主要的信号转导途径

第三节主要的信号转导途径

一、膜受体介导的信号传导

（一）cAMP-蛋白激酶A途径

述：该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A（PKA）为主要特征，是激素调节物质代谢的主要途径。

1．cAMP的合成与分解

⑴引起cAMP水平增高的胞外信号分子：胰高血糖素、肾上腺素、

促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、甲状旁腺素和加压素等。

α-GDP-βγ（Gs蛋白）激素+受体→激素-受体→↓

α-GTP + βγ

↓

AC激活

↓

ATP →cAMP

述：当信号分子（胰高血糖素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素）与靶细胞质膜上的特异性受体结合，形成激素一受体复合物

而激活受体。活化的受体可催化Gs的GDP与GTP交换，导

致Gs的α亚基与βγ解离，蛋白释放出αs-GTP。αs-GTP能激

活腺苷酸环化酶，催化ATP转化成cAMP，使细胞内cAMP

浓度增高。过去认为G蛋白中只有α亚基发挥作用，现知βγ

复合体也可独立地作用于相应的效应物，与α亚基拮抗。

腺苷酸环化酶分布广泛，除成熟红细胞外，几乎存在于所有组织的细胞质膜上。cAMP经磷酸二酯酶（PDE）降解成

5'－AMP而失活。cAMP是分布广泛而重要的第二信使。

⑵AC活性的抑制与cAMP浓度降低

◇Gα-GTP结合AC并使之激活后，同时激活自身的GTP酶活性，Gα-GTP→Gα-GDP，Gs、AC均失活。从而在细胞对cAMP浓度升高作出应答后AC活性迅速逆转。

⑶少数激素，如生长激素抑制素、胰岛素和抗血管紧张素II

等，它们活化受体后可催化抑制性G蛋白解离，导致细胞内AC活性下降，从而降低细胞内cAMP水平。

⑷正常细胞内cAMP的平均浓度为10－6mol/L。cAMP在细

胞中的浓度除与腺苷酸环化酶活性有关外，还与磷酸二酯酶的活性有关。举例如下：

①一些激素如胰岛素，能激活磷酸二酯酶，加速cAMP降解；

②某些药物如茶碱，则抑制磷酸二酯酶，促使细胞内cAMP

浓度升高。

2．cAMP的作用机制――cAMP激活PKA（幻灯64）

⑴cAMP对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶

或称蛋白激酶A （PKA）系统来实现的。

⑵PKA的结构

2C（催化亚基）：蛋白丝/苏氨酸磷酸化酶活性四聚体蛋白

变构酶

2R（调节亚基）：各有2个cAMP结合位点述：催化亚基有催化底物蛋白质某些特定丝／苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基相结合时，PKA呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性。PKA的激活过程需要Mg2+。

3．PKA的作用：PKA被cAMP激活后，能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸残基和（或）苏氨酸残基磷

酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达。

＊cAMP反应元件（CRE）：受cAMP、蛋白激酶A调节的基因转录

调控区存在一个由8个碱基对构成的共

同DNA序列：TGACGTCA 。

＊cAMP反应元件结合蛋白（CREB）：能与CRE结合的蛋白质

述：当PKA的催化亚基进人细胞核后，可催化反式作用因子-CREB 中特定的丝氨酸和（或）苏氨酸残基磷酸化。磷酸化的CREB 形成同源二聚体，与DNA上的CRE结合，从而激活受CRE调控的基因转录。

述： PKA还可使细胞核内的组蛋白、酸性蛋白以及胞浆内的核蛋白体蛋白、膜蛋白、微管蛋白及受体蛋白等磷酸化，从而影响这些蛋白质的功能。

（二）cGMP-PKG信号途径

1．cGMP信号的产生与灭活

述：cGMP广泛存在于动物各组织中，其含量约为cAMP的1/10－1/100。它由GTP在鸟苷酸环化酶（GC）的催化下经环化而生成；经磷酸二酯酶催化而降解。（课本P141底）

2. 鸟苷酸环化酶（GC）类型：

①脑、肺、肝、肾细胞胞浆（可溶性酶）；

②心血管组织、小肠、精子、视网膜杆状细胞细胞膜（结合型酶）

单一肽链糖蛋白，一次跨膜。N-端胞外，结合配体。C端胞内，有2个GC催化域。哺乳类膜GC分A、B、C三个亚类。

3．心钠素（ANP）的作用机理

述：ANP是心房分泌的肽类激素，ANP受体的胞区内有鸟苷酸环化酶活性域。

⑴例：ANP与肾集合管细胞膜的受体结合后，即能激活鸟苷酸

环化酶，后者再催化GTP转变成cGMP。cGMP能激活

依赖性cGMP蛋白激酶（PKG），磷酸化靶蛋白引起促进

肾排泄Na+、H2O和血管扩张等生物效应。

⑵PKG的结构与蛋白激酶A完全不同，它为一单体酶，分子中

有一个cGMP结合位点。NO是新发现的神经递质和信息物质。NO在平滑肌细胞中可激活鸟苷酸环化酶，使cGMP生成增加，激活蛋白激酶G，导致血管平滑肌松弛。临床上常用的硝酸甘

油等血管扩张剂就是因为它们能自发产生NO，从而通过上述

途径松弛血管平滑肌、扩张血管。

（三）肌醇磷脂介导的信号转导途径

述：近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三磷酸，IP3）和二脂酸甘油

（DAG）为第二信使的双信号途径。该系统可以单独调节

细胞内的许多反应，又可以与cAMP蛋白激酶系统及酪氨

酸蛋白激酶系统相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞

的代谢和基因表达。

1．IP3和DAG的生物合成和功能

述：促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素和抗利尿激素等作用于靶细胞膜上特异性受体后，通过特定的G蛋白（Gp）激

活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）,PI-PLC则水解

膜组分-磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）而生成DAG和IP3。