药物分析论文

药物分析

题目：抗血栓药的分析研究方法*****

班级：11级制药工程班

学号：***********

抗血栓药的分析研究方法

【摘要】心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，而抗血栓治疗是此类疾病抢救措施及预防策略的核心。抗血栓药按作用机制主要分为抗血小板药、抗凝血药和溶栓药三类。

【关键词】心血管疾病；抗血栓治疗；抗血小板药；抗凝血药。

心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，是造成死亡的主要原因之一。心血管疾病是指由于心脏及血管病变而引起的一系列疾病，包括心脏病、高血压、高脂血症等。抗血栓治疗一直是心血管疾病抢救措施及预防策略的核心。抗血栓药按作用机制主要分为抗血小板药、抗凝血药和溶栓药三类。前两类主要用于预防血栓形成，是抗血栓治疗的重要方法，后一类主要用于急性心肌梗死、脑梗死后，溶解已形成的血栓。

1.抗凝血药

抗凝血药是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。正常人由于有完整的血液凝固系统和抗凝及纤溶系统，所以血液在血管内既不凝固也不出血，始终自由流动完成其功能，但当机体处于高凝状态或抗凝及纤溶减弱时，则发生血栓栓塞性疾病。目前常用的抗凝血药根据化学结构主要有以下两类：

1.1肝素类

肝素是一种由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D葡糖胺残基交替排列，并经脱乙酰和硫酸化，D-葡糖醛酸转化为L-艾杜糖醛酸等一系列修饰而成的直链粘多糖。肝素是最早使用的抗凝药，在体内外均有很强的抗凝

作用，这是通过抗凝血酶Ⅲ来实现的，可有效地防止深静脉血栓和肺栓塞的形成，临床上常用于治疗急性心肌梗死和不稳定型心绞痛。该制剂只能静脉给药，当用量过多引起出血时，可用等量鱼精蛋白中和，长期使用肝素有引起出血的危险，副作用较大。与普通肝素相比，低分子量肝素类物质具有较强的抗Xa因子活性和促纤溶作用，其抑制凝血酶及血小板的作用较弱，且不增加血管通透性，故血小板减少及出血发生率明显减少。低分子量肝素类物质血浆蛋白非特异性结合力低，其生物利用度可达98%，量效关系明确，预期浓度和疗效准确，加之其本身对APTT影响不明显．故无需药物监测。低分子量肝素类物质血浆半衰期长，达200~300分钟，为未分馏肝素类物质的2~4倍。因此用药简单，一般经皮下注射给药，每日注射1次即可。

在1993年以前，深度静脉血栓和肺栓塞的治疗几乎完全依赖于肝素（heparin）。然而时至今日，由于低分子量肝素类产品更易给药且副反应发生率低，尤其是出血风险大为降低及用药后不需密集监测，故它们已经成为用来预防和治疗深度静脉血栓的主要临床选择。

1.2香豆素类

香豆素是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才能发挥抗凝作用，称为口服抗凝药，这是唯一在临床广泛应用的口服抗凝血药，如双香豆素、华法林(苄丙酮香豆素)和醋硝香豆素，它们的化学结构与维生素K类似，故亦称为维生素K拮抗剂，它们的药理作用相同。

华法林与维生素K竞争羧化酶，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成

过程中的谷氨酸羧基化受抑制，这些依赖维生素K的凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，从而达到较好的抗凝效果，主要用于人工心脏瓣膜置换术后患者和高危房颤患者，以预防心房血栓形成，脱落引起脑梗死。由于该药主要的不良反应是出血，故用药过程中，需密切监测凝血功能,调整用药剂量，没有条件监测或出血风险较大的房颤患者可用阿司匹林替代，但疗效不如华法林。

2.抗血小板药

从血小板发生聚集作用的机制来看，目前，抗血小板聚集药物主要有：

2.1抑制血小板聚集，以阿司匹林为代表

阿司匹林使用最为广泛，疗效确切、价格低廉，可作为首选。阿司匹林能抑制环氧酶活性，使血小板膜磷脂释放的花生四烯酸无法转变为内过氧化物。阿司匹林能被广泛利用并为医生接受，是老药新用的很好的例子。服用阿司匹林的主要不良反应有上腹痛、恶心、呕吐、胃肠黏膜溃疡和出血。患胃、十二指肠溃疡及其他出血性疾病，或对阿司匹林过敏者禁用。高血压患者应在血压控制良好的情况下应用，以防增加脑出血风险。

2.2血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，抑制血小板聚集的最终共同途径

代表药物为：阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽，阿昔单抗是血小板GPⅡb/Ⅲa受体的杂交鼠类单克隆嵌台抗体，它与血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，以阻断纤维蛋白元，VWD因子和其它有粘性

的分子与受体位点结合，从而抑制血小板聚集防止形成血栓，堵塞血流而致心肌急性缺血。

替罗非班是一种短效、高选择性受体抑制剂，它选择性的阻断或妨碍血小板GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，快速、直接、可逆地抑制血栓形成的关键和唯一的通路，与阿昔单抗相比，替罗非班甚少发生血小板减少症。据此，经阿昔单抗治疗诱发血小板减少症的患者，若病情仍需采用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗，可用替罗非班作为替代。

依替巴肽是一种新型的多肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，它通过抑制血小板聚集的最后共同途径抑制血小板聚集和血栓形成，具有抗血小板作用强、起效快、不良反应少等优点。在不稳定型心绞痛、非Q波性心肌梗死、冠脉内介入治疗前等患者有改善预后的有利作用。

2.3抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，以噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷为代表

二磷酸腺苷受体抑制剂的出现是抗血小板治疗的一个重要里程碑，它能同时抑制血小板的激活和聚集。临床研究证明，噻吩吡啶类药物噻氯匹啶、氯吡格雷等具有很好的口服吸收，在体内经过代谢生成有效化合物，进而抑制血小板的凝聚，且毒性低，有较好的储藏性和操作稳定性，是很好的药剂，尤其是能预防或治疗由血栓、栓塞物引起的疾病。

噻氯匹啶作为第一代腺苷二磷酸受体抑制剂，在体内经生物转化

后，选择性、不可逆地抑制腺苷二磷酸与其血小板受体的结合，并防止继发性二磷酸腺苷介导的GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集，已经显示其与阿司匹林联合治疗能显著降低支架血栓形成的风险。

氯吡格雷是第二代二磷酸腺苷受体拮抗剂，是一种无活性的药物前体，进入体内经肝脏细胞色素P450混合功能氧化酶(CYP450酶)氧化成为有活性的代谢产物，该活性产物有一个活化巯基基团，可与P2Y12(二磷酸腺苷的受体)的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆阻断二磷酸腺苷与其受体的结合，进而阻断ADP激活血小板聚集的整个过程，抑制血小板聚集。它的化学结构类似于噻氯匹啶,仅在侧链多一个羧甲基，但它的疗效远高于噻氯匹啶，其活性比噻氯匹啶高50倍,比口服100mg阿司匹林高110倍，并且胃肠道不良反应较少，安全性大大提高。但少数患者服药后会出现白细胞减少，应定期复查血常规。在急性冠脉综合征，冠状动脉球囊扩张及支架植人术后等血栓高危情况下，常需要阿司匹林与氯吡格雷联合应用。

普拉格雷是新一代噻吩吡啶类血小板抑制剂，具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用新药的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险要低20%，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。应用普拉格雷可以很好地改善和预防心血管疾病的发生。

美国食品药品管理局于2009年7月l0日批准普拉格雷上市，该药将用于接受血管成形术治疗的患者，以降低术后血栓形成导致心脏