分子肿瘤药理学综述
分子肿瘤药理学综述
近年来 FDA 批准抗肿瘤药物靶点概况及新靶点相关研究【摘要】 肿瘤已经严重威胁人类健康， 随着肿瘤生物学和细胞生物学的发展， 越来越多的抗 肿瘤新靶点和新机制被发现，为肿瘤治疗提供新途径。
本综述总结近年FDA 批准的抗肿瘤药 物的靶点概况及近年抗肿瘤新靶点的研究进展。
【关键词】抗肿瘤药物 FDA 新靶点肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一， 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100 多种， 抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死， 但部分未杀死的细胞和几乎 难以杀死的肿瘤 "干细胞 "( 或者称为肿瘤起始细胞 )仍旧存活， 如何将这部分癌细胞杀死是治 疗癌症的一大难关。
随着对肿瘤细胞内的信号转导、 细胞周期调控、 细胞凋亡过程的深入研究，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物， 因为这类药选择性高、 毒性低。
文章主要介绍近年来抗肿瘤药物相关靶点及抗肿瘤药物新靶点的研究进展。
1近年FDA 比准的抗肿瘤药物概况近几年， 抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点， 它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点， 从 而抑制肿瘤细胞的过度增殖、 浸润和远处转移， 对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。
分析近年 FDA 批准上市的新药 : 获批的抗肿瘤药物数量在上市新药中仍占主要地位， 获批的抗 肿瘤药物确以靶向药物为主，并且从单靶点药物向多靶点药物转移 【1】。
1.1 单靶点小分子抗肿瘤药物1.1.1 PI3K/AKT/mT0 R 信号通路抑制剂PI3K/AKT /mTO R 是与细胞凋亡和细胞增殖关系密切的信号传导通路之一,性肿瘤中处于高度激活状态， 在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。
从而阻断某些驱动 B 细胞存活的信号通路发挥抗肿瘤作用。
1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂 【5】 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷 ( ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为 酪氨酸的类似物， 阻断酪氨酸激酶的活性， 抑制肿瘤细胞增殖， 已成为靶向抗肿瘤药物开发 最多的领域。
关于分子生物学与医药的综述
分子生物学与医药专业：11生技姓名：檀慧芳学号：1102021036摘要：分子生物学是从分子水平上研究生物体生命活动及其规律的一门科学，其不仅是目前自然科学中进展最迅速、最具活力和生气的领域，也是新世纪的带头学科。
在医学中，分子生物学主要研究人体生物大分子的结构、功能、相互作用及其同疾病发生、发展关系，乃至在诊断治疗上的应用[1]。
医药是关于人类同疾病作斗争和增进健康的科学，医药产业是国民经济的重要组成部分，与人民群众的生命健康和生活质量等切身利益密切相关。
随着分子生物学和医药的逐步发展，分子生物学被越来越广泛的应用到生物医药行业中。
下文将通过对分子生物学和医药的介绍、分子生物学在医药领域的应用、分子生物学再生医药领域的发展趋势和展望这三方面内容来介绍分子生物学与医药。
关键词：分子生物学生物医药应用发展趋势与展望1、分子生物学与生物医药简介1.1分子生物学分子生物学是研究核酸、蛋白质等所有生物大分子的形态、结构特征及其重要性、规律性和相互关系的学科，是人类从分子水平上真正揭开生物世界的奥秘，由被动地适应自然界转向主动的改造和重组自然界的基础科学。
分子生物学从分子水平上研究生命现象、生命本质、生命活动及其规律，它涵盖了生命科学的各个领域，改变了或正在改变着整个生物学的面貌，其研究成果已在工业、农业、医学、食品、材料、能源、冶金、环保等领域得到了广泛的应用[2]。
分子生物学是研究所有生物学现象的分子基础，内容十分广泛，但可以把分子生物学的研究内容可以概括为以下五个方面：1.基因与基因组的结构与功能：基因的研究一直是影响整个分子生物学发展的主线。
近20年来，由于重组DNA技术的不断完善和应用，人们已经改变了从表型到基因型的传统研究基因的途径，能够直接从克隆目的基因出发，研究基因的功能及其与表型的关系，使基因的研究进入了反向生物学阶段。
2. DNA的复制、转录和翻译：此方面研究的重点是DNA或基因怎样在相关的酶与蛋白质因子的作用下按照中心法则进行自我复制、转录和翻译，以及对mRNA分子剪接、加工、编辑和对新生多肽链折叠成为功能结构的研究。
喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究共3篇
喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究共3篇喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究1喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究随着近年来对天然产物的深入研究，许多草本植物中的化合物被证明具有抗肿瘤活性。
在其中，喜树碱被认为是一种具有潜在抗肿瘤活性的天然产物，它由喜树属植物中提取，具有强烈的生物活性和丰富的药理活性成分。
而喜树碱衍生物则是一系列新的合成化合物，具有解决天然产物使用难的问题和进一步拓展喜树碱的生物活性领域的潜力。
元素分析、1H NMR、13C NMR、MS等现代分析方法的应用已成功合成了一系列的喜树碱衍生物。
其中一种化合物，永立康喜树碱（YLLL），是一种新的喜树碱类化合物，具有较高的抗肿瘤活性。
它的临床前药效研究表明，YLLL具有抗肿瘤的多种药理学特征，如细胞增殖的抑制、细胞周期的阻滞和凋亡的诱导等。
实验结果表明，在体外实验中，YLLL可迅速抑制肿瘤细胞的生长和扩张；而在动物实验中，YLLL可降低肿瘤负荷并延长小鼠的生存时间。
这为以后开发抗肿瘤药物提供了极大的帮助。
深入研究表明，YLLL的抗肿瘤机制主要是通过抑制多种蛋白酶而产生作用，如蛋白酶PFKFB3。
通过对亚甲蓝染色的实验发现，YLLL对肿瘤细胞的DNA含量和核形态也产生了改变。
这种机制使其在肿瘤治疗中具有更广阔的应用前景。
总体而言，喜树碱衍生物的合成研究和抗肿瘤活性研究为抗肿瘤药物发展提供了新的方向和活力，同时也充分验证了天然产物的生物活性与药理活性的潜力。
未来，我们将进一步挖掘喜树碱衍生物的潜力，进一步发掘新的药物治疗方式，为人类健康事业作出更大贡献综上所述，喜树碱及其衍生物在抗肿瘤活性领域具有广泛应用前景。
通过现代化学合成与分析方法，以及深入的生物学研究，我们可以不断探索喜树碱在肿瘤治疗方面的潜力。
未来，我们有理由相信，在喜树碱衍生物的基础上，继续研究和创新，将会有更多的突破和发现，为人类健康事业作出更大的贡献喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究2喜树碱是一种在自然界中广泛存在的植物生物碱，具有很多的生物活性，其中包括抗肿瘤作用。
分子药理学
• 电生理学方法：膜片钳技术
通过测定细胞膜上众多离子流中单一跨膜离 子流，从电压与电流之比求出膜电导变化， 分析离子通道开关的动态变化。
• 免疫学检测方法：免疫组织化学、酶联免疫 吸附法
• 生物活性物质的定性和定量检测：荧光分光 光度法、气相色谱、高压液相色谱等
7
分子药理学的前景展望
• 受体：受体的三级结构、受体及其亚型的克隆及 结构研究、受体与配体结合位点的三维构象及结
• 目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过 分子克隆技术确定了上百种G蛋白耦联受体结 构
• 此型受体与配体结合后，效应时程一般为数 秒到数分钟
24
• G蛋白偶联型受体：
神经递质受体(肾上腺素受体(α、β -R)、多 巴胺受体、5-HT) 多肽激素受体(血管紧张素II受体、内皮素-1 受体) 肿瘤坏死因子受体
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（一）离子通道型受体
• 是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离 子通道，能识别配体并与其特异结合
• 当配体与受体结合后，分子构象改变，使离 子通道打开或关闭，选择性的促进或抑制细 胞膜内外离子的快速流动，产生去极化或超 极化，在几毫秒内引起膜电位变化，从而传 递信息，产生生物效应
17
• N-R：烟碱型乙酰胆碱受体 • GABAAR：A型r-氨基丁酸受体 • GlyR：甘氨酸受体 • EAAR：兴奋性氨基酸受体 • GluR：谷氨酸受体
M-乙酰胆碱受体
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• 与通道型受体不同，G蛋白 偶联受体均是单一的多肽链， 肽链由400~500个氨基酸残 基组成
• N端位于细胞外表面，C端 在胞膜内侧 • 整个肽链有7个跨膜螺旋区 • 跨膜区氨基酸序列呈高度保 守，连接跨膜螺旋的有3个 细胞外环和3~4个细胞内环
药学专业博士研究论文汇编
药学专业博士研究论文汇编摘要本汇编旨在收集药学专业博士研究论文，涵盖药物化学、药理学、药剂学、药物分析、临床药学等多个领域。
论文内容包括最新的研究成果、实验方法、数据分析以及临床应用等。
本汇编为药学专业学者、研究人员以及临床医生提供了一个交流和学习的平台。
论文一：新型抗肿瘤药物的设计与合成摘要本文报道了新型抗肿瘤药物的设计与合成。
通过计算机辅助设计，我们发现了一种具有潜在抗肿瘤活性的化合物。
该化合物通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡和阻碍肿瘤血管生成等多种途径发挥抗肿瘤作用。
本文详细介绍了药物的设计思路、合成方法及活性评价。
关键词抗肿瘤药物；计算机辅助设计；药物合成；细胞凋亡；肿瘤血管生成论文二：药理学视角下的神经退行性疾病研究摘要神经退行性疾病是一类严重影响患者生活质量的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病等。
本文从药理学的角度对神经退行性疾病的发病机制、药物治疗及最新研究进展进行了综述。
文章重点讨论了各类抗神经退行性疾病药物的作用机制及临床应用。
关键词神经退行性疾病；药理学；发病机制；药物治疗；阿尔茨海默病论文三：药剂学新技术在药物输送中的应用摘要药物输送是药剂学领域的一个重要研究方向。
本文综述了近年来药剂学新技术在药物输送中的应用，包括纳米载体、微囊、脂质体等。
文章详细介绍了各种药物输送技术的原理、优势及临床应用前景。
关键词药剂学；药物输送；纳米载体；微囊；脂质体论文四：药物分析方法在临床药学中的应用摘要药物分析是临床药学的重要组成部分。
本文介绍了药物分析方法在临床药学中的应用，包括血药浓度监测、药物代谢研究、药物不良反应监测等。
文章重点讨论了各种药物分析方法的特点、优势及临床应用价值。
关键词药物分析；临床药学；血药浓度；药物代谢；不良反应论文五：基于人工智能的药物研发摘要随着人工智能技术的发展，其在药物研发领域的应用日益广泛。
本文介绍了基于人工智能技术的药物研发方法，包括计算机辅助药物设计、药物筛选、药效预测等。
肿瘤药理学
根据实验目的和要求，选择合适的动 物模型，如免疫缺陷小鼠、转基因小 鼠、移植性肿瘤等。
肿瘤药理学实验方法与技术
细胞培养
体内药效学实验
通过体外培养肿瘤细胞，研究药物对肿瘤 细胞的生长抑制、细胞毒性和凋亡等作用 。
通过给动物模型用药，观察药物对肿瘤生 长、转移和耐药性的影响，评估药物的疗 效和安全性。
肿瘤药物的安全性监测与评价
肝功能监测
对于接受化疗等药物治疗的 患者，定期监测肝功能，以 便及时发现和处理药物性肝 损伤。
血常规监测
定期监测血常规指标，如白 细胞、血小板和血红蛋白等 ，以便及时发现和处理药物 引起的骨髓抑制。
心脏安全性监测
对于某些可能对心脏产生不 良影响的药物，如蒽环类药 物，需要进行心脏安全性监 测。
信号转导抑制剂
干扰肿瘤细胞信号转导，抑制肿瘤细胞增殖，如EGFR抑制剂。
血管生成抑制剂
抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤营养供给，导致肿瘤细胞死亡。
免疫调节剂
激活或增强机体免疫系统对肿瘤的识别和杀伤能力。
肿瘤药物的靶点与作用机制
直接作用机制
直接杀伤或抑制肿瘤细胞增 殖。
间接作用机制
通过调节机体免疫系统、抑 制肿瘤血管生成等方式发挥 作用。
肝肾损伤
某些抗肿瘤药物可能对肝脏和肾脏造成损害 。
05
肿瘤药物的研发与临床应用
肿瘤药物的研发流程与关键环节
01
靶点发现
通过基因组学、蛋白质组学等方法 ，发现肿瘤细胞特异的靶点。
体外筛选
在细胞水平上对药物进行初步筛选 ，评估其抗肿瘤活性。
Hale Waihona Puke 0302药物设计与合成
基于靶点结构，设计和合成具有抑 制作用的肿瘤药物。
中药抗肝癌作用机制的研究进展
９１０ ｐｍｏｌ／Ｌ苦参碱和２２７ Ｉｍａｏｌ／Ｌ盐酸川芎嗪），结
传统中药参与肝癌的综合治疗对改善患者症状
性肿瘤细胞，而是诱导其分化为正常或接近正常的
细胞。郭霞等口１以人肝癌ＢＥＬ．７４０２细胞为研究对
象，探讨黄芩苷对细胞分化的影响，结果显示，经 黄芩苷作用后该细胞趋于成熟分化。与对照组相比，
涉及凋亡基因的大量表达，核转录因子（ＮＦ）一心表
达下调，端粒酶活性抑制及Ｃａｓｐａｓｅ途径的激活。 １．４抑制肿瘤血管生成 肿瘤新生血管生成与肿瘤的生长及其转移密切 相关。肝癌是典型的富血管性恶性肿瘤，阻断肿瘤 血供有望成为肝癌治疗的突破１：３［１４】。樊讯等ｎ列观 察麝黄消瘤方对肝癌Ｈ２：模型小鼠肝癌细胞侵袭和
黄芩苷组的丫＿谷氨酰转移酶（）＇－ＧＴ）比活力、胎盘
型碱性磷酸酶（ＰＡＬＰ）活性及甲胎蛋白（ＡＦＰ）分泌 量明显较低，碱性磷酸酶（ＡＬＰ）比活力、白蛋白分 泌及细胞内环磷腺苷（ｃＡＭＰ）含量明显较高。同时， 研究还显示，随着黄芩苷浓度的增加和作用时间的 延长，ＢＥＬ．７４０２细胞Ｇ。／Ｇ。期比例逐步增高，Ｓ期 细胞减少。这些生化指标的变化均提示黄芩苷能诱 导肝癌细胞分化，且与细胞周期调节密切相关。王
肝癌细胞的凋亡，且效果明显，如吡霜（三氧化二
砷，Ａｓ２０，）能够显著抑制人肝癌细胞株ＨｅｐＧ２的 增生，并诱导其凋亡。Ａｓ：Ｏ，诱导的肝癌细胞凋亡
通过Ｃａｓｐａｓｅ一３途径实现，伴随着Ｃａｓｐａｓｅ．３和聚腺
间和剂量依赖性。郭昱等Ｈ１应用ＭＴＴ比色法观察
肿瘤分子靶向药物的药理与临床
吉 非替 尼 （ｅｔｉ）是 一 种 口服表 皮 生 长 因 ｇｆｉ ｂ ｉｎ
子受体一 酪氨酸激酶 （ Ｇ Ｒ Ｔ ）拮抗剂。厄洛替 Ｅ Ｆ ．Ｋ
尼 是与 吉 非 替 尼 类 似 的小 分 子 Ｔ Ｉ Ｋ ，均 三 线 单 药
用 于晚期 非 小 细 胞肺 癌 的 治 疗 。 由表 皮 生 长 因子
维普资讯
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囊 药 学 服 务
Ｃｌ ｉａＩ ｉｃ ｎ Ｍｅｄｃ ｔ ｏｕｎ ｉａ ｉ Ｊ ｒａＩ ｏｎ
［ ］朱秀美， ３ 郭代红， 任浩洋 ， ．治疗 ２７例类风湿关节炎 的药物利 等 ０ 用及成本分析 ．中国医院用药评价与分析 ， ０ ，（ ）１９１０ ２ ２２３ ： — ０ ５ ６ ［ ］潘秋江 ，盛丽英 ．抗风湿药在类风湿关 节炎治疗中的合理应 ４
期 ，近年靶 向治疗 已成 为肿瘤 治疗 新 的发展 方 向，
高效 并 选 择 性 地 杀 伤 肿瘤 细 胞 ，不 良反 应 轻 微 。 １９ ９ ７年 ，美 国食 品药 品管 理 局 （ Ｄ Ｆ Ａ） 批 准 利妥
昔 单 抗 （ｉ ｘ ａ ） 于 治 疗 某 些 非 霍 奇 金 淋 巴 ｒｕｉ ｂ 用 ｔ ｍ
联合使用 ，使广大肿瘤患者得到最大限度临床受 益。随着肿瘤分子靶 向药物的广泛使用 ，也促进
了人 们对 肿 瘤 治疗 观 念 的 改变 ，逐 渐 将 肿 瘤从 绝 症视 为一 种慢 性 病 来 诊 治 。本 文从 药 理 与 临 床 角 度 出发 ，结合肿 瘤 分 子 靶 向药 物 的 代 表 药 物 ，就
肿瘤 分子靶 向药 物 研 究 和 临床 应 用 使 肿瘤 治 疗 水
表 １ 肿瘤靶 向药物 的代表药物
．
５０ ．
分子影像学综述
分子影像学综述
分子影像学是一种在生物体内探测生物分子过程的技术，包括核素、磁共振和光学影像等几种方法。
分子影像学能够在人体内非侵入性地直接对生物系统内各种分子过程进行实时观测和动态研究，是现代医学和生物学领域研究最前沿的技术之一。
分子影像学主要应用于分子诊断、分子病理学、分子药理学、药物分子动力学及药物代谢动力学研究等领域。
其中核素影像以其高灵敏度、高特异性和三维成像的特点，广泛应用于肿瘤、心血管、神经系统疾病等领域；磁共振成像由于具有高空间分辨率、精准的解剖结构定位和对不同的物理化学性质有较好的对比度，已成为分子影像学领域的重要手段；光学影像由于其特殊的光学和生物学特性，使得光学成像在分子影像学领域中有着独特的应用前景。
在未来，分子影像学还将有许多新的应用，例如基于光学影像技术，可以用于研究生物分子内部的微观结构和动态变化；基于核素影像技术，可以探测疾病前期的分子变化；基于磁共振影像技术，可以开展新型分子探测剂的筛选，从而展开全新的药物研发。
非瑟酮抗肿瘤药理、药动学及新剂型研究进展
非瑟酮抗肿瘤药理、药动学及新剂型研究进展陈锐娥;陈文荣;龙晓英【摘要】综述目前国内外关于非瑟酮抗肿瘤作用机制、药动学特征及新剂型的研究概况，重点总结包合物、脂质体、纳米粒等微粒载药系统在提高非瑟酮生物利用度及抗肿瘤活性方面取得的进展，为非瑟酮的进一步研究与开发提供依据，也为肿瘤的治疗提供新思路。
【期刊名称】《广东药科大学学报》【年(卷),期】2017(033)004【总页数】5页(P565-568,F0003)【关键词】非瑟酮;抗肿瘤;药动学;新剂型【作者】陈锐娥;陈文荣;龙晓英【作者单位】[1]中山大学新华学院药学系,广东广州510520;[2]仙乐健康科技股份有限公司,广东汕头515000;[3]广东药科大学中药学院,广东广州510006【正文语种】中文【中图分类】R944.9癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，据美国癌症协会统计，每年约有1 410万病人被确诊为癌症患者[1]。
在癌症的治疗过程中，化学疗法是常用的治疗手段之一，但由于多数化疗药物缺乏选择性，在抑制肿瘤细胞增殖的同时，也对正常细胞造成损伤，引发严重的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等，从而影响药物疗效[1-2]，因此，许多医疗工作者将目光投向寻求对肿瘤细胞选择性高、毒副作用小的抗肿瘤药物。
从蔬菜及水果中分离得到的天然黄酮类化合物，因其具有较强的抗肿瘤活性，且毒副作用较小，来源广泛，近年来已成为研究的热点[3]。
非瑟酮(3,3′,4′,7-四羟基黄酮)，又名漆黄素，主要是从漆木科植物木蜡树(Rhus succedanea. L)等植物中提取得到的一种天然黄酮类化合物，黄瓜、洋葱、柿子、草莓和苹果等蔬菜及水果中也存在此成分[4]。
近年来，随着其抗肿瘤作用机理不断被揭示，非瑟酮在肿瘤治疗方面的潜在价值也越来越引起药学界的关注。
然而与其他黄酮类药物相似，其存在的稳定性差、水溶解度低，生物利用度低等[5]问题严重限制了非瑟酮的开发与应用，因此设计合理的给药剂型，提高其生物利用度，增强抗肿瘤活性，对促进非瑟酮的临床应用具有重要的意义。
从事药理学研究四十余年的回顾
·刊头专文·从事药理学研究四十余年的回顾张均田 编者按 张均田教授是我国著名的药理学家、中国药理学会理事长。
他毕生致力于神经药理学研究,特别是在新药研制和药理实验方法学的创立上都做出了重要贡献。
他对促进人才培养方面的精辟见解,及其对人生的乐观态度,使人深受启发。
我已年届七十岁,但我不同意“人生七十古来稀”的说法仍适用于今天。
中国人刚解放时的平均预期寿命是39岁,现已增加到70多岁;美国人1900年时的平均预期寿命是47岁,现已延长到76岁;同为东方人的日本是世界上最长寿的国家,他们的平均年龄已接近80岁。
《吉尼斯世界记录大全》中正式承认活得最长的120岁老人就是日本人。
根据细胞分裂、长寿基因等研究进行的推测,人类应可活到120至150岁。
我坚信这一点,并认为21世纪随着生命科学的高速发展,必将给人类带来更大福音和惊喜。
我愿以“欣逢盛世人难老,七彩人生百岁多”的祝福来激励自己,并与医药界的同仁共勉之。
专业和研究方向的抉择我于1956年毕业于大连医学院医疗系。
我之所以选择学医,主要是受家庭的影响。
父亲是一名西医,凭着他拥有的现代医疗知识和古文学基础,又自学成为了一名执照中医。
他是当地有名的“中西结合”医师。
病人愿看西医的,量体温、测血压、听心肺,而后开出西医处方,病人相信中医的,则在望、闻、问、切之后开出中药处方。
医疗诊所就设在家里,我天天有机会接触病人。
每遇冬天,婴幼儿患肺炎的特别多,母亲哭哭啼啼抱来时,全身发紫、鼻翼煽动,不断抽搐或深度昏迷。
几针配尼西林注射过后,病情迅速好转,患儿重露出活泼可爱的笑脸。
许多产妇难产,百里之外抬轿来接我的父亲,经常是一夜之间化险为夷,母子平安。
我感到中医玄妙,看中药处方不知所云,但中医治疗慢性病、疑难病症和接骨等的效果,令我惊异。
城乡几百里内的交互传颂,病人家属的真挚感激之情,送鸡送蛋…在我幼小的心灵里唤起了对父亲、对医学的崇敬。
受父亲的熏陶,我也爱好诗词、文学,小学时读完了水浒传、封神榜,似懂非懂地读了官场现形记。
基于网络药理学与分子对接和体外试验探讨车前草治疗肝癌的作用机制
基于网络药理学与分子对接和体外试验探讨车前草治疗肝癌的作用机制一、研究背景和意义随着人类对肝癌的认识不断深入，肝癌的治疗方法也在不断地发展和完善。
车前草作为一种传统的中草药，具有一定的抗肿瘤作用，近年来在国内外的临床和实验研究中得到了广泛关注。
关于车前草治疗肝癌的作用机制尚未完全明确，尤其是在分子水平上的机制尚需进一步探讨。
网络药理学作为现代药物研究的重要方法，可以通过计算机模拟和大数据分析，揭示药物与靶点之间的相互作用规律。
分子对接作为网络药理学的核心技术之一，可以模拟药物与靶点的结合过程，为药物设计提供有力支持。
基于网络药理学与分子对接和体外试验的方法，探讨车前草治疗肝癌的作用机制具有重要的理论和实践意义。
通过网络药理学与分子对接的研究方法，可以揭示车前草中有效成分与肝癌细胞之间的相互作用关系，为车前草的抗肿瘤活性提供理论依据。
通过对车前草提取物进行体外试验，可以验证其对肝癌细胞的抑制作用，为车前草的治疗肝癌提供实验数据支持。
通过系统评价和综合分析，可以为车前草的临床应用提供科学依据，促进其在肝癌治疗领域的推广和应用。
1. 肝癌的流行病学和危害性肝癌是一种恶性肿瘤，具有较高的发病率和死亡率。
根据世界卫生组织(WHO)的数据，全球每年约有840,000人被诊断出患有肝癌，其中约680,000人因此死亡。
肝癌的高发地区主要集中在亚洲、非洲和南美洲等地区，尤其是中国、印度和巴西等国家。
肝癌的发病原因复杂，包括病毒感染(如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒)、饮酒、脂肪肝、长期暴露于有毒化学物质和遗传因素等多种因素。
肝癌的危害性主要体现在其早期症状不明显，容易被忽视，导致患者在发现时已经处于晚期，从而影响治疗效果和生存质量。
肝癌的治疗成本较高，给患者及其家庭带来沉重的经济负担。
肝癌的防治工作具有重要的公共卫生意义和社会价值。
2. 车前草在中药中的应用及药理作用车前草(Plantago asiatica L.)是一种常见的中草药，具有广泛的应用。
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版)第29卷第4期J O URNAL OF T HE GRAD UATES VOL129l42008S UN YAT2SEN UN I VER SIT Y(NAT URAL SC I ENCES、MEDI C I NE)2008抗肿瘤药物的研究进展*郑晓克(中山大学中山医学院,广州510080)摘要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。
关键词:抗肿瘤药物癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第二。
随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。
细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。
随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。
以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。
导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于D NA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。
相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。
正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。
靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。
*收稿日期:2008-10-08作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱k i2 ki118576@sohu1co m。
分子药理学
.
27
1994 年医学和生理学诺贝尔奖获得者
Alfred G. Gilman . Martin Rodbell 28
G蛋
白偶
联系
统：
表面
受体
(七次
跨膜)、
G蛋
2021/7/18
.
22 22
2021/7/18
.
23 23
（二）G蛋白偶联受体
• G protein coupling receptors，GPCRs • 目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过
分子克隆技术确定了上百种G蛋白耦联受体结 构 • 此型受体与配体结合后，效应时程一般为数 秒到数分钟
➢M3和M4之间有一较长的细胞 内区，此区氨基酸序列高度
➢受体上识别配体并与之结合
的位点，门控着离子通道
.
19
乙酰胆碱受体的结构与其功能
.
20
.
21
• γ-氨基丁酸(GABA)是由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶(GAD)作 用下脱羧而成，是一种中枢抑制性神经递质。
.
10
受体药理学
.
11
神经递质与受体
Henry Dale Otto Loewi
1875 - 1968
1873 - 1961
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936
Loewi´s Experiment
.
12
细胞内受体：核受体
受体 细胞膜受体
离子通道型受体 G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶受体
中药药理学综述
中药药理学综述
中药药理学是研究中药的药理作用及其机制的学科。
随着现代科技的发展，中药药理学的研究逐步深入，许多中药的药理作用得到了更为全面的解析。
中药的药理作用主要包括以下几个方面：
1. 调节机体生理功能：中药能够调节机体的生理功能，包括神经、内分泌、免疫、循环等方面，从而增强机体的抵抗力和自愈能力。
2. 抗炎、抗肿瘤：许多中药具有抗炎、抗肿瘤的作用，其中一些中药已经被用于临床治疗。
3. 活血化瘀：中药中的多种成分具有活血化瘀的作用，能够防止血栓形成、改善血液循环等。
4. 抗氧化：中药中的一些成分具有抗氧化作用，能够抑制自由基的产生，改善细胞代谢。
5. 降血糖、降血脂：中药中的一些成分具有降血糖、降血脂的作用，能够有效预防和治疗糖尿病、高血脂等疾病。
中药的药理作用主要通过多种途径实现，包括：
1. 直接作用：中药中的一些成分可以直接作用于机体的细胞和组织，发挥药理作用。
2. 间接作用：中药中的一些成分可以通过激活机体的内源性物质，如激素和酶类等，从而发挥药理作用。
3. 整体作用：中药中的多种成分可以共同发挥药理作用，相互协同，发挥整体效应。
总之，中药药理学是一个复杂而多样的领域，需要深入研究和探索，以更好地发掘中药的药理作用及其机制，为现代医学的发展做出贡献。
抗癌中药研究进展
实体瘤均有不同程度的抑制作用，其中各单体生物
碱的抑瘤率均在３５％以上。苦参中所含的主要生
物碱均属喹喏里西啶类衍生物。苦参生物碱在抗肿 瘤过程中，能升高白细胞，提高机体免疫功能，可能 为苦参碱抗肿瘤的作用机制之一。 喜树碱：喜树碱和紫杉醇、长春花碱、三尖杉酯 碱均为临床常用的抗肿瘤药物。秦善文¨副报道，传
ｌ
ｍＬ／（１００ ｇ・ｄ），治疗７天，实验结果显示，实验鼠 存活率９４．４％。病理形态学观察肝癌瘤体生长不
金缘千里光中的金缘千里光碱，苦参中的槐果碱，苦 参碱、氧化苦参碱，小檗属植物中的小檗胺，槲寄生 生中的槲寄生碱等。 苦参碱：苦参碱是从豆科植物苦参中提取得到
的生物碱。肖秀林¨¨报道，苦参碱（Ｍａｔｒｉｎｅ）对ｓ瑚
第４期
咸丽娜，等：抗癌中药研究进展
果显示人参皂苷Ｒ９３抗肿瘤细胞淋巴结转移的作 用与诱导细胞凋亡有关。 柴胡皂苷：和水祥【１４１等发现柴胡皂苷ｄ（ＳＳｄ） 在抑制人肝癌细胞ＳＭＭＣ一７７２１增殖及诱导凋亡 的同时，能明显下调肿瘤细胞的ＣＯＸ一２ ｍＲＮＡ和 蛋白质表达水平，降低ＣＯＸ一２活性，与ＣＯＸ一２选 择性抑制剂ＮＳ的作用相似，提示ＳＳｄ也可能通过 抑制ＣＯＸ一２ ｍＲＮＡ表达而发挥抗肿瘤作用。 （４）其他成分。如从短叶红豆杉树皮中提取的
提供参考。 关键词 中药；有效成分；抗肿瘤；作用机制 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－９６９０（２００９）０４－０００１一０５
中图分类号：１１２８２．７；Ｒ９７９．１９
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ａｎｔｉ．．ｃａｎｃｅｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ
或失调密切相关，调节机体免疫功能状态，使机体的 抗肿瘤免疫功能得以加强，最终通过机体自身杀死
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近年来FDA批准抗肿瘤药物靶点概况及新靶点相关研究【摘要】肿瘤已经严重威胁人类健康，随着肿瘤生物学和细胞生物学的发展，越来越多的抗肿瘤新靶点和新机制被发现，为肿瘤治疗提供新途径。
本综述总结近年FDA批准的抗肿瘤药物的靶点概况及近年抗肿瘤新靶点的研究进展。
【关键词】抗肿瘤药物 FDA 新靶点肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一，目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100 多种，抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死，但部分未杀死的细胞和几乎难以杀死的肿瘤"干细胞"(或者称为肿瘤起始细胞)仍旧存活，如何将这部分癌细胞杀死是治疗癌症的一大难关。
随着对肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡过程的深入研究，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物，因为这类药选择性高、毒性低。
文章主要介绍近年来抗肿瘤药物相关靶点及抗肿瘤药物新靶点的研究进展。
1 近年FDA批准的抗肿瘤药物概况近几年，抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点，它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。
分析近年FDA 批准上市的新药: 获批的抗肿瘤药物数量在上市新药中仍占主要地位，获批的抗肿瘤药物确以靶向药物为主，并且从单靶点药物向多靶点药物转移【1】。
1.1单靶点小分子抗肿瘤药物1.1.1 PI3K/AKT/mTOＲ信号通路抑制剂【1】PI3K/AKT /mTOＲ是与细胞凋亡和细胞增殖关系密切的信号传导通路之一，该通路在多种恶性肿瘤中处于高度激活状态，在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。
2014 年1 月13 日美国吉利德科学公司申请idlalisib 用于治疗耐受无痛性非霍奇金淋巴瘤( iNHL) ，该药是首个上市的磷脂酰肌醇-3 激酶( PI3K) delta 口服抑制剂。
idlalisib通过抑制PI3K delta，从而阻断某些驱动B 细胞存活的信号通路发挥抗肿瘤作用。
1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂【5】酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷( ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制肿瘤细胞增殖，已成为靶向抗肿瘤药物开发最多的领域。
阿西替尼是ＦＤＡ于２０１２年批准用于临床治疗的１种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３，临床上主要用于其他治疗无效的晚期ＲＣＣ患者。
1.1.3 MAPK 信号通路抑制剂丝裂原活化蛋白激酶( MAPKs) 是胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能将细胞外信号转导至细胞及核内，参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。
部分突变的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶( BＲAF) 是该通路重要的转导因子，位于MAPK/EＲK 通路入口。
研究显示，黑色素瘤患者存在BＲAF 蛋白突变，BＲAF 蛋白的活性激增，引起肿瘤细胞恶性增殖。
MAPK 信号通路已成为一个有希望的抗黑色素瘤治疗靶点。
dabrafenib为BＲAF 抑制剂，适用于携带BＲAF V600E 突变的、手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者，不适用于有野生型BＲAF 的黑色素瘤患者治疗。
FDA 还批准曲美替尼( trametinib) 作为首个上市的分裂原活化MEK 抑制剂。
trametinib 作为一种口服片剂，其适应症与dabrafenib 相同，但是不适用于既往接受过BＲAF 抑制剂治疗的患者。
1.1.4聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP) 抑制剂聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP) 抑制剂可通过阻断肿瘤细胞中一种与细胞修复相关的酶，杀死肿瘤细胞来达到治疗特定基因突变型癌症患者的效果。
由阿斯利康公司研发的奥拉帕尼( olaparib) 是一种口服小分子，首个上市的PARP抑制剂，具有治疗DNA修复缺陷的肿瘤的潜力。
olaparib 国际多中心II 期临床试验结果表明，其作为一种单药疗法，可用于携带BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持性治疗。
2014 年12 月胶囊剂型的药物已被FDA 批准用于治疗有缺陷的BRCA 基因晚期卵巢癌患者，片剂正在全球进行III 期临床试验。
1.2 多靶点小分子抗肿瘤药物由于肿瘤发病复杂，单靶点小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性，往往不能达到明显地治疗效果。
然而，多数实体肿瘤的发生发展都是受到多通路、多环节的调控。
因此，多靶点小分子抗肿瘤药物代表了肿瘤靶向治疗药物发展的新方向。
马来酸阿法替尼( afatinib dimaleate) 由勃林格殷格翰公司研制开发，2013 年7 月20 日FDA 批准上市。
afatinib dimaleate 是一种不可逆的EGFＲHEＲ2双重酪氨酸激酶受体抑制剂，在与EGFＲHEＲ2酪氨酸激酶结合后，抑制酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFＲ-HEＲ2 介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡，对厄洛替尼和吉非替尼耐药的肿瘤细胞仍然有效。
1.3 抗体靶向药物主要为单克隆抗体靶向药物，单克隆抗体靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性。
近5 年来FDA 先后批准了9 种单克隆抗体药物用于肿瘤治疗，其作用靶点主要集中在以下几个方面：以白细胞分化抗原CD 分子为靶点的单抗，以血管内皮生长因子( VEGF) 为靶点的单抗，以HER2 为靶点的单抗，以细胞毒性T 细胞抗原-4( CTLA-4) 分子为靶点的单抗。
2 抗肿瘤药物新靶点的研究2.1 端粒酶【3】粒酶由人端粒酶模板RNA(hTR)、人端粒酶逆转录酶(hTERT)和端粒酶相关蛋白组成。
端粒是细胞必需的遗传组分，它的主要功能为自身的模板功能和断端修复功能，通过端粒酶的作用使端粒的长度维持不变，补偿染色体末端遗传信息的丢失，细胞因此获得永生化。
恶性肿瘤细胞中染色体的端粒和端粒酶的活性均明显高于正常体细胞。
因此，在正常细胞到肿瘤细胞的转变中，端粒酶是关键性物质，是进行抗肿瘤治疗的新的重要靶点，为肿瘤治疗开辟了一条新的思路。
抗肿瘤治疗以端粒酶为靶点，主要通过以下方法：①核酶：核酶是一种具有核酸内切酶催化活性的反义RNA，其与RNA 结合时可以以序列特异性方式，同时对RNA 进行切割，从而使具有的生物学功能市区；②基因疗法：反义核苷酸是根据端粒酶RNA 模板序列而进行设计，其可通过对模板作用进行阻断，从而达到对端粒酶合成端粒序列进行抑制的目的，如Geron 公司研发生产的GRN163L(Imetelstat)，其正属于一种小分子端粒酶抑制剂，它是一种脂肪修饰的13 寡聚核苷酸N3'P5' 噻替哌，通过与模板端粒酶RNA(hTR)之间的互补，目前临床中ⅢB 和Ⅳ期的非小细胞肺癌采用该药与紫杉醇/卡铂联合用药]进行治疗的试验已进入Ⅱ期；③诱导分化药物：端粒酶活性在正常细胞向成熟体细胞分化后会受到抑制，但是当细胞发生癌变后，其活性则被重新激活，通过此可提示端粒酶的活性可能受到诱导分化的抑制；④逆转录酶抑制剂：端粒酶属于一种逆转录酶，因此端粒酶活性能够受到逆转录酶抑制剂抑制，这为端粒抑制剂的设计提供了新的研究思路。
2.2 DNA 甲基转移酶【3】DNA 甲基转移酶(DNA methytransferase，DNMT)是生物有机体内普遍存在的一种重要酶类，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将其甲基转移到胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸(CpG islands)的胞嘧啶5 位碳原子上的过程，在基因表达及动物生长、发育中起着重要的调控作用；同时，又能催化多种生理过程中间产物的甲基化进而合成或降解生理活性物质。
在发生癌变的细胞中，其DNA 甲基转移酶由于活性异常活跃，由此新增的过度甲基化随处可见。
癌细胞自行产生一特异癌蛋白质与MAT 和SAHH 结合时发生癌细胞甲基转移复合酶的异常，其结果会导致复合酶活性特别强，由此癌细胞的调节分化功能则丢失。
特异癌蛋白质与MAT 和SAHH 发生结合以后会导致酶的动力性质发生改变。
因此，通过对DNA 甲基转移酶活性的抑制，通过对DNA 的高度甲基化的阻断来将肿瘤细胞进行抑制或杀死，这一思路，在科研工作者中已经收到越来越多的重视，在药物化学研究中对于DNA 甲基转移酶抑制剂的研究已成为目前的一个研究热点。
目前，较多的DNMT 抑制剂正在研究开发，其化学结构主要分为核苷及非核苷两大类。
核苷类似物主要主要包含阿扎胞苷的脱氧核糖类似物和胞嘧啶核苷衍生物。
在DNA 复制过程中核苷类DNMT 抑制剂可以掺入DNA，然后受到DNA 甲基转移酶识别，通过与DNMT 半胱氨酸残基上的巯基共价结合由此而达到使酶失活的目的。
因核苷类DNMT 抑制剂存在着固有的细胞毒作用，而非共价结合的非核苷类DNMT 抑制剂具有较高的特异性，能够对DNMT 的活性部位进行直接阻断，由此使核苷类DNMT 抑制剂与酶二者之间的共价结合所引起的的毒副作用得到有效避免。
因此，目前非核苷类DNMT 抑制剂的开发是人们研究的重点。
2.3 缺氧诱导因子【3】肿瘤组织大部分区域氧浓度由于受到新生血管不规则和肿瘤组织生长迅速等因素的影响，相比正常组织氧浓度而言更为低，即处于缺氧状态。
缺氧是包括肿瘤在内的许多疾病的重要特征，与肿瘤迁移、良性肿瘤向恶性肿瘤进展、肿瘤耐受化疗和放疗等有着密切联系，通过对肿瘤细胞的缺氧环境有效的利用，有选择性的进行杀灭和抑制其生长，是治疗的新思路。
HIF 有3 种亚型，分别是HIF-1、HIF-2 及HIF-3。
HIF-1 是真核细胞在缺氧条件下进行代谢调控的关键因子，控制众多基因的表达，影响氧的转运、糖摄取、糖酵解和血管生成，促进肿瘤细胞在缺氧条件下生长、迁移等。
HIF-1 还可以通过激活B 细胞慢性淋巴性白细胞/淋巴瘤家族成员如BCL 2 等的转录或增加p53 基因产物的稳定性，最终诱导细胞凋亡。
下调HIF-1 水平可以作为肿瘤治疗手段。
由于细胞内对HIF-1 的调控主要通过其α亚基进行，因此HIF-1α抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点。
2.4 基质金属蛋白酶【3】基质金属酶(MMP)，是一类能水解细胞外基质的蛋白裂解酶，细胞外基质中各种蛋白成分几乎都能够受到其降解，使肿瘤细胞侵袭的组织学屏障受到破坏，在肿瘤侵袭转移中具有至关重要的作用。
MMPs 抑制剂主要包含天然和人工合成两大类；天然抑制剂有金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP) 和α - 巨球蛋白(α -macroglobulin) 。
其中前者研究较多。
而人工合成抑制剂由于其具有可批量生产，同时能够对肿瘤侵袭和转移进行有效抑制的优点，目前在抗癌药物的研究中已经成为一个新热点。