第14章 急性毒性试验

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第一节 概念和意义
二、 LD50 测定的意义及统计学原理
LD50 值的作用及意义 是药物的重要特征性参数之一， LD50 是药物的重要特征性参数之一，是药物 及一切与人类接触物质的安全标尺 及一切与人类接触物质的安全标尺，用来判 断药物对机体的毒性程度。 断药物对机体的毒性程度。 有助于计算其它与 相关的毒性参数。 有助于计算其它与LD50相关的毒性参数。
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质反应与量反应？ 质反应与量反应？
反应是指药物与机体接触后引起的生物学改变。 反应是指药物与机体接触后引起的生物学改变。 量反应属于计量资料，有强度和性质的差别， 量反应属于计量资料，有强度和性质的差别，可以 某种测量数值表示， 某种测量数值表示，如药物引起血中谷丙转氨酶的 升高，这类效应称为量反应。 升高，这类效应称为量反应。 质反应属于计数资料，没有强度的差别， 质反应属于计数资料，没有强度的差别，不能以具 体的数值表示，而只能以“阴性或阳性” 体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或 来表示，如死亡或存活、患病或未患病等。 无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等。
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Hale Waihona Puke 第一节 概念和意义二、 LD50 测定的意义及统计学原理
对 LD50 及相关参数的评价
绝非判断药物急性毒性作用的惟一指标， LD50 绝非判断药物急性毒性作用的惟一指标， 仅是一个为描述某一药物在某个特殊的群体中以致 死反应为指标而设计的一个统计学术语， 死反应为指标而设计的一个统计学术语，是许多反 映药物急性毒性的参数之一。 映药物急性毒性的参数之一。 更为深刻的内涵， 急性毒性作用具有比 LD50更为深刻的内涵，剂 效应（死亡）曲线的斜率在评价药物的急性毒 量-效应（死亡）曲线的斜率在评价药物的急性毒 更有价值甚至更为关键。 性中比 LD50 更有价值甚至更为关键。
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第一节 概念和意义
一、基本概念
急性毒性试验的内容 急性毒性试验的内容 定性—毒性反应的类型、出现和消失时间、 定性—毒性反应的类型、出现和消失时间、可能的 靶器官和死亡原因等； 靶器官和死亡原因等； 定量—致死量、最大给药量、半数致死量等。 定量—致死量、最大给药量、半数致死量等。 急性毒性试验的目的和意义 急性毒性试验的目的和意义 测定药物的LD 及相关参数， 测定药物的LD50及相关参数，初步估计该药物的毒 性大小； 性大小； 观察药物的急性中毒症状， 观察药物的急性中毒症状，推测药物毒性靶器官 为长期毒性试验和特殊毒性试验提供剂量设计参考
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图14-1 不同药物毒效应量-效关系比较 14- 不同药物毒效应量-
一个很陡的斜率（斜率大， 例如 , 一个很陡的斜率（斜率大，线A）表明毒性反应性 ） 质较严重 , 毒性作用出现得迅速或吸收速率较大 ; 反之较平坦 的量—效曲线 斜率小， 效曲线（ 的量 效曲线（斜率小，线B）则反应了安全范围较大。 ）则反应了安全范围较大。
急性毒作用带（Zac）= 急性毒作用带（Zac） 半数致死量(LD 半数致死量(LD50) 急性毒性最小有作用剂量 剂量(Lim 急性毒性最小有作用剂量(Limac)
急性毒作用带的大小反应了急性阈 急性毒作用带的大小反应了急性阈剂量与 LD50 距离的宽窄，其比值越大，说明从急性阈 距离的宽窄，其比值越大，说明从急性阈剂量到死 亡剂量的距离越宽，药物引起死亡的危险性就越小； 亡剂量的距离越宽，药物引起死亡的危险性就越小； 比值越小 引起死亡的危险性就越大 比值越小，则引起死亡的危险性就越大 。
第十四章
急性毒性试验 急性毒性试验 毒性
Acute toxicity test
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第一节 概念和意义
一、基本概念
急性毒性： 24小时内单次或多次大剂量给予某药物所 急性毒性：指24小时内单次或多次大剂量给予某药物所 出现的有害作用，亦即指机体（人或实验动物） 出现的有害作用，亦即指机体（人或实验动物）一次性 大剂量接受某种药物后所产生的快速而剧烈的中毒反应， 大剂量接受某种药物后所产生的快速而剧烈的中毒反应， 包括一般行为和外观改变 大体改变以及死亡效应 一般行为和外观改变、 死亡效应。 包括一般行为和外观改变、大体改变以及死亡效应。 急性毒性试验： 急性毒性试验：以观察急性毒性为目的而设计的一种毒 试验 理学试验，急性毒性试验以阐明药物的剂量理学试验，急性毒性试验以阐明药物的剂量-毒效关系 为出发点，为全面毒性试验打下基础。 为出发点，为全面毒性试验打下基础。
6只大鼠吸入 小时 死 兔经皮 50 小时,死 兔经皮LD 只大鼠吸入4小时
﹤10 10~ 100~ 1000~ 10000~
﹤5 5~ 44~ 350~ 2180~
﹤0.05 0.05~ 0.5~ 5~ ﹥15
0.1 3 30 250 ﹥1000
表14-2 14口服 毒药 剧药 普通药 ﹤30 ﹤300 ﹥300
图14-1 不同药物毒效应量-效关系比较 14- 不同药物毒效应量-
依据斜率，常可将反应外推至低剂量范围， 依据斜率，常可将反应外推至低剂量范围，求算 甚至推测出不能观察到的效应水平。 出 LD1、 LD10，甚至推测出不能观察到的效应水平。
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图14-1 不同药物毒效应量-效关系比较 14- 不同药物毒效应量斜率的大小在比较同系列化合物时显得更为重要， 斜率的大小在比较同系列化合物时显得更为重要， 但斜率却可以不同， 两个药物可能有一个完全相同或相近的 LD50值，但斜率却可以不同，因 在相同的剂量范围内， 此，在相同的剂量范围内，表现出不同的毒理学特征 具平行量- 曲线的两药尽管LD 不同， 具平行量-效曲线的两药尽管LD50不同，但却可能表现出相近的毒性作用 机制、 机制、药动学特征和相似的预后
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第一节 概念和意义
二、 LD50 测定的意义及统计学原理
LD50 值的作用及意义 是药物的重要特征性参数之一， LD50 是药物的重要特征性参数之一，是药物 及一切与人类接触物质的安全标尺 及一切与人类接触物质的安全标尺，用来判 断药物对机体的毒性程度。 断药物对机体的毒性程度。 有助于计算其它与 有助于计算其它与LD50相关的毒性参数 药物急性毒性分级依据
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第一节 概念和意义
急性毒性试验试验结果体现了药理学与毒理学最基 剂量的增加常伴随着反应程度（ 本的要素 — 剂量的增加常伴随着反应程度（或死 亡率）的增加 如以药物剂量对死亡率作图， 药物剂量对死亡率作图 亡率）的增加，如以药物剂量对死亡率作图，则可 得到剂量-反应（死亡率）关系曲线。 以得到剂量-反应（死亡率）关系曲线。 常见的剂量-反应关系曲线有三种形式： 常见的剂量-反应关系曲线有三种形式： 剂量 有三种形式 S形曲线 抛物线 直线
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表14-1 14毒性 分级 剧毒 高毒 中等毒 低毒 微毒 大鼠一次经口 大鼠一次经口 一次 ﹤1 1~ 50~ 500~ 5000~
化学异物急性毒性分级（WHO） 化学异物急性毒性分级（WHO）
对人可能致死的估计量
g·kg体重-1 g·60kg体重-1
LD50(mg·kg体重-1) 亡2-4只的浓度 只的浓度(ppm) (mg·kg体重-1) 只的浓度 体重
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第一节 概念和意义
二、 LD50 测定的意义及统计学原理
LD50的概念 能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量, 能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量, 50%死亡所需的剂量 或者说是某药物于一次性给予一群动物后预期 引起50%死亡的、 50%死亡的 引起50%死亡的、经统计学演算得出的一个剂 是一个有置信限估计的中介值 置信限估计的中介值, 量，是一个有置信限估计的中介值, 是反映药 物毒效应的上限指标。 物毒效应的上限指标。
（2）治疗指数
治疗指数（Therapeutic index,TI）是指半数致死 治疗指数（ index,TI） 量与半数有效量之比值。 量与半数有效量之比值。 半数致死量（ 半数致死量（LD50） 半数有效量（ 半数有效量（ED50）
TI=
TI 值越大 , 表示该药物在发挥其治疗作用时 所承担的风险（危险性） 大于3 所承担的风险（危险性）越小 , 一般认为 TI 大于 的药物才可能具有实用意义。 的药物才可能具有实用意义。目前用于临床的药物 , 其 TI 值大多大于 。 值大多大于10。
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第一节 概念和意义
急性毒性试验是临床前新药安全性评价的第 急性毒性试验是临床前新药安全性评价的第 一步，与其它毒性试验相比具有简单、经济、 一步，与其它毒性试验相比具有简单、经济、易 行等特点。因此新药研究开发时往往通过该项试 行等特点。 尽可能多的了解一些新药的毒理学特点， 验，尽可能多的了解一些新药的毒理学特点，为 早期判断侯选新药是否具有研究开发价值提供毒 性强度资料。 性强度资料。
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第一节 概念和意义
二、 LD50 测定的意义及统计学原理
LD50 值的作用及意义 是药物的重要特征性参数， LD50 是药物的重要特征性参数，是药物及一 切与人类接触物质的安全标尺 切与人类接触物质的安全标尺，用来判断药 物对机体的毒性程度 有助于计算其它与 有助于计算其它与LD50相关的毒性参数 药物急性毒性分级依据 为毒效应的靶器官确定和机制分析提供线索 作为药物生产过程中的质量监控检测措施
可靠安全系数 （2）可靠安全系数
可靠安全系数 factor，CSF） 可靠安全系数（Certain safety factor，CSF） 是指肯定无害量与肯定有效量之比值。 肯定无害量与肯定有效量之比值 是指肯定无害量与肯定有效量之比值。
CSF=
LD1 ED99
可以说明药物的临床安全性，CSF越大 越大， CSF 值可以说明药物的临床安全性，CSF越大， 越安全。 越安全。
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致死性反应是一个质反应过程
累积反应的几率与剂量呈双曲线函数（ 形曲线） 累积反应的几率与剂量呈双曲线函数（S形曲线） 剂量呈双曲线函数 关系。 关系。 累积反应的几率与剂量的对数及群体标准差呈 累积反应的几率与剂量的对数及群体标准差呈线 剂量的对数及群体标准差 性关系。 性关系。 对数剂量-反应曲线的斜率揭示了剂量变化与致死反 对数剂量-反应曲线的斜率揭示了剂量变化与致死反 应之间的关系， 应之间的关系，这种关系在安全性评价中有时比 更为重要， LD50 更为重要，因为它可提供更为深入的内在毒性 有时还能引出毒性作用机制的线索。 特征，有时还能引出毒性作用机制的线索。
安全指数 （2）安全指数
安全指数（Safety index，SI）是指基本无害量与 安全指数（ index， 是指基本无害量与 指数 基本无害 基本有效量之比值 量之比值。 基本有效量之比值。 LD5 ED95
SI=
可以说明药物的临床安全性， SI 值可以说明药物的临床安全性，但该值往 往难以精确计算出来，测定误差很大。 往难以精确计算出来，测定误差很大。
急性毒性作用带（Zac）；治疗指数（ /ED 急性毒性作用带（Zac）；治疗指数（LD50/ED50）； ）；治疗指数 安全指数（ /ED ）；可靠安全系数 可靠安全系数（ /ED 安全指数（LD5/ED5）；可靠安全系数（LD1/ED1）；
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(1) 急性毒作用带
1.急性毒作用带： 1.急性毒作用带：以药物的半数致死量与急性毒性 急性毒作用带 最小有作用剂量( 剂量)的比值来表示（ 最小有作用剂量(阈剂量)的比值来表示（是药物毒性上 限指标与下限指标的比值） 限指标与下限指标的比值）。
毒、剧药按LD50值的划分 剧药按LD
小鼠LD 体重） 小鼠 50（mg/kg体重） 体重 皮下注射 ﹤20 ﹤200 ﹥200 静脉或腹腔注射 ﹤10 ﹤100 ﹥100
第一节 概念和意义
二、 LD50 测定的意义及统计学原理
LD50 值的作用及意义 是药物的重要特征性参数之一， LD50 是药物的重要特征性参数之一，是药物 及一切与人类接触物质的安全标尺 及一切与人类接触物质的安全标尺，用来判 断药物对机体的毒性程度。 断药物对机体的毒性程度。 有助于计算其它与 有助于计算其它与LD50相关的毒性参数 药物急性毒性分级依据 为毒效应的靶器官确定和机制分析提供线索