动脉粥样硬化发病机制
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
14
三、血浆脂蛋白在AS发生中的作用
（一）血浆脂蛋白的组成 脂类和蛋白质（载脂蛋白） 脂类：胆固醇、磷脂、脂肪酸 载脂蛋白：apoA、apoB、apoC、apoD、apoE
CHENLI
15
（二）血浆脂蛋白的分类 根据超速离心法： ①高密度脂蛋白（HDL） ②低密度脂蛋白（LDL） ③极低密度脂蛋白（VLDL） ④乳糜颗粒（CM）
CHENLI
39
③HDL对动脉壁内皮细胞的保护作用
体外实验表明，无HDL存在时， 细胞生长缓慢且存活时间短；有HDL 存在时，细胞生长快且存活时间长。
CHENLI
40
④HDL抑制血小板聚集
前列环素（PGI2）由血管内皮细 胞合成释放，能抑制血小板聚集。 HDL可增加PGI2的合成。
CHENLI
41
动脉粥样硬化的发病机制
北京大学医学部 病理生理教研室
徐海
CHENLI
1
动脉粥样硬化 （atherosclerosis, AS） ①动脉内膜有脂质沉积 ②平滑肌细胞及纤维成分增生 ③斑块内部组织崩解与沉积的脂质结 合，形成粥样物质
CHENLI
2
一、AS的形成过程
①内皮细胞损伤和单核细胞粘附；
②泡沫细胞形成
CHENLI
25
（3）氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL） 在AS发生中的作用
已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌 细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰LDL， 这与细胞释放的自由基有密切关系。
CHENLI
26
大量研究结果证明，在体内有oxLDL 的存在： ①在家兔和人的粥样硬化斑块中提取 的脂蛋白成份含有oxLDL;
11
二、AS发病机制的学说
脂质浸润学说 AS斑块中有大量脂质聚集，浸润的 脂质主要来源于低密度脂蛋白。
CHENLI
12
血栓形成学说
当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损 伤部位，与白细胞一起形成血栓。
CHENLI
13
损伤反应学说 内皮细胞损伤
单核细胞
巨噬细胞
泡沫细胞
CHENLI
生长因子 平滑肌细胞增殖
内皮细胞通过分泌内皮源性舒张因 子（EDRF/NO）来调节血管张力。
CHENLI
44
精氨酸 NO合成酶
NO
（NOS）
NOS底物缺乏、NOS表达异常、NO
破坏增加等因素均可导致NO减少。
氨基酸
LDL LDL
胆固醇 脂肪酸
CHENLI
19
游离胆固醇在调节细胞内代谢中的 作用：
（1）抑制细胞本身胆固醇的合成；
（2）转化成胆固醇酯贮存于胞浆中；
CHENLI
20
（3）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分； （4）使LDL受体数目减少，即LDL受体 的下调。
CHENLI
21
家族性高胆固醇血症 （familiar hypercholesterolemia，FH） 常染色体显性遗传性疾病，由于LDL受体基因 发生突变使LDL受体数量减少或缺失而引起。
CHENLI
33
在apo(a)分子的羧基端包含一 个蛋白酶样的区域，它与纤溶酶原 （Pg）相似。
CHENLI
34
LP(a)致AS的机制可能是:
①LP(a)可与Pg竞争对Pg受体的结合， 抑制内皮细胞表面纤溶酶的产wenku.baidu.com，促 使血栓形成;
CHENLI
35
②进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚 糖结合，形成的复合物被巨噬细胞 和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞。
CHENLI
22
（2） 清道夫受体途径 体外用125I标记的乙酰LDL（acLDL）
研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异 性的acLDL受体，称为清道夫受体。
CHENLI
23
清道夫受体与LDL受体不同之 处是当细胞内胆固醇堆积时，并 不抑制细胞进一步摄取脂质。
CHENLI
24
除巨噬细胞外，血管内皮细 胞、平滑肌细胞和肝细胞也都有 清道夫受体表达。
CHENLI
36
（五）HDL在AS发生中的作用 大量流行病学调查，临床病理
和药物研究及动物实验均表明HDL 有抗AS作用。
CHENLI
37
HDL抗AS的作用机制 ①胆固醇逆向转运
动物实验和临床研究发现，HDL 可将细胞中的胆固醇转运出来。
CHENLI
38
②HDL抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖
LDL能刺激平滑肌细胞增殖，HDL能 减少平滑肌细胞摄取LDL，从而抑制平滑 肌细胞增殖。
CHENLI
16
各种脂蛋白均含有一种以上的载 脂蛋白。HDL主要含apoA和apoC， LDL主要含apoB。
CHENLI
17
根据电泳法： ①α-脂蛋白（相当于HDL） ②β-脂蛋白（相当于LDL） ③前β-脂蛋白（相当于VLDL） ④乳糜颗粒
CHENLI
18
（三）LDL在AS发生中的作用
（1） LDL受体途径
（3）氧化型HDL在AS发生中的作用 氧化型HDL从细胞中转运胆固醇能
力显著低于天然HDL，氧化型HDL可 促使血管平滑肌细胞增殖。
CHENLI
42
四、血管内皮细胞在AS发生中的作用
（一）血管内皮损伤与AS 内皮受损可促进血浆脂质进入血管壁。
CHENLI
43
（二）血管内皮功能变化与AS （1） 内皮功能变化对EDRF/NO的影响
巨噬细胞源性 肌源性
泡沫细胞
CHENLI
3
CHENLI
4
CHENLI
5
CHENLI
6
③平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖 ④动脉粥样斑块形成
CHENLI
7
CHENLI
8
CHENLI
9
成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、 增殖的平滑肌细胞及基质成分（胶原、 弹力蛋白等）。
CHENLI
10
CHENLI
CHENLI
30
③促使单核细胞对内皮细胞的粘 附，并促使其向巨噬细胞转化;
④直接引起血小板的聚集，促进 血栓的形成。
CHENLI
31
（四）脂蛋白(a)在AS发生中的作用
脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种与LDL相似的 脂蛋白，除含有apoB外，还含有一种独特 的apo(a)。
CHENLI
32
Lp(a)的病理作用主要是致血 栓形成和致动脉粥样硬化作用。
CHENLI
27
②应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的 抗体证实在粥样硬化的动脉壁中存在 oxLDL，而正常动脉壁不存在;
CHENLI
28
③在动物和人血清中已发现能与 oxLDL反应的自身抗体; ④通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化 修饰能减轻粥样硬化斑块形成。
CHENLI
29
ox-LDL致AS的机制 ①经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取， 使巨噬细胞转变为泡沫细胞; ②对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;
三、血浆脂蛋白在AS发生中的作用
（一）血浆脂蛋白的组成 脂类和蛋白质（载脂蛋白） 脂类：胆固醇、磷脂、脂肪酸 载脂蛋白：apoA、apoB、apoC、apoD、apoE
CHENLI
15
（二）血浆脂蛋白的分类 根据超速离心法： ①高密度脂蛋白（HDL） ②低密度脂蛋白（LDL） ③极低密度脂蛋白（VLDL） ④乳糜颗粒（CM）
CHENLI
39
③HDL对动脉壁内皮细胞的保护作用
体外实验表明，无HDL存在时， 细胞生长缓慢且存活时间短；有HDL 存在时，细胞生长快且存活时间长。
CHENLI
40
④HDL抑制血小板聚集
前列环素（PGI2）由血管内皮细 胞合成释放，能抑制血小板聚集。 HDL可增加PGI2的合成。
CHENLI
41
动脉粥样硬化的发病机制
北京大学医学部 病理生理教研室
徐海
CHENLI
1
动脉粥样硬化 （atherosclerosis, AS） ①动脉内膜有脂质沉积 ②平滑肌细胞及纤维成分增生 ③斑块内部组织崩解与沉积的脂质结 合，形成粥样物质
CHENLI
2
一、AS的形成过程
①内皮细胞损伤和单核细胞粘附；
②泡沫细胞形成
CHENLI
25
（3）氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL） 在AS发生中的作用
已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌 细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰LDL， 这与细胞释放的自由基有密切关系。
CHENLI
26
大量研究结果证明，在体内有oxLDL 的存在： ①在家兔和人的粥样硬化斑块中提取 的脂蛋白成份含有oxLDL;
11
二、AS发病机制的学说
脂质浸润学说 AS斑块中有大量脂质聚集，浸润的 脂质主要来源于低密度脂蛋白。
CHENLI
12
血栓形成学说
当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损 伤部位，与白细胞一起形成血栓。
CHENLI
13
损伤反应学说 内皮细胞损伤
单核细胞
巨噬细胞
泡沫细胞
CHENLI
生长因子 平滑肌细胞增殖
内皮细胞通过分泌内皮源性舒张因 子（EDRF/NO）来调节血管张力。
CHENLI
44
精氨酸 NO合成酶
NO
（NOS）
NOS底物缺乏、NOS表达异常、NO
破坏增加等因素均可导致NO减少。
氨基酸
LDL LDL
胆固醇 脂肪酸
CHENLI
19
游离胆固醇在调节细胞内代谢中的 作用：
（1）抑制细胞本身胆固醇的合成；
（2）转化成胆固醇酯贮存于胞浆中；
CHENLI
20
（3）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分； （4）使LDL受体数目减少，即LDL受体 的下调。
CHENLI
21
家族性高胆固醇血症 （familiar hypercholesterolemia，FH） 常染色体显性遗传性疾病，由于LDL受体基因 发生突变使LDL受体数量减少或缺失而引起。
CHENLI
33
在apo(a)分子的羧基端包含一 个蛋白酶样的区域，它与纤溶酶原 （Pg）相似。
CHENLI
34
LP(a)致AS的机制可能是:
①LP(a)可与Pg竞争对Pg受体的结合， 抑制内皮细胞表面纤溶酶的产wenku.baidu.com，促 使血栓形成;
CHENLI
35
②进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚 糖结合，形成的复合物被巨噬细胞 和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞。
CHENLI
22
（2） 清道夫受体途径 体外用125I标记的乙酰LDL（acLDL）
研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异 性的acLDL受体，称为清道夫受体。
CHENLI
23
清道夫受体与LDL受体不同之 处是当细胞内胆固醇堆积时，并 不抑制细胞进一步摄取脂质。
CHENLI
24
除巨噬细胞外，血管内皮细 胞、平滑肌细胞和肝细胞也都有 清道夫受体表达。
CHENLI
36
（五）HDL在AS发生中的作用 大量流行病学调查，临床病理
和药物研究及动物实验均表明HDL 有抗AS作用。
CHENLI
37
HDL抗AS的作用机制 ①胆固醇逆向转运
动物实验和临床研究发现，HDL 可将细胞中的胆固醇转运出来。
CHENLI
38
②HDL抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖
LDL能刺激平滑肌细胞增殖，HDL能 减少平滑肌细胞摄取LDL，从而抑制平滑 肌细胞增殖。
CHENLI
16
各种脂蛋白均含有一种以上的载 脂蛋白。HDL主要含apoA和apoC， LDL主要含apoB。
CHENLI
17
根据电泳法： ①α-脂蛋白（相当于HDL） ②β-脂蛋白（相当于LDL） ③前β-脂蛋白（相当于VLDL） ④乳糜颗粒
CHENLI
18
（三）LDL在AS发生中的作用
（1） LDL受体途径
（3）氧化型HDL在AS发生中的作用 氧化型HDL从细胞中转运胆固醇能
力显著低于天然HDL，氧化型HDL可 促使血管平滑肌细胞增殖。
CHENLI
42
四、血管内皮细胞在AS发生中的作用
（一）血管内皮损伤与AS 内皮受损可促进血浆脂质进入血管壁。
CHENLI
43
（二）血管内皮功能变化与AS （1） 内皮功能变化对EDRF/NO的影响
巨噬细胞源性 肌源性
泡沫细胞
CHENLI
3
CHENLI
4
CHENLI
5
CHENLI
6
③平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖 ④动脉粥样斑块形成
CHENLI
7
CHENLI
8
CHENLI
9
成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、 增殖的平滑肌细胞及基质成分（胶原、 弹力蛋白等）。
CHENLI
10
CHENLI
CHENLI
30
③促使单核细胞对内皮细胞的粘 附，并促使其向巨噬细胞转化;
④直接引起血小板的聚集，促进 血栓的形成。
CHENLI
31
（四）脂蛋白(a)在AS发生中的作用
脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种与LDL相似的 脂蛋白，除含有apoB外，还含有一种独特 的apo(a)。
CHENLI
32
Lp(a)的病理作用主要是致血 栓形成和致动脉粥样硬化作用。
CHENLI
27
②应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的 抗体证实在粥样硬化的动脉壁中存在 oxLDL，而正常动脉壁不存在;
CHENLI
28
③在动物和人血清中已发现能与 oxLDL反应的自身抗体; ④通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化 修饰能减轻粥样硬化斑块形成。
CHENLI
29
ox-LDL致AS的机制 ①经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取， 使巨噬细胞转变为泡沫细胞; ②对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;