白癜风的发病机制及治疗的研究进展

白癜风的发病机制及治疗的研究进展

白癜风（vitiligo）是一种常见的皮肤色素脱失性疾病，

由皮肤和（或）毛囊的功能性黑素细胞的减少或丧失引起。在世界上该病患病率为0.5%～2%[1-2]，主要症状为大面积的黑素缺失带来的局部或者泛发性皮肤白斑出现，治疗白癜风具有地域差异，且要取决于患者的皮肤类型和现有的治疗设备。该病严重影响患者的外观和正常的社交活动，因此，对于白癜风治疗的研究具有十分重要的意义。白癜风对于成年人和儿童均有患病可能性，且发病时间和发病机制并不明确，这为白癜风的治疗带来了难题。国内外的分析表明白癜风的发病机理是多方面的，且目前应对白癜风的治疗方案也趋向多样化。本病好发于青少年，无性别差异，春夏季高发，皮损部位以曝光和摩擦部位多见[3]。本文就白癜风的临床分型、发病机制及目前治疗方法包括最新研究进展作一综述。

1 白癜风的临床分型

根据白癜风的病因、白斑分布部位及治疗反应可以将白癜风分为两型、两类及两期。两型是指寻常型和节段型：寻常型白癜风包括单发性、散发性、泛发性和肢端性四种。单发性：局限于身体某一部位的单发或多发白斑；散在性：散在分布的白斑，多呈对称分布：泛发性：散布性分布的不规

则白斑；肢端性：主要分布在人体的肢端部位。节段型白癜风分布情况为沿某一皮神经节段支配的皮肤区域走向分布，一般为单侧[4]。两类是指完全性白斑和不完全性白斑，主要是根据白斑脱色完全性区分的。两期是指进展期和稳定期，根据白斑是否发展扩散来区分。

2 白癜风的发病机制

目前，白癜风的病因及发病机制尚未阐明。据国内外相关研究，该病发病机制主要涉及遗传、免疫、黑色素自身破坏、精神与神经、氧化应激等多个方面[5]。

2.1 遗传学说

越来越多的研究表明，本病有明显的家族聚集现象[6]。Lerner发现该病是伴有不同外显率的常染色体显性遗传，Nath等[7]认为该病并不遵守经典的孟德尔遗传定律，Majumder[8]提出该病可能与四个不连锁等位基因共同作用有关。通过调查分析，白癜风具有阳性家族史的患者约占5.1%～17.23%，而国外报道其家族阳性率为10%～30%[9]。多项研究表明该病可能为多基因遗传。定位于人染色体

3p12-p14.1的小眼相关转录因子

（microphthamia-associatedtranscription factor，MITF）在黑素细胞的生成及发展中起非常重要的作用。小鼠针对MITF

的基因敲除实验显示会发生与人类白癜风类似的皮损，包括小鼠眼、耳和毛皮色素的缺失[10]。所以，MITF可以作为白

癜风致病的一个候选基因。免疫易感基因位点1p31.3-p32.2也许也是白癜风发病的候选基因[11]。

2.2 免疫学说

白癜风患者容易伴随自身免疫病的发作，如银屑病、甲状腺功能亢进或衰退、斑秃、胰岛素依赖性糖尿病、慢性萎缩性胃炎、晕痣、红斑狼疮等。1977年，Hertz 首次提出了白癜风自身免疫的概念，至今白癜风发病的免疫机制主要涉及体液免疫、细胞免疫。

2.2.1 体液免疫：Naughton等研究发现大多数白癜风患者血清中都含有针对MC表面抗原的抗体，并且皮肤脱色程度与MC发生水平密切相关。而后Kawakami等[12]报道MC （黑色素细胞）特异蛋白质抗原包括酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1（TRP-1）、糖蛋白100（gp100）和T细胞识别的黑素瘤抗原1（MART-1）四种。白癜风患者体内虽然发现有抗酪氨酸酶抗体，但该抗体并不直接针对酪氨酸，抗体的滴度及活性在急性白癜风比稳定期白癜风高[13]。TRP家族中的两个重要成员TRP-1和TRP-2都与黑素的合成有着密切的关系，TRP 能在黑素细胞中表达且定位于黑素体膜，兼具酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶活性。研究发现TRP-1在白癜风患者皮损处表达减少，在非皮损处表达增多，可与干扰素-γ（IFN-γ）诱导表达的溶酶体巯基还原酶（GILT）发生抗原抗体反应。Aronson和Hashimoto 等研究表明活动期患者体内检测到了

抗MC的敏感性特异性的IgA抗体，也有学者发现白癜风患

者血清中存在IgG1、IgG2和IgG3三种抗色素抗体。白癜风

患者中自身抗体与黑素细胞膜抗原结合后，通过补体溶解作用和补体依赖性细胞毒作用两种途径实现对黑素细胞的破坏，这也许提示了白癜风发病的直接机制。

2.2.2 细胞免疫：近年来，随着黑素细胞新的生物学和

免疫学功能的发现，越来越多的学者开始关注白癜风的细胞免疫方面，也就是T淋巴细胞所发挥的特异性免疫导致的黑素细胞损伤或破坏。最初Ortonne对白癜风患者的外周血中

T淋巴细胞进行计数，结果与正常人作对照并未发现异常[14]。1998年，Mahmoud等[15]用流式细胞计数术也得到相似结论，但是他还注意到白癜风患者的T细胞表达量显著增加，由此推测白癜风患者可能存在T细胞的活化。通过对寻常型进展期白癜风患者外周血的研究，CD4+ CD25+ Treg和CD4+

CD25+Foxp3+nTreg细胞数量显著高于正常组外周血，推测寻常型进展期白癜风患者外周血Treg细胞水平的变化使机体

免疫处于失衡状态，细胞免疫尤其是Treg细胞可能与白癜风发病密切相关[16]。Palermo等[10]研究表明白癜风患者血液中存在针对MART1、酪氨酸酶、黑素A（Melan-A）和特异

性细胞毒性T细胞的反应，并发现循环黑素细胞特异的

CD8+T细胞以高频率出现，而这些细胞在体外具有较强的破坏黑素细胞的能力和归巢能力，证明细胞免疫在白癜风的发

病机制中起着毋庸置疑的作用。

2.3 黑素细胞自身破坏学说

Lerner 认为皮肤暴露和色素加深的部位易发白癜风，提出该病发生主要是由于表皮的黑素细胞功能亢进，促使其损耗过度而早衰；也可能是由于细胞本身合成的黑素中间物，如：5，6-二羟吲哚、多巴等过量或积聚所致[17]。实验证明酚与儿茶酚胺等对正常或恶性黑素细胞都有损伤作用，而致白癜风发生[18]。 2.4 精神-神经学说

临床上常见的白癜风呈节段性分布，且一些患者皮损处的发生、发展与精神上的创伤有一定关系，因此有学者提出了精神-神经学说，认为精神方面的刺激可致单胺能系统活性的提高，进而致使多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素或其他儿茶酚胺表达量的升高，说明白癜风的发病与神经系统有关[19]。另外，活动期白癜风患者β- 内啡肽在血浆中高表达，局限型和节段型患者组织液中的β-内啡肽水平也明显高于

正常皮肤，提示β-内啡肽可能参与了白癜风的发病。

2.5 氧化应激学说

过量的氧化应激产物对黑素细胞有直接毒性作用，可干扰表皮细胞生物喋呤代谢，抑制细胞黑素合成酶功能，损伤或破坏黑素细胞，很大程度上影响黑素代谢，严重的可导致黑素细胞的存亡[20]。有学者认为氧化应激的失衡可能是白癜风发病的始动因素。局部表皮微环境中活性氧族（reactive