基于Ugi反应的新型鱼尼丁受体杀虫剂的设计、合成及生物活性
鱼尼丁受体及以其为靶标的杀虫剂(C-2012)
Key words: ryanodine receptor; toxicology; chlorantraniliprole; insect behaviour 自 1998 年日本农药公司与拜耳公司联合发 现氟虫双酰胺对鳞翅目害虫具有良好杀虫活性以 来 [1-2]， 以鱼尼丁受体 (ryanodine receptor, RYR) 为 靶标的杀虫剂就成为农药研究创制单位关注的热 点，2005、2006 和 2007 年，与以鱼尼丁受体为靶 标的杀虫剂相关的公开专利分别有 12、11 和 6 件。 尤其是杜邦公司 2000 年开发的氯虫苯甲酰胺成功 商品化，并于 2008 年在多个国家同时登记用于防 治鳞翅目害虫[3]，更加提升了人们对该类新型结构 杀虫剂的热情，国际抗性行动委员会按其作用机理 将作用于昆虫鱼尼丁受体的杀虫剂列为第 28 类杀 虫剂[4]。以鱼尼丁受体为靶标的双酰胺类杀虫剂， 具有高效、广谱、无交互抗性、对非靶标生物安全 等特点，因而成为害虫综合治理策略 (IPM) 之一。 目前，以昆虫鱼尼丁受体为靶标的杀虫剂主要有两 类： 一是邻苯二甲酰胺类， 代表药剂为氟虫双酰胺； 另一类是邻甲酰氨基苯甲酰胺类，代表药剂为氯虫 苯甲酰胺[5]、溴氰虫酰胺[6]。 关于这两类药剂的作用机制，众多学者曾进行 过阐述。 董卫莉等对 RyR 结构与功能、 以鱼尼丁受 体为靶标的杀虫剂作用机理进行了综述；唐振华等 对鱼尼丁受体调节内环境及双酰胺类药剂作用于 鱼尼丁受体分子机理作了进一步阐述[7]；关于鱼尼 丁受体的激活物与抑制物也有很多报道[8-9]。 本文主 要是对鱼尼丁受体同工型、各结构域控制的离子通 道以及双酰胺类药剂对害虫行为、生理及生殖的影
＋
文献标识码：A
doi：10.3969/j.issn.1671-5284.2012.03.001
鱼尼汀受体抑制剂类杀虫剂的研发现况
１． ＦＫ Ｉ １ ３ １ －０ ３
日本北 里研 究所从 各种 真菌 的培养 液 中分 离而 得物 质 ， 经测 定对 美洲 大蠊 的鱼 尼 汀 受体 的 结合 活 性 ， 中挑选 具杀 虫及抗 蠕虫 活性 的物质 。结果 ， 从 于 众 多 丝状菌 中发现 了对 鱼尼 汀具 有很高 的拮抗 活性
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第 ３ 第 １ ０卷 期
２０ ０ ８年 ２月
世 界 农 药
Ｗ ｏｌ ｓｉｉ ｅ ｒｄ Ｐｅｔｃｄ ｓ
鱼 尼 汀受 体 抑 制 剂 类 杀 虫剂 的 研 发现 况
张 一 宾
（ 海 市农 药研 究所 ， 海 ２０３） 上 上 ０ ０２
摘 要 ： 述 了 世 界各 大公 司鱼 尼 汀 受 体 抑 制 剂 的 开 发 情 况 及 结 构 ， 简 以供 我 国进 行 此 类 杀 虫 剂 研 究 、 计 时 参 设
。．
图 ２ ｆ ｂ ｎ ｉ ｉ 先 导 化 合 物 的发 现 ｌ ｅｄ ｍ ｄ ｕ ａ ｅ
１ ｗ．ｒｃｏ ｌ ｅ ｏｇ ） ， ｇ ｉ —ｎｉ ．ｒ／ 。 ｗ ａ ｎ
１ 具 鱼 尼 汀 受 体 抑 制 剂 活 性 的 天 然 源 ． 物 质 － ４ ］
表 １ 世 界 上 主要 结 构 类 别 杀 虫 剂 的 市 场 占有 率
类
有 机 磷 类
别
占有 率 ％
２ １ ３．
１ ０ ９． １ ． ０３ １ ． ７９ ２． ０ ７． ２ ３． ０ ２． ５ ６． ５
的伞 菌 轮 枝 孢 Ｖｒｃｌ ｍ ｓ ．Ｆ Ｉ１３ 。 经 试 验 发 ｅ ｉｌｕ ｐ Ｋ ０ ３ ｔｉｉ
拟 除 虫 菊 酯 类 氨基 甲酸 酯类 假 烟 碱 类 有机 氯 类 天然 物 类
鱼尼汀受体作用剂类杀虫剂概述及若干产品介绍
ｏ ｆ ｐ ｈ ｙ ｓ ｉ ｃ ｏ ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｐ ｅ ｒ ｔ ｉ ｅ ｓ ， ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ， ｆ ｏ ｒ ｍ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ， ｓ ａ ｆ ｅ ｔ ｙ ａ ｎ ｄ ｐ ａ ｔ ｅ ｎ ｔ ｓ ．
Ｋ ｅ ｙ ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ： ｒ ｙ ａ ｎ ｏ ｄ ｉ ｎ ｅ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ； ｆ ｌ ｕ ｂ ｅ ｎ ｄ ｉ ａ ｍ ｉ ｄ ｅ ； ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ａ ｎ ｔ ｒ ａ ｎ ｉ ｌ ｉ ｐ ｒ ｏ ｌ ｅ ； ｃ ｙ ａ ｎ ｔ ｒ ａ ｎ ｉ ｌ ｉ ｐ ｒ ｏ ｌ ｅ
Ｈ 。 元／Ｎ 美亿５１达ｏ 将额售ＨＮＹｐ 销在绮ｉ的龃产新，参Ｎ 场．巾放净“ 投年２１０２Ｂ／ 于划计３．１理化性质 剂药该。虫害日翅鞘和目翅 溴氰虫酰胺商晶名Ｃｙａ盈ｐｙｒ，试验代号ＤＰｘ－ＨＧＷ８６。化学名称为３・溴一ｌ－（３・氯・２－吡啶纂）．Ｍ降 半、日
。 Ｌ／ｇｍ ３ ．２合成 由氰幕嗡嗪酮与取代胺开环制得目标物：路线三为制备邻氨基笨ｒｆｌ酰胺类化合物的Ｉ：艺方法，通过吡唑 二线路；物标日得制环开胺代取与酮嗪嵯代碘由为‘一线路：线路条三有要主成合的胺酰虫氰溴
ｆＨ该剂对家蚕影响很大，使用时严禁污染桑ｎｆ‘。近年来，口本农药公司‘ｊ手Ｆ耳公司合作进行市场和复
配制剂的丌发，２００９年市场约达０．３５亿美元ｌ¨。
１．１珲化性质
氟虫双酰胺的化学式为Ｃ２，Ｈ２２Ｆ７ＩＮ２０，ｓ，化学名称为３．碘一Ⅳ’．（２．甲磺酰基．１，１．：：甲基乙烷基
－Ⅳ＿｛４．【ｌ，２，２，２．四氟．１－（ｊ ｉ氟甲基）乙基】－Ｄ－甲苯基｝邻苯：酰胺，分予量：６８２．３９。
１，６一ｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔｏｈｅｘａｎｅ（ＤＩＨ）ａｎｄ
鱼尼汀受体作用剂对昆虫选择生物活性的分子基础——以氟虫双酰胺为例
夜蛾消化器官的收缩试验得知 ，氟虫双酰胺可诱发 肌 肉持续收缩 ，由此亦可认为此药剂为鱼尼汀受体 作用剂。 进而， 根据 ． Ｈ 氟虫双酰胺对斜纹夜蛾幼虫 骨架 肌 膜 部分 进行 结 合试 验 【，结 果发 现 ，氟 虫双 ３ Ｊ
吐 、脱 粪 ，此症 状 与 现有 杀 虫剂 明显 不 引 。在化 合 物 处理 后这 些症 状使 害 虫 失去对 摄食 行 为等 的控 制 。该症 状与 注射 作 为鱼 尼汀 受体 激 动剂 的鱼 尼汀 后 出现 的症状 相 同， 由此 认 为此系 诱 导鱼 尼汀 受体 异 常 活化 所特 有 的症状 。另外 ，通 过对 分 离 的斜纹
通 道 。钙 离 子通 道功 能异 常 ，会 引起 严重 疾 症 ，故
均 进行 了研 究 ， 并又开 发 了一批 作用于鱼尼 汀受体 的 杀虫剂 ， ｃａｔ ｎｌ ｒｌ（ 邦公 司）ｐ ｒ ｕｕｎｚｎ 如 ｙｎｒ ｉｐｏｅ杜 ａ ｉ 、ｙｉ ｑ ｉａｏ ｌ ｆ
（ 日本农药公司，商品名 ｃｌ（ ２ 。本文就此 ２ ｏ） ｔ￣ ） ¨
世 界 农 药
・１ ・ ２
Ｖ＿ －３ＮＯ ４ ０ ３ ． ｌ Ａｕ ．０ ｇ２ １ １
Ｗ ｏ ｌ ｅ ｔｃｄ ｓ ｒｄＰ ｓｉ ｉ ｅ
鱼尼汀 受体作用剂对 昆虫选择 生物 活性 的 分 子基础— — 以氟 虫双酰胺 为例
张一宾
（ 上海市农药研究所，上海 ２ ０３ ） ００２
酰胺 对肌 膜 部分 具有 很 高亲 和性 ，其 结合 解 离常 数 达 ７ Ｍ。鉴于 此结 合系 由鱼 尼汀协 同引起 ，更表 明 ｎ 氟虫 双酰胺 对 鱼尼 汀受 体作用 。对 于源 于哺 乳动物
鱼尼丁受体类杀虫剂进展论文
鱼尼丁受体类杀虫剂的研究进展[摘要]介绍了研究鱼尼丁受体类新型杀虫剂，包括近年来国内外农药公司报道的活性化合物和氟虫酰胺及氯虫酰胺的创制经纬。
以氟虫酰胺和氯虫酰胺的结构为基础对邻甲酰胺基苯甲酰胺类鱼尼丁受体类杀虫剂的研究现状做了介绍，并对鱼尼丁受体类新型杀虫剂研究前景进行展望。
[关键词]鱼尼丁受体杀虫剂氟虫酰胺氯虫酰胺中图分类号：s482.3 文献标识码：a 文章编号：1009-914x （2013）04-0274-02近年来，植物病虫害对农药品种产生抗性的问题成为困扰农药工作者的难题之一。
寻求并开发具有新颖作用机理、毒性低和环境相容性好的杀虫剂无疑是解决抗药性的方法之一。
鱼尼丁受体类新型杀虫剂的出现给农药工作者带来了新的思路，由于其在杀虫过程中有着独特的作用机理，从而表现出广谱、高效、低毒、安全等特点，受到人们的极大关。
1、鱼尼丁受体的概述鱼尼丁（ryanodine）是从南美大枫子科灌木尼亚那（ryania speciosa）中提取出来的化合物，该类化合物在防治对其他杀虫剂具抗性的鳞翅目害虫，包括欧洲玉米螟、甘蔗螟、苹果小卷蛾、苹果食心虫、舞毒蛾等都十分有效[1]。
鱼尼丁是通过作用于鱼尼丁受体（ryanodine receptor），控制ca2+释放通道，影响肌肉收缩，使昆虫肌肉松驰性麻痹[2]，从而产生杀虫效果。
由于鱼尼丁对人畜的毒性很大，引起哺乳动物僵直性麻痹，因而相关的合成开发与推广应用一直受到限制[3]。
进入二十世纪90年代，人们随着对鱼尼丁受体结构的深入研究，以鱼尼丁受体为杀虫剂靶标，通过结构修饰，发现了两类具有选择毒性化合物，即邻苯二甲酰胺类（phthalic acid diamides）[4]和邻甲酰氨基苯甲酰胺类（anthranilic diamides）[5]。
通过对这两类化合物大量的实验和筛选，日本农药公司、拜耳公司和杜邦公司发现了两个广谱的鱼尼丁受体结构杀虫剂氟虫酰胺和氯虫酰胺，它们与鱼尼丁碱具有相同的作用特性，不仅保持对害虫有优异的活性，而且对哺乳动物也非常安全[6]。
鱼尼丁受体类杀虫剂的研究进展
Ｉ ■
Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｓ Ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ Ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ
鱼 尼 丁 受体 类 杀 虫剂 的研 究进 展
周炳森 欧 阳贵平 孔欣欣
（ 教 育部 绿 色农 药与 农 业生 物工 程重 点 实验 室 ， 贵 州 大学 精 细化 工研 究 开发 中心 ， 贵州 贵 阳５ ５ ０ ０ ２ ５ ）
２ ． １对 Ａ 部 分的修 饰 杜邦对 氨基 的对 位取代基 的修饰工作 做的较 为深入 ， 他们将 氨基 、 卤素 、 酯 基和酰胺基 等基团 引入到结构 中得到 了活性较好 的化合物 ， 其代表 化合物为 ５ — １ ０ ， 其 中化合 物 １ Ｏ 为含 硅类 杀虫剂 ， 其对 小 菜蛾和 草地 贪夜蛾 的 防治效果 可达
｝
尼丁碱具有相同的作用特性， 不仅保持对害虫有优异的活性 ， 而且对哺乳动物
也非 常安 全 ｒ 嗣 。 ２ 邻 甲酰氨 基苯 甲酰 胺类 杀虫 剂的研 究进 展 １ ９ ９ ８ 年， 日本农 药公司开 发出第一 个作用于 靶标鱼尼 丁受体 的合成化合 物 氟虫 酰 胺 （ ｌ ｆ ｕ ｂ ｅ ｎ ｄ ｉ ａ ｍｉ ｄ ｅ ） ［ ７ １ ， 其结 构 式如 下 图 ：
近年 来 ， 植 物病虫害对 农药 品种 产生挠 陛的 问题成 为困扰农 药工作者 的难 题之一 。 寻求 并开发 具有新 颖作用 机理 、 毒 性低和 环境相 容性 好的杀 虫剂 无疑 是解决 抗药性 的方法之 一。 鱼尼 丁受体 类新型杀虫 剂的 出现给农 药工 作者 带来 了新 的思 路 ， 由于其在 杀 虫过程 中有 着独 特 的作用 机理 ， 从而 表现 出广谱 、 高 效、 低 毒、 安全等 特 点 ， 受到 人们 的极 大关 。 １ 、 鱼 尼 丁受体 的概 述 鱼 尼 丁（ ｒ ｙ ａ ｎ ｏ ｄ ｉ ｎ ｅ ） 是从 南美大 枫 子科灌 木 尼亚那 （ Ｒ ｙ ａ ｎ ｉ ａ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｏ ｓ ａ ） 中提 取 出来的 化合物 ， 该 类化合 物在 防治对 其他杀 虫剂具 抗性 的鳞 翅 目害虫 ， 包括 欧洲 玉米螟 、 甘 蔗螟 、 苹 果小卷 蛾 、 苹果食 心虫 、 舞毒 蛾等都 十分 有效［ １ ｌ １ 口 鱼尼 丁 是 通过 作用 于鱼 尼 丁受体 （ ｒ ｙ ａ ｎ ｏ ｄ ｉ ｎ ｅ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ） ， 控 制ｃ ａ 释放 通道 ， 影响 肌 肉 收缩 ， 使 昆虫肌 肉松驰 性麻 考 ， 从 而产生杀 虫效 果。 由于鱼 尼丁对 人畜 的毒性 很大， 引起哺 乳动 物僵直性 麻痹 ， 因而相 关的合成 开 发与推广 应用一 直受 到限 制 进入 二十世 纪９ 哞 代， 人们 随着对 鱼尼 丁受体 结构 的深入研 究 ， 以鱼 尼丁 受体 为杀虫剂 靶标 ， 通过结 构修饰 ， 发现 了两类具有 选择毒 性化合 物 ， 即邻 苯二 甲酰胺 类 （ ｐ ｈ ｔ ｈ ａ ｌ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ｄ ｉ ａ ｍｉ ｄ ｅ ｓ ￣ ４ １ 和 邻 甲酰 氨基 苯 甲酰胺 类（ ａ ｎ ｔ ｈ ｒ ａ ｎ ｉ ｌ ｉ ｃ ｄ ｉ ａ ｍｉ ｄ ｅ ｓ ） ｔ 。
新烟碱类杀线虫剂及其衍生物的合成与生物活性研究的开题报告
新烟碱类杀线虫剂及其衍生物的合成与生物活性研究的开题报告题目：新烟碱类杀线虫剂及其衍生物的合成与生物活性研究研究背景：目前，线虫是农业、畜牧业等领域中的重要害虫，因为它们可以危害作物的根、叶、茎等部位，造成重大损失。
因此，开发高效、低毒、环保的线虫杀灭剂是非常必要的。
烟碱类杀虫剂由于其优异的生物活性、低毒性以及对非靶标昆虫的低毒性，被广泛地应用于线虫的防治中。
然而，已有的烟碱类杀虫剂的使用可能会产生抗药性、残留等问题，因此有必要寻找新型的烟碱类杀虫剂以满足市场需求。
研究内容与意义：本研究旨在通过化学合成方法，合成出一系列新型烟碱类杀线虫剂及其衍生物，并评价其生物活性。
我们将设计和合成一些新化合物，旨在改进已有杀虫剂的物化和生物特性，提高其杀虫活性，并研究其毒性和抗药性。
这些化合物将被评估其杀虫作用，包括生命周期、运动性、产卵以及生后代的影响。
我们希望通过本研究，为开发新型的烟碱类杀线虫剂提供科学的理论和实验依据，为解决当前农业生产中的线虫危害问题提供新的解决方案。
研究方法：1.合成新型烟碱类化合物及其衍生物；2.通过HPLC、NMR、质谱等手段对化合物进行结构确认；3.使用线虫Caenorhabditis elegans为模型生物检测化合物的杀虫活性；4.对生物学数据进行统计和分析。
预期结果：本研究将产生一些新型的烟碱类杀虫剂和衍生物，并对其生物活性进行初步评价。
我们预计这些化合物将表现出显著的杀虫活性，并且对线虫的抗药性也有一定的影响。
这些化合物可能成为新型的线虫杀虫剂，并能够满足市场需求。
研究期限：本研究计划时间为一年。
参考文献：1. D. D. Du, X. Liu, J. S. Wei, S. Y. Zhang, J. Z. Chen, Y. Q. Chen, J. Q. Sang, J. Med. Chem. 2017, 60, 8100-8109.2. J. B. Wang, H. M. Liu, L. F. Shu, C. Li, C. H. Li, Molecules 2014, 19, 10703-10715.3. X. Guo, X. Wu, X. Wu, W. Gu, Molecules 2019, 24, 3861.。
鱼尼丁受体类杀虫剂的研究进展
四川师范大学学报（ 自然科学版） Journal of Sichuan Normal University（ Natural Science）
鱼尼丁受体类杀虫剂的研究进展
王
1 唤， 米 （ 1． 南开大学 元素有机化学国家重点实验室 ，天津 300071 ；
1 鱼尼丁受体类杀虫剂的开发及研究进展
20 世纪中期， 美国科学家在南美大枫子科灌木尼 亚那（ Ryania speciosa） 中提取到植物碱鱼尼丁（ ryanodine） ． 鱼尼丁受体（ RyR） 是一类最主要的钙离子释放 通道（ CRC） ， 因能与鱼尼丁发生高亲和性结合， 故得名 ［ 3 ］ 鱼尼丁受体（ RyR） ． 鱼尼丁类化合物通过作用于鱼 尼丁受体（ ryanodine receptor） ， 控制钙离子释放通道， 引起虫体收缩 进 而 导 致 死 亡， 可以作为天然杀虫
1 1* 2 2 娜 ， 范志金 ， Natalia P Belskaia ， Vasiliy A Bakulev 2． 俄罗斯联邦叶利钦大学，叶卡捷琳堡 620002 ，俄罗斯）
摘要： 介绍了鱼尼丁受体类新型杀虫剂的创制现状 、 作用机制、 生物活性、 毒性及合成方法， 由于此类杀 的杀虫剂无交互抗性， 具有良好的发展前景． 关键词： 鱼尼丁受体； 杀虫剂； 综述 中图分类号： S482． 2 文献标志码：A doi： 10． 3969 / j． issn． 1001 － 8395． 2011． 03． 031
内， 而且存在于哺乳动物中， 故将鱼尼丁受体抑制剂 作为农药就必须考虑它的选择性以确保安全． 事实 也如此， 将鱼尼丁碱投予哺乳动物后， 也和昆虫一样 会出现萎缩、 呕吐等症状， 而同为鱼尼丁受体的鱼尼 丁类农药对哺乳动物的毒性却很低． 另外， 兔子的钙 ［ 43 ］ 离子泵活性及细胞内钙离子的浓度并不受影响 ． 因此， 以鱼尼丁类农药为代表的一些鱼尼丁受体抑 其 制剂在昆虫与哺乳动物之间具有很好的选择性， 选择性的生理生化和分子机制有待深入研究．
昆虫鱼尼丁受体结构功能及抗性机制研究进展
昆虫鱼尼丁受体结构功能及抗性机制研究进展
马舒玥;HADIATULLAH Hadiatullah;王纹岚;尉迟之光
【期刊名称】《农药学学报》
【年(卷),期】2024(26)2
【摘要】双酰胺类杀虫剂可用于控制包括鳞翅目、鞘翅目等在内的多种重要农业害虫,作用机制新颖且对非靶标生物安全低毒,已成为目前全世界销量最高的杀虫剂品种之一。
近期在抗性昆虫种群里发现的突变大幅降低了其效能,对各国的农业生产造成了巨大的经济损失。
双酰胺类杀虫剂的分子靶标鱼尼丁受体作为近年来最受关注的新型热点靶标被广泛研究。
本文总结了昆虫鱼尼丁受体结构和功能研究方面的最新发现,包括1)双酰胺类杀虫剂在昆虫鱼尼丁受体上的结合位点和作用方式;2)抗性突变对靶标结构功能的影响;3)双酰胺类杀虫剂结合位点以外的潜在新作用位点;4)传统和新作用位点在靶标和非靶标生物鱼尼丁受体上的结构差异,并对基于鱼尼丁受体结构的新一代绿色杀虫剂设计开发进行了展望。
【总页数】12页(P234-245)
【作者】马舒玥;HADIATULLAH Hadiatullah;王纹岚;尉迟之光
【作者单位】天津大学医学部药物科学与技术学院;天津大学合成生物前沿科学中心;物质绿色创造与制造海河实验室
【正文语种】中文
【中图分类】TQ453
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农药氯虫苯甲酰胺的合成研究进展
农药氯虫苯甲酰胺的合成研究进展摘要：我国为农业大国，但是病虫害繁多，农药尤其是杀虫剂的使用逐渐增多，寻找一个新型的高效安全的作用靶点成为当前困扰很多学者的一大难题，因此鱼尼丁受体抑制剂以其广谱、高效、低毒和安全的特点成为农药研发的重要领域，也是未来农药生产发展的方向。
此类抑制剂通过激活靶标害虫的鱼尼丁受体而防治害虫，鱼尼丁受体被激活后，可刺激昆虫释放横纹肌和平滑肌细胞内贮存的钙离子，使害虫停止取食、抽搐、呕吐、致昏、肌肉收缩僵直及致死。
当前鱼尼丁受体抑制剂主要是通过从天然产物中提取和化学合成两种方法得到，从天然产物中提取鱼尼丁受体目前并无突破性进展，因此其主要来源还是通过化学合成的方法。
而在化学合成方法中氯虫苯甲酰胺的应用最为广泛。
关键词：农药；氯虫苯甲酰胺；合成1氯虫苯甲酞胺的研究现状1.1双酞胺类杀虫剂鱼尼丁曾在二十世纪中期作为一种生物源农药用来防治欧洲玉米螟，但是由于鱼尼丁对哺乳动物的毒性而未被广泛使用。
后来又出现将鱼尼丁与其他的杀虫剂如除虫菊酯类药剂和鱼藤酮混合使用作为化学合成杀虫剂的替代品，但还是由于其中含有鱼尼丁而未能进入市场。
此外，由于鱼尼丁的合成成本较高并且很难通过改造结构来增强杀虫剂的毒性，导致鱼尼丁始终没能成为商业化的杀虫剂。
后来很多科学家仍然希望可以将鱼尼丁受体作为新的杀虫剂靶标来设计新药剂。
上个世纪80年代，很多化工企业发现原叶琳原氧化酶抑制剂类除草剂在具有除草活性的同时，还具有一定的杀虫活性。
随后，日本农药公司从1993年开始对一个弱活性的先导物进行深入研究，在1998年成功开发出全氟烃基取代含有苯胺基团的邻苯二酰胺侧链，这是双酰胺类杀虫剂研发史上的一个重大突破。
全氟烃基取代物不仅对鳞翅目害虫具有高毒杀作用，而且对植物无毒。
日本农药公司和拜耳公司在1998年对大量二酰胺系列的化合物进行筛选以及结构优化后，发现邻苯二甲酰胺类化合物氟虫酰胺，这种化合物对绝大多数的鳞翅目类害虫尤其是卷叶螟和二化螟具有很好的活性，而且具有作用速度快、持效期长等优点。
一种新型有机化合物及其制备方法和应用[发明专利]
![一种新型有机化合物及其制备方法和应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/607adcf8db38376baf1ffc4ffe4733687e21fc1f.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010808408.7(22)申请日 2020.08.12(71)申请人 广州瀚信通信科技股份有限公司地址 510310 广东省广州市天河区元岗横路37号4203-1、4204、4205、4208、4209、4304--4309(72)发明人 练镜锋 宋德寿 (74)专利代理机构 广州专才专利代理事务所(普通合伙) 44679代理人 曾嘉仪(51)Int.Cl.C07D 409/14(2006.01)A61K 31/4439(2006.01)A61P 31/04(2006.01)A61P 31/16(2006.01)(54)发明名称一种新型有机化合物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种新型有机化合物及其制备方法和应用，使用分子动力学模拟c1‑c8与鱼尼丁受体的相互作用，使用自由能计算和丙氨酸扫描的方法评价了这种相互作用的强弱，使用组合计算方法发现了鱼尼丁受体抑制剂c8的药效团。
最终基于这些药效团合成出新颖结构的化合物(化合物d1‑d11)，他们对金黄色葡萄球菌和流感病毒具有良好的生物活性，对金黄色葡萄球菌的杀菌活性大大增强，对流感病毒具有抑制作用，具有良好的开发前景。
权利要求书5页 说明书31页 附图8页CN 112028884 A 2020.12.04C N 112028884A1.一种新型有机化合物，其特征在于，所述新型有机化合物的结构如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，R1为H或卤素。
2.如权利要求1所述的新型有机化合物，其特征在于，所述新型有机化合物的结构如式Ⅱ或式Ⅲ所示：3.一种如权利要求2所述的新型有机化合物的制备方法，其特征在于，当所述新型有机化合物的结构如式Ⅱ所示时，制备方法如下：化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物，记为化合物d1；当所述新型有机化合物的结构如式Ⅲ所示时，制备方法如下：化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；化合物d2制备步骤：将化合物d1溶于氯仿中，加入溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，然后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物，记为化合物d2；所述化合物A的结构式如下所示：4.如权利要求3所述的新型有机化合物的制备方法，其特征在于，在所述化合物d1制备步骤中，将0.15g化合物A溶于10mL SOCl2并回流1小时，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于5mL吡啶，并加入0.5mmol溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，1小时后混合物减压浓缩，剩余物用5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；在所述化合物d2制备步骤中，将0.22g化合物d1溶于20mL氯仿中，加入0.6mmol溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，10小时后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2。
鱼尼丁受体抑制剂的研究进展
鱼尼丁受体抑制剂的研究进展孟祥冰;欧阳贵平;刘浩;吕同杰【摘要】介绍了新型鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂的研究进展,包括近年来国内外农药公司报道的活性化合物和氟虫酰胺及氯虫酰胺的创制经纬.以氟虫酰胺和氯虫酰胺的结构为基础分别对邻苯二甲酰胺类和邻甲酰胺基苯甲酰胺类鱼尼丁抑制剂的研究现状做了分类介绍,并对鱼尼丁抑制剂研究前景进行展望.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2011(039)010【总页数】5页(P28-32)【关键词】鱼尼丁受体;杀虫剂;氟虫酰胺;氯虫酰胺【作者】孟祥冰;欧阳贵平;刘浩;吕同杰【作者单位】教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室,贵州大学精细化工研究开发中心,贵州,贵阳,550025;教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室,贵州大学精细化工研究开发中心,贵州,贵阳,550025;教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室,贵州大学精细化工研究开发中心,贵州,贵阳,550025;教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室,贵州大学精细化工研究开发中心,贵州,贵阳,550025【正文语种】中文农药作为农业生产的重要组成部分，在农业发展和保证粮食丰产丰收方面做出了巨大的贡献。
据统计，世界范围内农药所避免和挽回的损失占粮食产量的1/3。
我国是农业大国，虽然耕地面积仅占世界耕地面积7%，却养活了世界22%的人口，其中农药的作用功不可没［1－3］。
近年来植物病虫害对农药品种产生抗性的问题成为困扰农药工作者的难题之一。
目前来看，真正商品化的杀虫剂中有95%以上的杀虫剂的作用靶标为乙酰胆碱受体，γ－氨基丁酸(GABA)受体，钠离子通道，线粒体呼吸链和几丁质［4－6］。
随着各种杀虫剂长期大剂量的使用，昆虫已对于许多农药产生了抗药性，如何应对日益严重的昆虫抗药性问题成为植物保护成功的关键。
寻求并开发具有新型作用机理的杀虫剂无疑是解决抗药性的方法之一。
鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂的出现给农药工作者带来了新的思路，该类杀虫剂作用机理独特、化学结构新颖，不仅与传统的杀虫剂无交互抗性，而且对哺乳动物等安全，受到人们的极大关注。
鱼尼汀受体类新型杀虫剂的合成及研究进展
鱼尼汀受体类新型杀虫剂的合成及研究进展
谢欣;王达
【期刊名称】《现代农药》
【年(卷),期】2008(7)4
【摘要】介绍了鱼尼汀受体类新型杀虫剂的开发进展以及这类化合物的作用机理和合成方法,其通过诱导昆虫鱼尼汀受体调控的胞内钙离子释放而表现出杀虫作用,高效而新颖,必将在作物有害生物治理中发挥重要作用,具有良好的发展前景.【总页数】5页(P1-4,13)
【作者】谢欣;王达
【作者单位】江苏省农药研究所股份有限公司,南京,210019;江苏省农药研究所股份有限公司,南京,210019
【正文语种】中文
【中图分类】TQ453.2
【相关文献】
1.鱼尼汀受体激活剂的研究进展 [J], 曾志刚;王潘;骆焱平
2.鱼尼丁受体类新型杀虫剂氯虫酰胺的研究概述 [J], 刘熠;王国胜
3.鱼尼汀受体抑制剂类杀虫剂的研发新动向 [J], 张一宾
4.鱼尼汀受体抑制剂类杀虫剂的研发现况 [J], 张一宾
5.鱼尼丁受体类杀虫剂的研究进展 [J], 王唤;米娜;范志金;natalia P Belskaia;Vasiliy A Bakulev
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１ 实验部分
１ １ 试 剂 与仪器 ．
所有试 剂均 为 国产 分析 纯 ，均经过 常规方 法处 理 ． Ｂｕｅ ｖｎｅ ０ ｒｋｒ ａｃ ０型核磁 共振 仪 （ ＭＳ为 内 标 ， Ｄ １ Ｄ Ｏｄ Ａ ４ Ｔ Ｃ Ｃ３或 ＭＳ —６为溶 剂 ） Ｔ ｅｍｏｎｉ ｎＬ Ｑ ； ｈｒ ｆ ｎｇ Ｃ ｉ ａ
基金项 目：国家“ 九七三” 计划项 目（ 批准号 ： ０ ０ Ｂ ２ １６ 、国家 自然科学基金（ ２ １Ｃ １６０ ） 批准号 ： ０７ ０ ９ 和“ ２ ８２ ６ ） 十二五 ” 国家科技支撑计 划项 目（ 批准号 ： ０ １ Ａ ０ Ｂ ５ 资助． ２１Ｂ Ｅ６ ０ ） 联系人简介 ：李正名 ， ， 男 教授 ，博士生导师 ，中国工程 院院士 ，主要从事有机化学和农药化学领域的研究 ．
Ｖｏ ． ３ １３
２１ ０ ２年 ４月
高 等 学 校 化 学 学 报
Ｃ ＨＥＭＩ ＣＡＬ Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＩ ＮＥＳ ＵＮＩ Ｅ ＶＥＲＳＴ ＥＳ ＩＩ
Ｎｏ ４ ．
７ ８—７ ３ ３ ４
基于 Ｕ ｉ ｇ 反应 的新 型 鱼 尼丁 受体 杀 虫剂 的 设 计 、合成 及 生物 活性 及 构 未 酸 系 酰 结 列 胜
Ｈ Ｎ Ｒ谱 、元素分 析和高分辨质谱表征确定．初步的生物活性测试 结果表 明 ， Ｍ 在浓度为 ２０ｍ ／ ０ ｇ Ｌ时 ， 化合
物 ７ 对粘虫有一定抑制活性 ； ｈ 在浓度为 ５ ／ ０ｍｇＬ时 ， 化合物 ７ ｑ对苹果轮纹病菌、 化合物 ７ 对小麦赤霉菌有 ｅ
一
定的抑菌活性 ．
关键词
Ｅ－ ｉ ：ｎ ｚ ＠ ｖ ｐ １ ３ ｏ ｍａｌ ｋ ｍｌ ｉ ． ６ ｃ ｒ ｎ
Ｎ ． ｏ４
刘 鹏 飞 等 ： 于 Ｕ ｉ 应 的 新 型 鱼 尼 丁 受 体 杀 虫剂 的 设 计 、 成及 生 物 活性 基 ｇ反 合
７９ ３
１２ 中 间产 物 的合成 ．
１２ １ ４取代．． ．． 一 ２硝基一 甲酰苯胺（ ） １ ． ２ 的合成 化合物 ２的合成参照文献［ １ 方法 ， １］ 选择新 的催化剂 制 备 ．在 １０ｍＬ圆底 烧瓶 中加 入 １． ｍｏ４取代 邻硝 基 苯胺 （ ） ３ ． ｍ ｌ 水 甲酸 和 １０ｍｍ ｌ ０ ００ｍ ｌ 一 １ 、 ００ｍ ｏ 无 ． ｏ
１２ ２ 化 合物 ４取代．． ．． ． ２硝基 苯基 异腈 （ ） ３ 的合成 化 合 物 ３的合 成 参 考文 献 ［２ 方 法 ， 品 可 在 乙 １］ 产
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辨 质谱 等方法 对 目标化合 物 的结构进 行 了 分 化合 物具有 一定 的杀 虫和抑 菌活性 ． ｙ ＤＸＥＹ５ ；Ｐ－ ４） ２ ｃｍ ｏｎｓ ｏ ｐｕｄ
确 证 ．初步 的生 物 活性 测 试 结果 表 明 ， 部 Ｓｈｍ ｙｔｅｃ ｏｔ ｆ ｏｅ ｐｅｙ－－ ｉｅ ｍｄ ｃｅ ｅ Ｓｎｈｔ ｕ ｓ ｖｌ ｈｎｌ ａ ｄ— ｉ １ ｉｒ ｅ ｏｎ ａｍ ａ ｅ
Ａ ｖｎ ｇ 型质谱仪（ Ｓ） Ｅｅ ｅｔ ａ ｏ ＬⅢ 型元素分析仪（ ｄａｔ ｅ ａ Ｅ Ｉ ； ｌ ｎ ｒ ｒ ｍ ａＶ ｉＥ 德国） Ｘ２ ；－ ４型数字显示显微熔点仪 （ 北京泰克仪器有限公司） Ｈ型柱层析硅胶（ ； 青岛海洋化工厂） ．
收稿 日期 ： ０ຫໍສະໝຸດ １０ ． ． ２ １－５３ ０ＡＣ 加 热 回流 ４ｈ 将 反应 液 趁热倒 入分 液漏 斗 中 ， 冷后 用 ５ Ｌ二 氯 甲烷稀 释 ， 次用 水 、饱 和 １１， ， 微 ０ｍ 依
Ｎ ，Ｏ 溶液和饱和食盐水洗涤 ， ａＣ 干燥 ， 过滤 ， 得产品 ４取代一一 一 ２硝基一－ １甲酰苯胺（ ） ２ 的二氯 甲烷溶液 ， 直 接用 于下 一步 合成 ．
Ｕｉ ｇ 反应 ； 氯虫酰胺 ； 杀虫活性 ； 抑菌 活性
０ ２ ． ６６ ３ 文献标识码 Ａ Ｄ Ｉ １ ．９ ９ｊｉ ｎ０ ５ －７ ０ ２ １ ．４ ０ ７ Ｏ ： ０ ３ ６／．ｓ ．２ １０９ ．０ ２０ ． １ ｓ
中图分类号
１９ 年 日 ９８ 本农药公司发现的邻苯二 甲酰胺类 ［ 氟虫酰胺 （ ｌ ｅｄ ｍｄ ） Ｆ ｂｎｉ ｉ ］杀虫剂…和 ２０ 年杜 ｕ ａ ｅ ０１ 邦公 司 发 现 的邻 甲酰胺 基苯 甲酰胺 类 ［ 虫 酰胺 （ ｈｏ ｔ ｎｌ ｒｅ ］ 虫 剂是 一 类 新 型 的作 用 于 ２ 氯 ｃ ｌ ｒ ｉｐ０ ） 杀 ｍｎ ａ ｉ １
鱼尼 丁受体 （ ｙｎｄｎ ｅｅｔ ，Ｒ Ｒ） Ｒ ａｏｉｅｒｃｐｏ ｙ 的杀 虫剂 ．这 ２种杀虫 剂结 构独 特 ， 用方式 新颖 ， 鳞翅 目害 ｒ 作 对 虫效 果好 ， 虫谱 广 ， 各种 益虫 和天敌 安全 ， 与 现用 的杀虫 剂 无交 互 抗性 ＿．氯 虫 酰胺 具有 比氟 杀 对 并 ３ Ｊ 虫 酰胺更 宽 的杀虫谱 和独特 的杀 卵活性 … ， 制此类 新 型抑制 剂是 当今 农 用化学 品研究 的热 点 创 ． 氟虫 酰胺 和氯虫 酰胺均 含有 ２个酰 胺基结 构 ， 在不 同位置 的双 肽键结 构对 杀虫 活性 可 能具有 重 要 意 义 ． 文利 用 Ｕ ｉ 本 ｇ反应 ， 在尽 可能保 持分 子结构 多样 性 的基 础上 ， 导入 不 同位 置 的双酰胺结 构 ， 以探
刘鹏 飞 ， 周 莎，熊丽 霞， 于淑 晶 ， 张 晓， 李正名
（ 南开大学元素有机化学国家重点 实验 室， 素有 机化学研究所 ，天津 ３０ ７ ） 元 ０ ０ １
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摘要 利用 Ｕ ｉ ｇ 反应设计合成 了一系列未见文献报道的 一 苯基．一 Ｏ酰胺基一 ｔ 酰胺类化合物 ， 所有化合物均通过