2型糖尿病骨质疏松研究进展

2型糖尿病骨质疏松研究进展刘帼静;呼晓雷;何发忠;张伟【摘要】糖尿病主要是由于胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗引起的体内血糖升高。

糖尿病骨质疏松是一种慢性的糖尿病并发症，一般由于胰岛素绝对或相对不足以及内分泌功能紊乱引起激素失衡、钙磷代谢紊乱而导致的骨密度下降及骨微观结构改变。

由于现代人摄入营养物质过剩、运动量下降以及环境变化等因素，引起糖尿病的发生率增加。

2型糖尿病的发生率占糖尿病总数的90%左右，且2型糖尿病的患者骨折的发生率明显上升。

该文就2型糖尿病对骨影响的研究进展进行综述。

%Diabetes is a kind of metabolic syndrome, always hap-pening in the case of insufficient secretion of insulin or insulin resistance, inducing the increase of blood glucose. While, dia-betic osteoporosis is a kind of chronic diabetic complications, which happens when insulin secretion is absolutely or relatively insufficient and then the insufficiency induces imbalance of hor-mone, calcium phosphorus metabolic disorders, thus leading to the decline of bone mineral density and change of bone micro-structure. The overnutrition, less exercise and the environment change lead to the increased incidence of diabetes. For all the diabetes, type 2 diabetes accounts for about 90%. Patients with type 2 diabetes show the increasing risk of fracture. This review summarizes the recent advances in the influence of type 2 diabe-tes on bones.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2016(032)010【总页数】4页(P1333-1336)【关键词】2型糖尿病;骨质疏松;高糖;胰岛素;药物;炎症因子【作者】刘帼静;呼晓雷;何发忠;张伟【作者单位】中南大学湘雅医院临床药理研究所，湖南长沙 410008; 中南大学临床药理研究所遗传药理湖南省重点实验室，湖南长沙 410078;中南大学湘雅医院临床药理研究所，湖南长沙 410008; 中南大学临床药理研究所遗传药理湖南省重点实验室，湖南长沙 410078;中南大学湘雅医院临床药理研究所，湖南长沙410008; 中南大学临床药理研究所遗传药理湖南省重点实验室，湖南长沙410078;中南大学湘雅医院临床药理研究所，湖南长沙 410008; 中南大学临床药理研究所遗传药理湖南省重点实验室，湖南长沙 410078【正文语种】中文【中图分类】R-05;R336;R587.1;R681伴随着我国经济的不断发展，人们生活水平的不断提升，糖尿病的发病率明显上升，并且出现发病人群年轻化的趋势。

糖尿病是由于胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗引起的体内糖代谢发生紊乱的代谢性疾病。

由于现代人高糖高脂的饮食习惯，2型糖尿病已经成为我国临床常见的心血管疾病之一，2型糖尿病存在多种并发症，骨质疏松是2型糖尿病慢性并发症，其愈来愈受到临床研究工作者的重视。

糖尿病会引起很多并发症的出现，包括心血管疾病、肾病、神经性疾病、视网膜疾病以及改变骨细胞的代谢，影响成骨细胞矿化[1]。

1型糖尿病患者的骨矿物质密度低于正常人，然而2型糖尿病对于骨代谢的影响一直存在争议，一些研究曾报道糖尿病患者的骨矿物质密度并没有变化或者有所升高，但证据表明1型和2型糖尿病患者骨折的风险都高于正常人[1]。

在一项临床研究中，作者对299 104例2型糖尿病和299 104健康人进行随访研究，该研究发现2型糖尿病10年后发生骨折的概率为30.6%，显著性高于非糖尿病患者骨折的概率[2]。

研究发现，小鼠给予高脂或高脂和高糖的饮食2 mon后，体重上升，出现胰岛素抵抗和氧化应激、代谢紊乱等现象。

高脂高糖喂养的小鼠6 mon后出现高糖和持续的高胰岛素，8 mon后出现了脂肪病变和内皮功能紊乱的现象[3]。

体内长期处于高胰岛素、高血糖的条件下，会抑制成骨细胞以及激活破骨细胞，引起骨密度降低，继而骨折发生概率上升[4]。

目前关于肥胖对骨折的影响有很多争议，有的学者认为肥胖能够增加骨密度，从而减少骨折的风险[5]；然而在另一项研究中，作者用200例志愿者进行对照研究，发现脂肪过多能够增加骨折的风险[6]。

多项研究表明，肥胖与2型糖尿病相关，Christopher等[7]发现，肥胖能够引起胰岛β细胞功能失调，出现高胰岛素血现象，胰岛β细胞功能失调是2型糖尿病发生的重要原因。

肥胖能够引起体内慢性炎症的发生，在肥胖模型的小鼠体内，炎症因子以及肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平上升，提示肥胖和炎症相关[8]。

在脂肪组织中促炎症因子诱导白细胞介素-6(IL-6)以及C-反应蛋白浓度升高[9]。

TNF-α浓度的升高能够引起成骨细胞的凋亡[10]，在骨质疏松人群的血浆中，IL-6的水平也明显高于正常人[11]，因此TNF-α和IL-6在肥胖人群中水平上调，可能是诱导骨质疏松发生的重要原因。

脂肪细胞和成骨细胞都是由间充质干细胞分化而来，炎症因子在体内的水平升高将会诱导间充质干细胞更多的分化为脂肪细胞，从而导致成骨细胞的数量减少，进而影响骨骼的结构。

3.1 胰岛素与高糖对骨质疏松的影响2型糖尿病通常伴随着胰岛素抵抗导致胰岛素水平的升高，而高胰岛素水平会引起尿液中钙含量增加，钙流失增多，从而导致体内钙的失衡[12]。

研究发现在小鼠体内，高糖能够增加成骨细胞中ROS水平，导致碱性磷酸激酶(ALP)的活性降低，并且抑制Ⅰ型胶原蛋白水平和成骨细胞矿化[4]，Ⅰ型胶原蛋白是成骨细胞分化成为骨细胞的关键蛋白，Ⅰ型胶原蛋白水平降低致使骨细胞生成减少，影响骨结构。

同时高糖能够诱导细胞出现氧化应激，通过激活PI3/Akt通路抑制成骨细胞分化，上调PPARγ的表达，促进脂肪的形成。

Chuang等[13]也证实高血糖能够通过增加PPARγ表达增加引起骨髓基质细胞(MSCs)脂肪生成。

在胚胎干细胞(ES)中，敲除PPARγ基因后细胞不能分化为脂肪细胞，而是自发的分化为成骨细胞，杂合的PPARγ基因敲除小鼠骨量较高并且成骨基因的表达高于正常小鼠[14]。

因而，糖尿病患者体内的胰岛素和血糖浓度的升高能够使骨细胞生成减少，从而出现骨质疏松的现象。

3.2 活性氧(ROS)对骨质疏松的影响糖尿病患者体内会出现包括氧化应激、高血糖、肥胖等在内的诸多代谢性失常。

晚期糖基化产物(AGEs)含量升高[15]，糖的自氧化[16]，蛋白激酶C(PKC)激活[17]，多元醇代谢通路活性提高[18]均会引起线粒体产生ROS的含量增加。

ROS含量增加能够对DNA、蛋白和脂质产生损伤作用，且ROS能够引起细胞增殖能力和分化能力降低，诱导凋亡，使细胞周期停滞[19,20]。

在体外研究中发现，氧化应激能够抑制成骨细胞分化为骨细胞，诱导成骨细胞凋亡[21,22]。

正常情况下人体内氧化和抗氧化处于相对平衡状态，抗氧化剂通常从食物中摄取，例如维生素A、维生素C、维生素E、硒、白藜芦醇和α-生育酚等[23,24]。

糖尿病患者体内高糖胰岛素和晚期糖基化产物等浓度升高促使线粒体产生ROS增多，体内的氧化和抗氧化平衡遭到破坏，进而影响成骨细胞的代谢。

3.3 脂联素对骨质疏松的影响脂联素在体内是浓度水平较高的脂肪因子，它是由脂肪组织分泌，脂联素在健康人的外周血中浓度水平较高。

实验证实，脂联素能够增加胰岛素敏感性、抗炎和抗动脉粥样硬化的作用。

通常在肥胖和2型糖尿病患者外周血中脂联素的水平较健康人低[25]，脂联素降低通常伴随着胰岛素抵抗。

脂联素参与很多生理和病理的代谢，研究发现脂联素浓度水平与骨代谢相关。

体外和动物实验显示，脂联素呈现出对钙化的促进作用，脂联素敲除的小鼠血管钙化严重，而给予脂联素治疗后的小鼠能够显著的减少破骨细胞的分化和血管平滑肌细胞的钙化[26]。

以上证据显示脂联素是破骨细胞的抑制剂，脂联素水平的降低能够激动破骨细胞，导致骨吸收增加，骨密度降低。

同时成骨细胞也表达脂联素和它的受体,体外研究表明脂联素能够通过激动成骨前细胞,抑制破骨前细胞来增加骨密度[27]。

临床上用于治疗2型糖尿病的药物噻唑烷二酮类，例如环格列酮、恩格列酮和曲格列酮，将会引起PPARγ表达增加。

在动物和人体中均已经证实，PPARγ表达增加将会抑制成骨基因的表达，阻碍成骨细胞到骨细胞的分化[28,29]。

同时噻唑烷二酮类药物会引起间充质干细胞优先分化为脂肪细胞，减少成骨细胞数量，引起骨质的流失，易发骨折[30,31]。

在1个大型的临床研究中发现，用噻唑烷二酮类药物治疗2型糖尿病1年后，65岁以上的妇女骨折风险明显增加[32]。

Bernard 等[33]发现，2型糖尿病患者服用二甲双胍能够引起I型前胶原氨基端肽(P1NP)和ALP的表达降低(男性：P1NP， -19.3%，ALP，-16.4%；女性：P1NP， -14.4%，ALP，-15.7%)，并且服用二甲双胍的患者P1NP和ALP降低的程度明显高于服用罗格列酮和格列本脲的患者。

P1NP和ALP都是骨生成的标志物，其表达降低预示着骨的生成减少，骨质疏松的风险增加[33]。

然而另外有研究显示，给予小鼠二甲双胍够能够增加瘦素的敏感性，而瘦素与BMD呈正相关[34]。

维生素D对于骨质疏松的影响一直处于争议中。

在多个临床分析中，维生素D与骨质疏松并没有相关性。

但另有研究发现，维生素D能够增加血液中钙和磷的水平，同时能够降低甲状旁腺素(PTH)分泌过多[35]，而钙、磷和甲状旁腺素是成骨细胞矿化为骨细胞的必要元素。

而最近有研究发现，中药提取物对于2型糖尿病引起的骨质疏松也有一定的治疗作用[36]，这提示我们拓宽对中药领域在糖尿病骨质疏松治疗方面的研究。

5.1 糖尿病对成骨细胞影响间充质干细胞是一种多功能细胞,该细胞由骨髓细胞分化而来，在不同的组织中，间充质干细胞能够分化和增殖为不同的细胞[27]。