2010版制药用水中总有机碳测定法标准
中国药典2010年版二部解析
附录V 附录 D 高效液相色谱法
适当改变：色谱柱内径、长度、载体粒度、流动 相流速、混合流动相各组分的比例、柱温、进样 量、检测器的灵敏度 调整流动相组分比例：以组分比例较低者（小于 或等于50%）相对改变量不超过±30%且相对于 总量的改变量不超过±10%为限，如30%相对改 变量的数值超过10%时，则改变量以总量的 ±10%为限 色谱柱理论板数计算公式为n=16(tR/W)2 或 n=5.54(tR/Wh/2)2
附录I 附录 B 注射剂
注射剂所用原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格 控制并应符合注射用的质量要求 供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品 种项下进行相应的检查 除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视{性 状、可见异物检查法} 注射剂必要时应进行相应的安全性检查，如异常毒性、 过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素 等，均应符合规定 注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称
附录I 附录 A 片剂
分散均匀性（取供试品6片，置250ml烧杯中，加 15-25℃的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通 过二号筛）【原：取供试品2片，置20℃±1℃的水 100ml中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛】 {明确操作细则，放宽不必要的温度控制，与实际情 况接近} 控释片是指在规定介质中缓慢地恒速释放药物的片 剂【原：在水中或规定介质中缓慢地恒速或接近恒 速释放】{严格要求} 删除“必要时，薄膜包衣片应检查残留溶剂”{实质 上是必须检}
2010版药品GMP指南水系统
水系统1、概述水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料，用做药品的成份、溶剂、稀释剂等。
制药用水作为制药原料，各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水，并要求定期检测。
水极易滋生微生物并助其生长，微生物指标是其最重要的质量指标，在水系统设计，安装，验证，运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。
水是良好的溶剂、尤其是与自然界失去平衡的纯化水和注射用水，具有极强的溶解能力和极少的杂质，广泛用于制药设备和系统的清洗。
鉴于水在制药工业中的既作为原料又作为清洗剂，各国药典对制药用水的质量标准，用途都有明确的定义和要求；各个国家和组织的GMP将制药用水的生产和储存分配系统视为制药生产的关键系统，对其设计，安装，验证，运行和维护等提出明确要求。
在指南第二章将具体介绍我国和其他国家药典和GMP对制药用水的要求。
我国幅员辽阔，各地水质不同，季节的变化也会导致水质的巨大变化，我国制药企业使用的最初原料水未必常年符合饮用水的标准要求，需将其依次处理成饮用水，纯化水，注射用水等制药用水，适合不同的工艺需求。
在指南第三章中将介绍制药用水处理的各种技术，工艺和设备。
制药生产中其它原料、辅料、包装材料是按批检验和释放的，而作为原料的制药用水（饮用水，纯化水或注射用水）通常是通过管道连续流出的，随时取用的，其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到。
通常是先使用到产品中，若干天后才能知道其微生物指标是否合格，为保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的，即水系统生产质量的稳定性和一致性是各国药品监管部门和制药企业共同关注的重大问题。
各国GMP对水系统的设计和验证有严格要求，第四章将介绍水系统的设计和验证。
在水系统的设计、验证和运行过程中，制药企业、药监部门都遇到各种各样的疑问、问题和争议，我们参照国际组织尤其是ISPE（国际制药工程协会）的指南和工程实践，在第五章对常见问题进行了讨论。
第六章介绍一些关于水的化学和微生物知识以及水系统的钝化技术。
2010版药品检验仪器操作规程
2010年版中国药品检验标准操作规范和药品检验仪器操作规程共2册作者：中国药品生物制品检定所出版社：中国医药科技出版社出版日期：2010-9-1册数：16开2册定价：665元优惠价：498元内容简介（一）2010年版《中国药品检验标准操作规范》定价：285.00元《中国药品检验标准操作规范》主要收载《中华人民共和国药典》附录对于各项药品质量检测方法、各类制剂以及生物测定、中药等诸多方面检验操作规范化的要求，是执行《中华人民共和国药典》标准的重要依据和补充。
2010年版《中国药品检验标准操作规范》由中国药品生物制品检定所组织编写。
现已出版发行。
（二）2010年版《药品检验仪器操作规程》目录：片剂注射剂酊剂栓剂胶囊剂软膏剂乳膏剂糊剂眼用制剂丸剂植入剂糖浆剂气雾剂粉雾剂喷雾剂膜剂颗粒剂口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂散剂耳用制剂鼻用制剂洗剂冲洗剂灌肠剂搽剂涂剂涂膜剂凝胶剂贴剂一般鉴别试验紫外一可见分光光度法红外分光光度法原子吸收分光光度法荧光分析法火焰光度法纸色谱法薄层色谱法(二部)柱色谱法高效液相色谱法高效液相色谱柱国内常用十八烷基键合硅胶色谱柱气相色谱法电泳法毛细管电泳法分子排阻色谱法高效液相色谱-质谱联用法气相色谱-质谱联用法电感耦合等离子体-质谱联用法电感耦合等离子体-原子发射光谱法色谱数据处理系统相对密度测定法馏程测定法熔点测定法凝点测定法旋光度测定法折光率测定法黏度测定法pH值测定法电位滴定法与永停滴定法非水溶液滴定法氧瓶燃烧法氮测定法乙醇量测定法(气相色谱法)甲氧基、乙氧基和羟丙氧基测定法脂肪与脂肪油测定法维生素A测定法维生素D测定法(第一法)氯化物检查法硫酸盐检查法硫化物检查法硒检查法氟检查法检查法铁盐检查法重金属检查法砷盐检查法铵盐检查法干燥失重测定法费休氏水分测定法炽灼残渣检查法易炭化物检查法残留溶剂测定法热分析法制药用水中总有机碳测定法制药用水的电导率测定法溶液颜色检查法澄清度检查法不溶性微粒检查法结晶性检查法粒度与粒度分布测定法X射线粉末衍射法渗透压摩尔浓度测定法可见异物检查法崩解时限检查法融变时限检查法溶出度测定法释放度测定法含量均匀度检查法最低装量检查法片剂脆碎度检查法吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂的雾滴(粒)分布测定法抗生素微生物检定法青霉素酶活力测定法β-内酰胺抗生素高分子杂质测定法异常毒性检查法热原检查法细菌内毒素检查法升压物质检查法升压素生物检定法降压物质检查法无菌检查法微生物限度检查法锥入度测定法核磁共振波谱法拉曼光谱法近红外光谱分析法离子色谱法细胞色素C活力测定法过敏反应检查法溶血与凝聚检查法生物活性效价和生物活性限度测定的统计方法灭菌法抑菌剂效力检查法玻璃酸酶测定法肝素生物测定法绒促性素生物测定法缩宫素生物测定法胰岛素生物测定法精蛋白锌胰岛素延缓作用检查法硫酸鱼精蛋白生物测定法洋地黄生物测定法葡萄糖酸锑钠毒力检查法卵泡刺激素(FSH)生物测定法——幼大鼠卵巢增重法黄体生成素(LH)生物测定法——幼大鼠精囊增重法降钙素生物活性测定生长激素生物活性的测定方法滴定液分析天平使用与称量有效数字和数值的修约及其运算中药补充部分中药丸剂中药散剂中药颗粒剂中药片剂煎膏剂(膏滋)中药糖浆剂合剂中药胶囊剂酒剂膏药中药注射剂搽剂洗剂涂膜剂中药眼用制剂贴膏剂凝胶剂药材和饮片取样法显微鉴别法薄层色谱法(一部)薄层色谱扫描法铅、镉、砷、汞、铜测定法——原子吸收分光光度法铅、镉、砷、汞、铜测定法——电感耦合等离子体质谱法水分测定法有机氯类农药残留量测定法有机磷类农药残留量测定法拟除虫菊酯类农药残留量测定法中药注射剂有关物质检查法甲醇量检查法浸出物测定法鞣质含量测定法膏药软化点测定法药材和饮片检定通则酸败度测定法聚合酶链式反应法(PCR法)二氧化硫残留量测定法黄曲霉毒素测定法《2010年版药品检验仪器操作规程》定价：380.00元收载的内容主要是各项仪器常规使用的基本的规范性操作。
制药用水总有机碳和电导率测定法(1)
制药用水总有机碳和电导率测定法(1)制药用水的总有机碳和电导率是制药厂必须测试和监控的指标，对于保证制药用水的质量和纯度至关重要。
下文将从常见的测试方法、测试过程中可能出现的问题、厂家应该关注的建议等方面进行详细阐述。
一、测定方法1.总有机碳测定方法：总有机碳是指水中的无机碳和有机碳的总量。
通常，制药用水的总有机碳要求非常低，即总有机碳浓度低于0.5mg/L。
目前，总有机碳的测定方法主要有两种：气相色谱法（GC）和高温燃烧法（TOC）。
GC法是通过气相色谱仪将样品中的有机物质分离并检测，该方法适用于测定总有机碳浓度低的样品。
TOC法是将水中的有机物质高温燃烧并将产生的CO2测定，该方法适用于测定总有机碳浓度较高的样品。
2.电导率测定方法：电导率是水中离子能够导电的能力。
制药用水的电导率要求通常比较严格，即电导率要低于1.0μS/cm。
电导率的测定方法主要有两种：电导率计法和电极法。
电导率计法是通过电导率计直接测定水中的电导率值。
电极法是将两个电极放在水中，测量两个电极之间的电压差来计算电导率。
二、测试过程中可能出现的问题在进行制药用水的总有机碳和电导率的测定过程中，可能遇到以下问题：1.样品污染：制药用水的总有机碳和电导率要求非常严格，甚至轻微的污染都可能导致测试结果出现误差。
2.测定不准确：测试人员不熟悉测试方法或者设备本身出现问题，可能导致测试结果不准确。
3.样品容器不合适：对于总有机碳测定，需要使用无机碳、有机碳均较少的样品容器，否则可能会干扰测试结果。
而对于电导率测定，则需要使用干净、不带电荷的玻璃容器，否则结果可能不准确。
三、建议在测试制药用水的总有机碳和电导率时，下列建议需要被厂家重视：1.质量控制：制定严格的实验操作规程，防止样品污染。
2.设备维护：保持设备的清洁，确保测试结果准确。
3.样品处理：对于测定总有机碳，应该选择纯净的样品容器并按照厂家建议进行处理，而对于测试电导率，则必须保证样品容器干净无电荷。
2010版药品GMP指南水系统
水系统1、概述水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料，用做药品的成份、溶剂、稀释剂等。
制药用水作为制药原料，各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水，并要求定期检测。
水极易滋生微生物并助其生长，微生物指标是其最重要的质量指标，在水系统设计，安装，验证，运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。
水是良好的溶剂、尤其是与自然界失去平衡的纯化水和注射用水，具有极强的溶解能力和极少的杂质，广泛用于制药设备和系统的清洗。
鉴于水在制药工业中的既作为原料又作为清洗剂，各国药典对制药用水的质量标准，用途都有明确的定义和要求；各个国家和组织的GMP将制药用水的生产和储存分配系统视为制药生产的关键系统，对其设计，安装，验证，运行和维护等提出明确要求。
在指南第二章将具体介绍我国和其他国家药典和GMP对制药用水的要求。
我国幅员辽阔，各地水质不同，季节的变化也会导致水质的巨大变化，我国制药企业使用的最初原料水未必常年符合饮用水的标准要求，需将其依次处理成饮用水，纯化水，注射用水等制药用水，适合不同的工艺需求。
在指南第三章中将介绍制药用水处理的各种技术，工艺和设备。
制药生产中其它原料、辅料、包装材料是按批检验和释放的，而作为原料的制药用水（饮用水，纯化水或注射用水）通常是通过管道连续流出的，随时取用的，其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到。
通常是先使用到产品中，若干天后才能知道其微生物指标是否合格，为保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的，即水系统生产质量的稳定性和一致性是各国药品监管部门和制药企业共同关注的重大问题。
各国GMP对水系统的设计和验证有严格要求，第四章将介绍水系统的设计和验证。
在水系统的设计、验证和运行过程中，制药企业、药监部门都遇到各种各样的疑问、问题和争议，我们参照国际组织尤其是ISPE（国际制药工程协会）的指南和工程实践，在第五章对常见问题进行了讨论。
第六章介绍一些关于水的化学和微生物知识以及水系统的钝化技术。
国家药典制水TOC测定方法
附录 R Ⅷ 制药用水中总有机碳测定法本法是用于检查制药用水中有机碳总量进而控制其有机物含量的一种测定方法。
制药用水中有机物质一般来自于水源、供水系统（包括净化、贮存和输送系统）以及水系统中菌膜的生长。
总有机碳可反映制药用水中有机物质的含量。
通常采用蔗糖作为易氧化的有机物、1，4-对苯醌作为难氧化的有机物，按规定制备其标准溶液，在总有机碳测定仪上分别测定相应的响应值，以考察仪器的氧化能力和系统的适用性。
总有机碳测定方法的原理是将水中有机物质分子完全氧化为二氧化碳（CO 2），检测所产生的二氧化碳的量，然后计算出水中有机碳的浓度。
制药用水中存在无机碳和有机碳两种形式的碳，因此测定总有机碳的方法通常有两种。
一种是从所测得的总碳（无机碳和有机碳）中减去所测得的无机碳；另一种则是在氧化过程前事先除去无机碳。
由于有机物的污染和二氧化碳的吸收都会影响测定结果的真实性。
所以，测定的各个环节都应注意避免污染。
取样时应采用密闭容器，容器顶空应尽量小。
取样后，应马上测试。
所使用的玻璃器皿必须严格清除有机残留物，并必须用总有机碳检查用水做最后漂洗。
对仪器的一般要求 所用仪器应经校正，并按规定的方法采用标准溶液定期对仪器的适用性进行试验。
要求其最低碳检出限为每升0.05mg 或更低。
总有机碳检查用水 应采用每升含总有机碳低于0.10mg ，电导率低于1.0μS/cm （25℃）的高纯水。
所用总有机碳检查用水与配制对照品溶液及系统适用性试验溶液用水应是同一容器所盛之水。
对照品溶液的制备蔗糖对照品溶液 除另有规定外，取105℃干燥至恒重的蔗糖对照品适量，精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中约含1.20 mg 的溶液（每升含碳0.50mg ）。
1, 4-对苯醌对照品溶液 除另有规定外，取1, 4-对苯醌对照品适量，精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中含0.75mg 的溶液（每升含碳0.50mg ）。
制药用水及总有机碳测定
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1
水与药品质量 水的制药用途 制水系统的验证与监控 制药用水的质量标准 总有机碳测定法 电导率测定法
议程
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2
一、水与药品质量
– 水是制药工业和药物调剂中使用最多的物料 – 制药用水包括饮用水，纯化水，注射用水和灭菌注射用水
二、水的制药用途
1、饮用水
– 生产制药用水的原水 – 制药器具的粗洗 – 中药材的漂洗，有时也可用作中药饮片的提取溶剂 – 饮用水的质量应符合中华人民共和国国家标准（GB5759-
二氧化碳
二氧化碳
易氧化物
易氧化物
不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)
不挥发物(1mg/100ml)
重金属(0.3ppm) 重金属(0.1ppm)
重金属(0.1ppm)
细菌内毒素
细菌内毒素
细菌内毒素
(0.25Eu/ml)
(0.25Eu/ml)
(0.25Eu/ml)
细菌内毒素(0.25Eu/ml)
c) 上述两项的在线检测可对制水系统进行实 时流程监控
五、总有机碳检查
1 原理：将有机物氧化成二氧化碳后，通过测定生成的二氧化碳，间接 测量水被有机物污染的程度
2 方法： a.氧化:燃烧、氧化剂、光照 b.检测：直接电导、薄膜电导、非色散红外 c.本药典对各种检测技术不做任何评价，只强调技术要求
3 对仪器的技术要求 a、能区分水中的有机碳与无机碳，并能排除无机碳的干扰 b、应满足系统适用性试验要求 c、8具5%有＜足（够r的ss-灵rw）敏/度（（rs-0r.w0）5m×g/1L0）0＜115%
五、总有机碳检查
4 TOC测量的意义 控制化学污染与微生物污染 A TOC measurement is not a replacement
制药用水中总有机碳测定法验证方案
制药用水中总有机碳测定法验证方案制药用水是指用于制药生产过程中的各种工艺用水。
对制药用水的质量要求非常高，因为制药用水的质量会直接关系到药品的质量和安全性。
因此，在制药生产中需要进行各种水质分析，其中包括总有机碳测定。
总有机碳是指水中所有有机化合物的总和，包括有机溶剂、烃类、脂肪和蛋白质等成分。
用总有机碳测定法来验证制药用水的质量可以更准确地保证水质的稳定性和纯度，从而确保药品的质量。
总有机碳测定法是一种基于氧化反应的分析方法，它使用强氧化剂来将水样中的有机物氧化成二氧化碳和水，然后测定形成的二氧化碳的量来计算总有机碳的含量。
总有机碳测定法具有操作简单、可重复性好、分析速度快等优点，是制药行业中常用的分析方法。
制药用水中总有机碳测定法验证方案需要以下步骤：步骤1：水样采集采集制药用水的样品时需要注意避免样品受到空气和外界污染。
在采集水样之前，需要将采样瓶用反应级硝酸或乙酸洗涤干净，并用去离子水漂洗干净。
在采集样品时需要冲洗采样瓶多次，将第三次冲洗的样品收集起来，确保样品的准确性。
步骤2：现场测量在现场进行总有机碳的测定时，需要使用一台总有机碳分析仪。
将采集样品灌入样品瓶中，然后用分析仪器对样品进行测量。
在现场测量时，需要避免空气和灰尘等微粒的污染，以确保测量结果的准确性。
步骤3：实验室检测如果需要进一步验证测量结果的准确性，则可以将样品送至实验室进行检测。
在实验室检测时，也需要注意样品的选择，保持样品的纯净度和稳定性。
总之，制药用水中总有机碳测定法验证方案是一项重要的工作，它可以帮助制药企业更好地保障药品质量，并确保制药过程的安全和可持续性。
在实际操作中，需要注意采样、测量、检测等方面的细节，保证测量结果的准确性和可靠性。
2010新版药典要求对制药注射用水进行TOC检测
2010新版药典要求对制药注射用水进行TOC检测中国药典近日向各制药企业发出了一份意见咨询稿，当中提到要求对注射用水进行TOC（总有机碳）检测。
当制药用水中TOC含量足够低时，代表当中微生物含量不足以对人体造成影响。
中国药典的此一举措，业内认为，其用意在于进一步提高国内注射液的安全性，保障人民群众的用药安全．众所周知，TOC检测仪是价值不菲的检测仪器，价格一般在二十至四十万，甚至更高．这样是否会对众多注射液生产企业造成负担呢？《中国医药产业60年发展报告》指出，即便是在金融危机导致全球经济衰退的大背景下，中国医药产业依然保持了强势的增长。
白皮书提供的数据显示，2008年，中国医药工业累计实现总产值8666.817亿元，同比增长25.74%；医药工业销售收入8253.62亿元，同比增长26.53%；实现利润844.38亿元，同比增长39.27%。
工业增加值增长速度17%以上。
在12类消费品制造业中名列前茅，高于全部工业增加值增速3.1个百分点。
至2009年，中国医药经济依然走在世界的前端，工业总产值有望突破万亿元，位居世界第七。
如此数据，反映了我国医药行业的迅速增长势头。
然而在过去很长一段时间里，由于国内制药企业以仿制为主，所以我国没有出现盈利能力很强、能迅速成长的制药企业。
近年来，成其是生物药品，对其高额利润的期望使得国内生物工程产业投资过热，从而造成了生物药品品种少而生产企业多的现象，一个产品往往有5-30个厂家在生产，而一般来说，如果规模化生产的工艺成熟，一个企业生产的产品就能满足中国市场的需求，所以目前许多生物制药企业每年只能开工数月，大量的设备和人员处于闲置状态，同时由于市场竞争激烈，厂家之间竞相削价，结果使得企业的投入产出比下降，许多企业陷入了困境。
正是由于制药企业仿制成风，并且同类药品常有多家厂家在生产，故在企业投资时，在满足国家法律法规要求的情况下，尽量节省投资成本。
在2005版药典里，提到注射用水和纯化水的TOC含量，是选择检测的项目。
制药用水中总有机碳测定方法确认方案
标题：制药用水中总有机碳测定方法确认方案起草：_______________________日期：______________初审：_______________________日期：审核：_______________________日期：批准：_______________________日期：变更历史记录：目录1背景和目的 (3)2人员及职责 (3)3定义 (3)4验证总则 (3)5参考文献 (5)6实施方案 (5)6.1验证前准备 (5)6.2操作 (6)7偏差处理 (8)7.1偏差记录 (8)7.2偏差处理跟踪 (8)附表1人员确认 (9)附表2文件确认 (10)附表3材料检查 (11)附表4设备检查 (12)附表5实验记录 (13)附表6 偏差跟踪表 (17)附表7 偏差记录表 (18)1背景和目的本方案是对《制药用水中总有机碳检测法标准操作规程》（TES ME063）进行方法的系统适用性、线性、准确度、重复性等参数的确认。
通过确认实验以确认该检测方法对总有机碳含量在0.05 mg/L～4.00 mg/L范围的样品可以进行准确可靠的测定。
2人员及职责3定义3.1N/A ：不适用3.2P&ID：管道仪表图3.3TOP：供应商移交文件3.4NPOC：不可吹出有机碳（Non-Purgeable Organic Carbon）3.5TOC：总有机碳（Total Organic Carbon）3.6POC：吹出有机碳（Purgeable Organic Carbon）3.7IC：无机碳4验证总则4.1测试对象描述4.1.1本方案主要是对总有机碳含量为0.05 mg/L～4.00 mg/L的一系列已知浓度的蔗糖标准溶液按《制药用水中总有机碳检测法标准操作规程》（TES ME063）进行测量，考察本检测方法的系统适用性、线性、准确度、重复性。
4.1.2选择0.04mg/L、0.05mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L、2.00mg/L、4.00 mg/L、5.00mg/L七个浓度的蔗糖标准溶液的样品进行实验，考察其线性；4.1.3选择0.05mg/L、2.00 mg/L、4.00 mg/L三个浓度的蔗糖标准溶液的样品进行实验考察其准确度及重复性。
制药用水中TOC的检测——岛津应对2010药典
可吹除有机碳(Purgeable Organic Carbon)：指样品在室温下酸化和气流吹扫 去除 IC 的过程中，可以被除去的 TOC 部分。
不可吹除有机碳(Non-Purgeable Organic Carbon)：指样品在室温下酸化和气 流吹扫去除 IC 以后，仍然留下的 TOC 部分
样品中各种形态的化合氮在含铂金催化剂的TOC燃烧管中，720℃下被转化 成NO，NO又被总氮测定单元所产生的臭氧（O3）激发成NO2*（激发态的NO2）。 NO2*返回到基态时，将发射 590-2500 nm的光，由化学发光检测器 （硅光二极 管检测器）测定。为了安全，NOx和臭氧分别用NOx 吸收器（碱石灰）和臭氧 处理单元（含有二氧化锰）除去。
制药用水中总有机碳的测定
一、TOC 测定原理
水是制药工业和药物调剂中使用最多的物料，制药用水的质量对于药品质量 来说至关重要。制药用水中的有机物质一般来自水源、供水系统（包括净化、贮 存和输送系统）以及水系统中菌膜的生长。检查制药用水中有机碳总量，可以间 接控制水中的有机物含量。
美国药典（USP）与欧洲药典（EP）分别于1996年与1998年规定，医用注射 用水（WFI，Water for Injection）与纯化水（PW，Purified Water）必须检测TOC 值（Total Organic Carbon，总有机碳），以反映制药用水中有机物质的总量。2010 中国药典也规定纯化水和注射用水必须检测TOC。
燃烧法是含碳物质在高温和催化剂的条件下被完全氧化为二氧化碳的过程； 湿法是通过紫外光照射、过硫酸盐催化剂或加热（或三者结合）将样品中的含碳 物质氧化为二氧化碳。湿法灵敏度高，但氧化能力不强，不能完全氧化高浓度或 颗粒状的 TOC 样品。燃烧法的氧化能力强，使用高灵敏度催化剂，检出限可以 达到 4μg/L，完全满足药典对 TOC 分析仪的要求。 （1） TC 的测定
制药用水总有机碳测定操作规程
制药用水总有机碳测定操作规程一、实验目的二、实验原理制药用水总有机碳测定依据无机碳和有机碳在酸性条件下的氧化特性。
将样品与硫酸相混合，生成无机碳酸和有机碳酸。
通过加热和高温燃烧，将有机碳氧化成CO2，后者进一步与高浓度碱溶液反应生成K2CO3，利用该溶液的浓度改变，测定药用水中的总有机碳含量。
三、实验仪器和试剂1.仪器：总有机碳分析仪2.试剂：硫酸（H2SO4）、高浓度碱溶液四、操作步骤1.将药用水样品取10mL放入容量瓶中，记为A；2.往容量瓶中加入10mL的硫酸（H2SO4），记为B；3.使用橡胶塞将容量瓶密封，轻轻倾斜摇晃几次，让样品和硫酸充分混合；4.用注射器，将混合液吸取1mL放入总有机碳分析仪样品装置中；5.分析仪开始工作，记录测量结果；6.根据测量结果计算药用水中的总有机碳含量。
五、注意事项1.在进行实验前，确保所用仪器已经经过校准和维护，以保证测试结果的准确性。
2.使用硫酸时要注意防止与皮肤接触，避免弄伤。
3.在操作过程中，要保持环境干燥和洁净，以避免外来物质对测试结果的影响。
4.对于结果超出合理范围的样品，可以进行重复测试，确保结果的可靠性。
六、结果分析根据测定得到的总有机碳含量，与国家或行业标准进行对比，判断药用水的质量是否符合要求。
如果超出限定范围，应及时进行处理和调整。
七、实验安全1.实验操作过程中应严格遵守实验室安全规定，戴好防护手套和眼镜。
2.对于有害药物的水样，应加倍注意安全，避免直接接触。
3.实验结束后，将废液和废弃试剂按规定处理，避免对环境造成污染。
制药用水总有机碳和电导率测定法
三、国、内外药典制药用水检验项目比较
1、中国药典2005年版制药用水检验项目
纯化水
灭菌注射用水
注射用水
性状 酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 微生物限度
性状 pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 微生物限度 细菌内毒素
应能区分无机碳与有机碳，并能排除无机碳对有机碳测定的干扰
01
应满足系统适用性试验的要求
02
应具有足够的检测灵敏度(最低检出限为含碳等于或小于0.05mg/L)
03
制药用水总有机碳测定对仪器的要求
五、制药用水总有机碳测定法
五、制药用水总有机碳测定法
6、制药用水总有机碳测定系统适用性试验
总有机碳检查用水rw
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制药用水总有机碳测定法注意事项
五、制药用水总有机碳测定法
五、制药用水总有机碳测定法
制药用水TOC测定所使用玻璃仪器清洗的有效方法 铬酸-硫酸洗液不再推荐 过去曾用热硝酸，须加热过程，烦琐 磷酸三钠和合成洗涤剂是较安全的洗涤，但冲洗时间长，可在冲洗前先用稀硝酸或稀硫酸冲洗 JP 建议用硬质玻璃，用稀过氧化氢和稀硝酸混合液浸泡 无论用何法，均须验证是否适合所进行的检验，清洗是否彻底
酸碱度 氯化物 硫酸盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 易氧化物 不会发物 重金属
三、国、内外药典制药用水检验项目比较
5 灭菌注射用水检验项目比较
pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 氨 二氧化碳 易氧化物 细菌内毒素 无菌 微粒
酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐和镁盐 硝酸盐 氨 易氧化物 不挥发物 重金属 电导率 铝盐 细菌内毒素 无菌 微粒
制药用水中总有机碳测定法验证方案
制药用水中总有机碳测定法验证方案制药用水中总有机碳（TOC）的测定是确保制药生产中水质安全和符合相关标准的重要参数之一、TOC的测定可以通过不同的方法进行，其中包括湿化学氧化（Wet Chemical Oxidation）、紫外线（UV）氧化、热氧化和光催化氧化等。
本文将介绍一种常用的TOC测定方法以及对应的验证方案。
一、TOC测定方法湿化学氧化法是制药行业中常用的TOC测定方法，主要包括以下步骤：1.取样首先需要根据采样点进行样品的取样，确保样品代表性和采样技术的准确性。
取样器具应经过严格洁净程序，避免样品污染。
同时，还需注意样品的保存条件，避免TOC的变化。
2.预处理样品预处理包括过滤和调整样品的pH值。
过滤是为了去除悬浮颗粒物，保证溶液透明度和减少样品的颜色干扰。
调整样品的pH值可以优化湿化学氧化的反应效果。
3.吸收与氧化将样品注入TOC分析仪器中，通常采用特定的荧光性质，如紫外线照射或电化学技术来测定TOC。
在湿化学氧化过程中，有机碳被完全氧化为CO2，可以通过检测CO2的生成量来确定样品中的TOC浓度。
4.计算与报告通过仪器自动计算或者根据化学计量反应过程，将测得的CO2浓度转换为TOC浓度。
根据所需的精确度要求和法规要求，报告结果保留合适的有效数字位数。
TOC测定法的验证方案是为了确保该方法的可靠性和准确性，通常包括以下几个方面的内容：1.准确性验证验证仪器的准确性是确保测定结果的信任性和可靠性的关键。
可以通过校准仪器、检测纯水的TOC浓度等方法来验证仪器的准确性。
2.精密度验证3.线性验证线性验证是验证仪器在一定测定范围内对样品浓度变化的响应能力。
通常通过选取不同浓度的标准溶液进行测定，绘制标准曲线来评估线性范围和线性相关性。
4.灵敏度验证灵敏度验证主要是验证仪器对低限度和高限度的TOC浓度的测定能力。
可以使用低质量TOC标准品和高质量TOC标准品进行验证，通过比较测定结果和标准值来评估仪器的灵敏度。
TOC测定方法
制药用水中总有机碳测定操作规程荷兰安米德有限公司上海代表处---TOC分析仪（实验室TOC、在线TOC）1.适用范围：适于检查制药用水中有机碳总量，用以间接控制水中的有机物含量。
2.工作职责：检验员对本规程的实施负责。
3.依据：中国药典2010年版二部附录ⅧR4.程序：4.1.综述：本法用于检查制药用水中有机碳总量，用以间接控制水中的有机物含量。
总有机碳检查也被用于制水系统的流程控制，如监控净化和输水等单元操作的效能。
总有机碳（TOC）＋总无机碳( IC)=总碳（TC）制药用水中的有机物质一般来自水源、供水系统（包括净化、储存和输送系统）以及水系统中菌膜的生长。
通常采用蔗糖作为易氧化的有机物、1，4-对苯醌作为难氧化的有机物，按规定制备各自的标准溶液，在总有机碳测定仪上分别测定相应的响应值，以考察所采用技术的氧化能力和仪器的系统适用性。
4.2.对仪器的一般要求有多种方法可以用于测定总有机碳，对一些技术只要符合下列条件均可用于水的总有机碳测定。
4.2.1总有机碳测定技术应能区分无机碳（溶于水中的二氧化碳和碳酸氢盐分解所产生的二氧化碳）与有机碳（有机物被氧化产生的二氧化碳），并能排除无机碳对有机碳测定的干扰。
4.2.2应满足系统适应性实验的要求。
4.2.3应具有足够的检测灵敏度（最低检出限为每升含碳等于或小于0.05mg/L）。
采用经校正过的仪器对水系统进行在线监测或离线实验室测定。
在线监测可方便地对水的质量进行实时测定并对水系统进行实时流程控制；而离线测定则有可能带来许多问题，例如被采样、采样容器以及未受控的环境因素（如有机物的蒸气）等污染。
由于水的生产时批量进行或连续操作的，所以在选择采用离线测定还是在线测定时，应由水生产的条件和具体情况决定。
4.2.4.总有机碳检查用水应采用每升含总有机碳低于0.10mg，电导率低于1.0µS/cm（25℃）的高纯水（根据注射用水的检测数据，其TOC的低于100ppb，电导率在（25℃）时小于1.0µS/cm，可以作为总有机碳检查用水使用）。
纯化水水质标准
纯化水水质标准
纯化水水质标准主要包括以下几个方面：
1. 化学指标：纯化水应符合中华人民共和国药典2010版制药纯化水要求。
电导率应控制在2S/cm（电阻率0.5M Ω·cm），总有机碳（TOC）应达到较低水平。
2. 卫生学检查：微生物含量应控制在10CFU/100ml，内毒素含量应小于0.25EU/ml。
3. 酸碱度：纯化水的酸碱度应在一定范围内。
取10ml 纯化水，加入甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加入溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。
4. 硝酸盐：取5ml纯化水，加入10%氯化钾溶液0.4ml 与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50-65℃水浴中加热15分钟，冷却后，溶液颜色不得深于标准硝酸盐溶液。
5. 重金属：纯化水中的重金属含量应控制在0.5g/ml 以下。
此外，生物工程用纯化水的水质标准还包括：电阻率0.5MΩ·cm，氨0.3g/ml，硝酸盐0.06g/ml，重金属0.5g/ml 等。
需要注意，不同领域和应用场景对纯化水的水质标准可能有所不同，例如制药、食品加工、化妆品生产等。
因此，在实际应用中，要根据具体行业和需求来确定纯化水的水质标准。
2010版中国药典《化药二部》修订纯化水标准公示内容
纯化水ChunhuashuiPurified Water[修订]本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂。
【检查】总有机碳不得过0.50mg/L（附录ⅧR）。
易氧化物取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。
以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。
重金属取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml 与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml,摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml 用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00001%）。
[增订]【检查】电导率应符合规定（附录）总有机碳不得过0.50mg/L（附录ⅧR）。
铝盐（供透析液生产用水需检查）取本品400ml，置分液漏斗中，加醋酸盐缓冲液（pH6.0）10ml和水100ml，用0.5%8-羟基喹啉三氯甲烷溶液提取3次（20ml，20ml，10ml），合并三氯甲烷提取液于50ml量瓶中，加三氯甲烷至刻度，摇匀，即得供试品溶液；另取标准铝盐溶液[称取硫酸铝钾0.352g，置100ml量瓶中，加1mol/L硫酸溶液10ml溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。
临用前，精密量取贮备液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml相当于2μg的Al)]2.0ml，置分液漏斗中，加醋酸盐缓冲液（pH6.0）10ml和水98ml，同法操作，即得标准溶液；取醋酸盐缓冲液（pH6.0）10ml和水100ml，置分液漏斗中，同法操作，作为空白溶液。
取上述溶液，照荧光分析法（附录ⅣE），在激发光波长392nm与发射光波长518nm处分别测定荧光强度。
供试品溶液的荧光强度不得大于标准溶液的荧光强度（0.000 001%）。
[删除]【检查】氯化物、硫酸盐与钙盐取本品，分置三支试管中，每管各50ml,第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液5ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。
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制药用水中总有机碳测定
1．目的
明确制药用水中总有机碳测定的技术要求，规范制药用水电导率测定的操作。
2．范围
适用于制药用水中总有机碳测定。
3．责任
3.1．质检主管
保证检验员就本文件受到足够的培训，监督检查检验过程，确保本文件的顺利实施。
3.2．检验员
在操作中严格遵守本文件规定。
4．程序
4.1．简述
制药用水中总有机碳测定法(《中国药典》2010年版二部附录ⅧR)是检查制药用水中所含有机碳的总量，进而间接控制其有机物含量的一种测定方法。
制药用水中的有机物质一般来自水源、供水系统(包括净化、贮存和输送系统)以及水系统中菌膜的生长。
总有机碳检查也被用于制水系统的流程控制，如监控净化和输水等单元操作的效能。
由于有机碳种类很多，直接测定有机碳含量比较困难。
因此，都需要将有机碳氧化成无机碳才能测定。
总有机碳测定方法的原理是水中的有机物质分子完全氧化为二氧化碳(CO2)，检测所产生地二氧化碳的量，然后计算出水中有机碳的浓度。
制药用水中存在无机碳和有机碳两种形式的碳，无机碳的来源可能是水源中溶解的二氧化碳和碳酸氢盐等。
测定总有机碳的方法通常有两种。
一种方法是从测定的总碳(TC)减去所测得的无机碳(IC)，得总有机碳含量(TOC)即TOC=TC-IC。
第二种则是在氧化过程之前先去除无机碳，去除无机碳的方法通常是调整水样pH值至3.0以下，使水中的无机碳转化为二氧化碳，通过气体挥发除去水中的二氧化碳，然而在吹洗去除无机碳的同时也有部分挥发性有机物被吹出，将该部分挥发性有机
物再捕集，氧化成二氧化碳后测得挥发性有机碳(POC)，将其他非挥发性有机物氧化成二氧化碳后测得非挥发性有机碳(NPOC)，总有机碳为挥发性有机碳与非挥发性有机碳的和，即TOC=POC+NPOC，在制药用水中POC的含量极微可以忽略不计，因此其NPOC就近似等同于TOC
通常采用蔗糖作为易氧化的有机物，1,4-对苯醌作为难氧化的有机物，按规定配制其对照品溶液，在总有机碳测定仪上分别测定相应得响应值，以考察仪器的氧化能力和系统的适用性。
4.2．仪器
总有机碳测定仪主要由进样器、氧化单元、二氧化碳测定单元、控制系统和数据显示系统等部分组成。
4.2.1．进样器一般采用蠕动泵，可避免进样过程中的污染。
4.2.2．氧化单元根据氧化方法的不同，有不同的结构。
氧化方法有燃烧氧化法、过氧化物氧化法、紫外氧化法等。
燃烧氧化法通过燃烧将碳转变成二氧化碳后进行检测，对难氧化物的氧化效率比较高，一般用在中、高浓度的样品；过氧化物氧化中最常用的氧化剂为过硫酸盐，氧化过程中可辅以加热、加压、紫外照射等来提高氧化效率，其氧化能力也比较高，适用于中低浓度样品的检测；紫外氧化法的原理是通过紫外光照射在供试液上，将有机物完全氧化。
由于紫外氧化对高浓度(总有机碳浓度大于 2.5mg/L)的样品和含有难氧化物的供试液的氧化效率低，因此，对总有机碳含量高的供试品不能仅用紫外氧化法。
4.2.3．二氧化碳检测单元通常采用非色散红外光吸收发、直接电导法和薄膜电导法、电阻法等。
4.3．试剂
4.3.1．总有机碳检查用水应采用每升含总有机碳低于0.10mg，电导率低于1.0µS/cm(25℃)的高纯水。
所有总有机碳检查用水与配制对照品溶液及系统适用性试验溶液用水应是同一容器所盛之水。
4.3.2．蔗糖对照品溶液除另有规定外，取105℃干燥至恒重的蔗糖对照品适量，精密度称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中约含1.20mg的溶液(每升含碳0.50mg) 。
应临用新制。
4.3.3．1,4-对苯醌对照品溶液除另有规定外，取1,4-对苯醌对照品适量，
精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中含0.75mg的溶液(每升含碳0.50mg)。
应临用新制。
4.4．系统适用性试验
按仪器的使用要求，取总有机碳检查用水，蔗糖对照品溶液和1,4-对苯醌对照品溶液分别进样，依次记录仪器总有机碳响应值。
按下式计算，仪器的响应效率应为85 %～115%。
[﹙r ss－r w﹚/﹙r s－r w﹚]×100 式中r w为总有机碳检查用水的空白响应值；
r s为蔗糖对照品溶液的响应值；
r ss为1,4-对苯醌对照品溶液的响应值；
所用仪器应经校正，并按规定的方法用对照品溶液定期对仪器的适用性进行试验。
规定检出限为每1L中含碳0.05mg或更低。
4.5．供试品测定和结果判定取供试制药用水适量，按仪器规定方法测定。
记录仪器的响应值r u除另有规定外，供试制药用水的响应值r u应不大于r s
－r w，即总有机碳的浓度应不超过0.50mg/L(500ppb)。
4.6．注意事项
4.6.1．由于有机物的污染和二氧化碳的吸收都会影响测定结果的正确性，所以，测定的各个环节都应注意避免污染。
取样时应采用密闭容器，容器顶空应尽量小，取样后，应立即测试，以减少塞子和容器带来的有机物污染。
4.6.2．所使用的玻璃器皿必须严格清除有机残留物，并必须用总有机碳检查用水做最后的漂洗。
4.6.3．此方法也可用于预先校正、标化及系统适用性试验的在线仪器操作。
这种在线测定的水的质量取决于仪器放置在水系统中的位置。
应注意仪器安放的位置必须能真实反映所用水的质量。
5．相关文件
6．附录清单
无
7．记录/独立表格无。