩醛（酮） 的反应，保护羰基。
烯胺法
醛酮与仲胺反应生成烯胺，从而保护羰基。
肟法
酰胺的水解
酰胺类化合物在酸性或碱性条件下也可以发生水解反应，生成相应 的羧酸和胺。常用的水解试剂有盐酸、硫酸等。
酰卤的还原
酰卤类化合物可以通过还原反应脱去卤素，生成相应的羧酸。常用 的还原试剂有氢气、氢化铝锂等。
羧基保护反应实例
乙酸乙酯的制备
将乙酸与乙醇在硫酸催化下加热反应，生成乙酸乙酯和水。该反应为典型的酯化反应， 用于保护乙酸的羧基。
氨基保护反应实例
酰胺化反应实例
以苯甲酰氯和氨为例，在碱性条 件下反应生成苯甲酰胺，实现氨 基的保护。
氨基的保护及脱保护
经典化学合成反应标准操作氨基的保护及脱保护策略编者：彭宪药明康德新药开发有限公司化学合成部目录1．氨基的保护及脱保护概要 (2)2．烷氧羰基类2-1. 苄氧羰基（Cbz） (4)2-2. 叔丁氧羰基（Boc） (16)2-3. 笏甲氧羰基（Fmoc） (28)2-4. 烯丙氧羰基（Alloc） (34)2-5. 三甲基硅乙氧羰基（Teoc） (36)2-6. 甲（或乙）氧羰基 (40)3．酰基类3-1. 邻苯二甲酰基（Pht） (43)3-2. 对甲苯磺酰基（Tos） (49)3-3. 三氟乙酰基（Tfa） (53)4．烷基类4-1. 三苯甲基（Trt） (57)4-2. 2,4-二甲氧基苄基（Dmb） (63)4-3. 对甲氧基苄基（PMB） (65)4-4. 苄基（Bn） (70)1．氨基的保护及脱保护概要选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的所有官能团。
首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。
其次，当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效（如苄基可保护羟基为醚，保护羧酸为酯，保护氨基为氨基甲酸酯）。
要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基（如一个Cbz保护的氨基可氢解除去，但对另一个Boc保护的氨基则是稳定的）。
此外，还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的影响（如羧酸叔醇酯远比伯醇酯难以生成或除去）。
最后，如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基，亚胺等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
在合成反应中，伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香氮杂环中的氨基往往是需要进行保护的。
氨基保护及脱保护方法
氨基保护及脱保护方法嘿，咱今儿就来聊聊氨基保护及脱保护方法。
这可真是个有意思的事儿呢！你想啊，氨基就像是一个娇贵的宝贝，得好好保护着它，不然它可能就会出问题啦。
那怎么保护呢？这就有好多招儿啦！比如说，咱可以给它加个“保护罩”，就像给宝贝穿上一件特制的衣服一样。
这种“保护罩”有各种各样的类型，每种都有自己的特点和用处。
就拿其中一种来说吧，它就像是一个坚固的堡垒，把氨基牢牢地护在里面，让它不受外界的干扰和伤害。
而且这个堡垒还很智能呢，在需要的时候能很容易地打开，让氨基出来发挥作用。
还有的保护方法呢，就像是给氨基找了个秘密基地，把它藏起来，等要用的时候再找出来。
那脱保护呢？这就像是把那“保护罩”或者“秘密基地”给撤掉，让氨基重见天日。
这可不是随便就能做到的哦，得用对方法，不然氨基可要不高兴啦！你看，这多像一场和氨基的游戏呀！我们得了解它的脾气，知道怎么保护它，又怎么让它在合适的时候出来玩耍。
有时候我就想，这氨基保护和脱保护就像是一场魔术表演。
我们是魔术师，氨基就是那个神奇的道具，我们得用巧妙的手法让它在保护和脱保护之间变幻自如。
想象一下，我们就像一群聪明的科学家，在实验室里摆弄着各种试剂和仪器，为了找到最合适的氨基保护和脱保护方法而努力着。
每一次的尝试都是一次冒险，每一次的成功都让人兴奋不已。
哎呀，这氨基保护及脱保护方法可真是太重要啦！它关系到好多化学反应的进行，关系到好多产品的生产呢！要是没有这些方法，那得乱套了呀！所以说呀，咱可得好好研究研究这些方法，让它们为我们所用，创造出更多更好的东西来。
这可不是开玩笑的事儿，这是关乎科学进步和人类发展的大事儿呢！总之呢，氨基保护及脱保护方法是化学领域里非常重要的一部分，就像一把钥匙，能打开许多未知的大门。
我们要不断探索，不断尝试，让这把钥匙发挥出更大的作用！你说是不是呢？。
氨基的保护与脱保护药明康德ppt课件
H ON
R O
HCl
+
CO2
+ RNH2.HCl
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14
14
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
NaOH, t-BuOH, H2O 78%
NHBoc COOH
NH2.HCl HO
COOMe
Boc2O
Et3N 95%
NHBoc HO
COOMe
H N
HN
O
NH O
Boc2O
DMAP, Et3N 83%
Bo c N
Boc N O
O
N Boc
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13
13
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
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常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基 (Fmoc) 、烯丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、 甲(或乙)氧羰基
2. 常见的酰基类氨基保护基
邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基 (Tfa）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
氨基的保护与脱保护-药明康德
可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？ 16
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H N O
14
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
BocHN G N R
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine ZnBr2 , CH2Cl2 ZnBr2, RSH, CH2Cl2
氨基的保护与脱保护药明康德
O O
O
HN
O
O
O H O O NH2H
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
BocHN
ON H WO2004092166
H
O
N
N
N
N
Cl
Cl
O O
Et3SiH
PdCl2
74%
Cl
H
O
N
N
N
NH
Cl
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US20030144297
H N R1 R2
Cbz-Cl Base
R2 N R1 Cbz
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5
5
1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH
NH2
N H Br
Cbz-Cl 10% aq. Na2CO3, Et2O
47.1%
O OH O
N HO
N H Br
Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。
R2 N R1 Cbz
H2 Pd-C
R2
CH3 +
氨基的保护及脱保护
常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
ห้องสมุดไป่ตู้
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
Tfa & Ac
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Bn, PMB & Dmb
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Sem
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Pht
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Tos
常用引入及脱去方法
其他氨基保护基
Fmoc
Alloc
其他氨基保护基
Teoc
Meoc & Etoc
其他氨基保护基
Trt
氨基的保护及脱保护
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc… • 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac… • 烷基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• • • • 伯氨：以上均可 仲氨：除Pht外均可 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt Boc,
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn, Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht, Tos, Tfa, Ac, Sem
氨基的保护及脱保护
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首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设 定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选 择能和反应条件相匹配的氨基保护基。
其次，当几个保护基需要同时被除去时，用相同 的保护基来保护不同的官能团是非常有效（如苄基可保护羟基为醚，保护羧酸为酯，保 护氨基为氨基甲酸酯）。
氨基保护与脱保护
N
N H
NH2
U S 2 0 0502 0 3 0 7 8
O
N
N
H
O
NHCbz
33% HBr EtOO C
AcO H, 91%
O
N
N
H
S
N
N H 2.H B r
O
H etero cycles, 2002, 58, 521
Cl
H 2, P dC l2
Cl
NHCbz
AcO Et
NH2
Br
Br H 2, R h(P Ph3)3C l
OMe
W ilkinson catalyst
S
OMe S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ， 2007， 1(4)， 9
8
1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个 别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性 ;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁 基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水 解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比 Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化 氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受 影响，因而两者能很好地搭配使用。
HN OO
HN R1
R2
NH2 +
R1 R2
21
1.3.4 笏甲氧羰基的脱去示例
N
N
N NH
O
NHFmoc
Piper id ine MeOH 76%
氨基的保护及脱保护
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首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。
其次，当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效（如苄基可保护羟基为醚，保护羧酸为酯，保护氨基为氨基甲酸酯）。
要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基（如一个Cbz保护的氨基可氢解除去，但对另一个Boc保护的氨基则是稳定的）。
此外，还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的影响（如羧酸叔醇酯远比伯醇酯难以生成或除去）。
最后，如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基，亚胺等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
氨基的保护与脱保护-药明康德
O FmocHN
OH Boc N
O
J. Or g. Chem., 2005, 68( 1), 195-197
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1.3.3 笏甲氧羰基的脱去
➢ 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2 也可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特 别敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
➢ 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲
胺上的Boc？
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H 2N
G
N
Z nB r2 , C H 2C l2
G N
R
ZnB r2, R S H , C H 2C l2
R
NHBoc OMs
R
NHBoc X
R
O
HN O
R
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1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)
笏甲氧羰基的特点:
Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它 的存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它 较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离 碱释出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它 可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可 与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
H ON
HCl
R
O
2020/2/11
+
CO2
+ RNH2.HCl
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不 被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选 择性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中 TBDPS和TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些 的10－20 ％TFA）
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O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
Org. Syn., 70, 29
1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等) 或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸 解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
Br H 2, R h(P Ph3)3C l
W ilkinson catalyst
OMe S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ， 2007， 1(4)， 9
1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个 别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定 性;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔 丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱 水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但 比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催 化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不 受影响，因而两者能很好地搭配使用。
BocHN
ON H WO2004092166
H
O
N
N
N
N
Cl
Cl
O O
Et3SiH
PdCl2
74%
Cl
H
O
N
N
N
NH
Cl
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1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
Cl
N E tO O C
S
N HN N
N
N
N
NHCbz
H
M e3SiI Cl
E t3N , C H 3C N
56%
N HN N
1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条 件下可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。 氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳 酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，CbzONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用 来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护; 苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应
Cbz N
HBr
N H
H N
N Bn
1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O
O
HN
O
O
HO O
NH CHb z O
H CO NH 4 10 %Pd -C
98%
H ON
O ON H
H2/10%Pd-C
(Boc)2O 54%
O O
O
HN
O
O
O H O O NH2H
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
经典化学合成反应讲座(四)
氨基的保护与脱保护
化学合成部执行主任:马汝建
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常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙 氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言， 用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
H N R 1 R 2
C bz-C l B ase
R 2 N R 1 C bz
1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH
NH2
N H Br
Cbz-Cl 10% aq. Na2CO3, Et2O
47.1%
O OH O
N HO
N H Br
Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865
1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧 六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的 胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰, 并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中 和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便 （见内部期刊第一期）。
➢ 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性
➢ 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的； 要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基 等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
3. 常见的烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
R2 N R1 Cbz
H2 Pd-C
R2
CH3 +
N
R1 COOH
H
CH3
+
CO2
+
N 强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
OH
Cbz
HBr
N
H
HO
OH HO
NH2 .HBr
N
N
N H
NH2
U S 2 0 0 50 2 0 3 0 7 8
O
N
N
H
O
NHCbz
33% HBr EtOO C
AcO H, 91%
O
N
N
S
H
N
N H 2.H B r
O
H etero cycles, 2002, 58, 521
Cl
H 2, P dC l2
Cl
NHCbz
A cO Et
NH2
Br S
OMe
➢ 最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当 几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的 官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同 种类的保护基。
➢ 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。