制剂处方及工艺研究课程

❖ 注射剂的剂型选择还应符合《化学药品 注射剂基本技术标准》的规定，要根据药 物的特性综合权衡大容量注射液、小容量 注射液和粉针剂
---- 无菌保证水平 ---- 杂质的控制水平 ---- 工艺的可行性 ---- 临床使用的方便性等
❖ 基于以上基本原则，经专家审评会
议讨论确认存在以下情况的注册申请 将不予批准：
本品设计为口服溶液稳定性是否符合要 求，必须提供翔实的稳定性试验数据。
而现有关物质检查方法无法证明本品的 稳定性。建议不批准。
药物生物学性质
◎吸收的速度和程度 ◎药物的治疗窗 ◎消除速度 ◎GI中不稳定性 ◎体内分布情况等 ◎毒性或刺激性等
吸收部位
对于有特定部位吸收的药品，在剂 型的选择中如果改变了药物的吸收部 位，则需要特别关注。如对于主要吸 收部位在十二指肠的药物，如果开发 为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不 了应有的疗效。
---化学药仿制药研究技术指导原则
《化学药品技术标准 》
----（国食药监注[2008]271号 ）
关于发布化学药品注射剂和多组 分生化药注射剂基本技术要求的通 知
---(国食药监注[2008]7号)
（二）处方研究资料撰写的 基本要求和评价要点
药物制剂设计是新药研究和开发 的起点，是决定药品的安全性、有效 性、可控性、稳定性和顺应性的重要 环节。
❖ 对于易溶于水的药物，可以制成各 种固体或液体剂型，适合于各种给药 途径。 目前认为不合理的改剂型： ---溶解性较好的药物，制成分散片 ---溶解性较好的药物，制成混悬剂 或干混悬剂 ---溶解性较好的药物制成软胶囊
❖ 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更 不适合制成注射给药剂型，但给与一定条 件时，也可制成溶液剂（包括注射剂）， 但必须注意药物的重新析出，防止由此带 来的不良反应。
实例. 大环内酯类抗生素 肠溶制剂
早期开发乙酰螺旋霉素和麦迪霉素制剂 时，基于14元环大环内酯类药物对胃液不 稳定的认识基础上，开发为肠溶性制剂;
(1) 药物的理化性质、稳定性 和生物学性质
❖ 药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、 吸湿性、粒度、晶型等）
❖ 稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态 下的稳定性和配伍稳定性）
❖ 生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）
可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚 至可能限定剂型的选择。
溶解度
实例2：盐酸多巴胺 葡萄糖注射液
HO
NH2
HO
, HCl
分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生 缩合反应；
大输液的高温灭菌可加速缩合反应, 生产过程中为 降低有关物质的含量，采取降低灭菌条件则可能带 来安全性隐患。
实例3：阿法骨化醇 口服溶液剂
❖ 阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通 常设计为软胶囊，
化学药物制剂处方及工艺研究 申报资料技术要求及案例分析
李眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所
（一）概 述
相关法规
《药品注册管理办法》（局令第28号）
正文：生产现场检查 附件2： 制剂处方及工艺研究资料：应包括起始 物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。
SFDA发布的指导原则:
---化学药物制剂研究基本技术指导 原则
稳定性。
如:辅酶Q10→粉针剂
因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加 表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山 梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成 微团溶解于水中，形成乳浊液 。
临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶 后得到澄明的液体…
稳定性
◎对胃肠中酸碱环境不稳定 ◎首过性代谢问题 ◎化学稳定性 ◎物理稳定性：如乳剂，混悬剂 ◎生物稳定性 ◎配伍问题(复方、辅料)
目前认为不合理的改剂型： ----不稳定的药物制成水针、输液 ----不稳定的药物制成口服溶液剂
实例1:穿琥宁由粉针剂 大输液
穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解， 如制备为大输液：
—加大了处方设计的难度，需在处方中增 加大量抗氧剂、稳定剂等。
—增大了生产中的控制难度，如需保持充 氮。
—最终产品的稳定性较差，导致贮存条件 比较苛刻，有效期较短。
重点关注：
1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面
1. 剂型的选择要有依据
主要考虑因素： (1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性 质 (2) 临床治疗的需要 (3) 临床用药的安全性、顺应性 (4) 工业化生产的可行性
❖《化学药品技术标准》规定 ---
❖ 制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研 究基本技术指导原则》的基本要求 选择剂型时应综合考虑: -----药物的理化性质、稳定性和生物学特 性 ----- 临床治疗的需要 ----- 临床用药的顺应性
（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定 性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不 符合临床需要的；
（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、 安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已 不符合临床需要的；
（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂 和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平 低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明 显提高的。
目前认为不合理的改剂型：
----难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒
----难溶性药物制成粉针
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
实例1. 水溶性药物 分散片 或软胶囊
如：加替沙星及甲磺酸加替沙星
-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水 中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物， 因此并不是实际意义上的分散片；
----- 制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的 体内吸收状况改变 ；
❖ 如: 复方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨
酸组成的复方制剂
甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草 酸单铵盐也可溶于热水
制成分散片不合理。建议不批准。
实例2：为将难溶性药物制成粉 针剂而增加临床使用方法复杂性的
作法:
如: 氟康唑、替硝唑 →粉针剂
为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加 入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后 药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量 的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临 床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患， 不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和