NRF2参与肝脏糖脂代谢调控及其机制研究
Nrf2抗氧化的分子调控机制
Nrf2抗氧化的分子调控机制李慧;杨林【摘要】Nrf2是调控细胞氧化应激反应的重要转录因子,同时也是维持细胞内氧化还原稳态的中枢调节者.Nrf2通过诱导调控一系列抗氧化蛋白的组成型和诱导型表达,可以减轻活性氧和亲电体引起的细胞损伤,使细胞处于稳定状态,维持机体氧化还原动态平衡.本研究为了从分子层面深入探讨剖析Nrf2发挥抗氧化功能的作用机制,通过查找阅读大量相关文献并进行整理归纳,最终从Nrf2的结构与激活、Nrf2抗氧化功能以及Nrf2抗氧化的分子调控机制三个方面进行了概述分析.其中在对Nrf2抗氧化的分子调控机制的探讨部分,既探析了对Nrf2起激活作用的相关调节因子的作用机制,又分析了Nrf2被激活后对其下游多种抗氧化因子及谷胱甘肽氧化还原系统的诱导调控机制,以期较深入了解Nrf2抵抗机体氧化应激损伤作用及其抗氧化分子调控机制.【期刊名称】《生物信息学》【年(卷),期】2018(016)001【总页数】6页(P1-6)【关键词】Nrf2;氧化应激;抗氧化;分子调控,机制【作者】李慧;杨林【作者单位】哈尔滨工业大学化工与化学学院,哈尔滨150001;哈尔滨工业大学化工与化学学院,哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】Q753氧化应激是由细胞过度产生的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)和亲电体引起的，而过量的ROS又可以诱导自由基链反应，破坏细胞生物大分子如蛋白质、脂质和DNA等，并诱发一系列生活习惯性疾病，如心脑血管疾病、老化、II型糖尿病、癌症等[1-3]。
机体为控制ROS水平并防止其积累，形成了一套复杂的抗氧化防御体系，其中核因子NF-E2相关因子(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)是一种重要的氧化还原敏感性转录因子，其通过诱导调控细胞内II 相解毒酶和抗氧化酶的组成型和诱导型表达，有利于改善机体氧化应激状态，促进细胞存活以及维持细胞的氧化还原稳态。
Nrf2在肝细胞中作用的研究进展
表明Ｎｒｆ２在酒精性肝损害中具有保护作用‘¨］。 ２．３ Ｎｒｆ２与非酒精性脂肪性肝病
氧化应激与非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＩ。Ｄ）的 发展密切相关，过多的脂肪酸激活线粒体、微粒体 的氧化作用，导致ＲＯＳ增加，ＲＯＳ还可以引起脂质 过氧化、蛋白变性和ＤＮＡ的损伤。脂质过氧化产 物能降低肝细胞输出三酰甘油的能力，促进肝脂肪 变性；降低还原性谷胱甘肽对ＲＯＳ的降解，上调 ＴＮＦ－ａ、ＴＧＦ一口，引起肝细胞的炎性坏死并可激活肝 星状细胞，促进肝纤维化的形成，Ｎｒｆ２在肝脏中适 度表达。Ｔａｎａｋａ等ｕ２ｊ研究发现，给予野生型小鼠和 Ｎｒｆ２敲出小鼠４周高脂饮食后，Ｎｒｆ２及其靶基因的 表达下降，这与化学毒物介导的肝脏毒性出现的 Ｎｒｆ２及其靶基因Ｎｑｏｌ表达升高相反，其具体机制 尚不清楚，通过对野生型小鼠和Ｎｒｆ２敲出小鼠肝脏 及血清中胆固醇、三酰甘油、游离脂肪酸的量以及 其ｍＲＮＡ的表达的比较，说明Ｎｒｆ２可以抑制脂质 的沉积和过氧化应激。Ｋｉｍ等［１３］研究发现，给予高 脂饮食１２周后，Ｎｒｆ２及其靶基因Ｇｓｔｍ２和Ｇｓｔｍ６ 的表达增加，这种不一致可能是由于高脂饮食持续 时间不同。由此推测，Ｎｒｆ２及其靶基因表达的增加 是对长期高脂饮食造成氧化应激的一种适应性反 应。因此，深入研究ＮＡＦＬＤ进展的病理机制非常 重要。 ２．４ Ｎｒｆ２减轻肝脏炎症和纤维化
垦匿煎丝瘟盘查！Ｑ竺生！！旦 箜垫查筮！塑！里！』望ｇ望！：些！！里坠！！！！：！Ｑ塑：！仝！：！！！型垒：！
·３８１ ·
邵洛林郭建强许伟华
摘要：转录因子ＮＦ—Ｅ２相关因子２（Ｎｒｆ２）是细胞防御过氧化应激的重要调节因子，可以上调一系列解 毒酶和抗氧化蛋白的基因表达，从而减轻活性氧（ＲＯＳ）和亲电子物质介导的细胞损害。许多研究发现， Ｎｒｆ２有保护肝细胞免受毒物损害、抑制化学致癌、减轻肝脏炎症和纤维化、抑制脂质沉积等作用。现就Ｎｒｆ２ 在肝细胞中的作用进行综述。
DEHP促Nrf2蛋白表达致小鼠肝脏损伤研究
安徽农学通报2023年23-24期动物科学DEHP促Nrf2蛋白表达致小鼠肝脏损伤研究肖丽林孟金柱肖红波*（湖南农业大学动物医学院，湖南长沙410128）摘要为探究DEHP对雌性动物肝脏毒性及肝损伤的作用，本试验选取21d的健康雌性小鼠80只，随机分为对照组（玉米油，CK）、DEHP低剂量组［100mg/（kg·d），LD］、DEHP中剂量组［250mg/（kg·d），MD］及DEHP高剂量组［500mg/（kg·d），HD］，将其分别溶解于0.3mL玉米油中连续灌胃14d。
末次灌胃后禁食12h,处死并取出肝脏组织进行HE染色和Nrf2免疫组织化学检测。
结果表明，DEHP处理的小鼠肝脏出现了肝水肿、细胞紊乱、坏死变性和炎症等肝脏病理现象，呈现剂量越高损伤越严重的趋势。
IHC检测发现Nrf2在MD和HD中的表达显著高于CK（P<0.01）。
DEHP暴露可能促使Nrf2过度表达，Nrf2的持续积累对肝脏细胞造成损伤及炎症反应，从而诱导小鼠肝脏损伤。
本研究为深入探讨DEHP对动物肝脏的毒性作用机制提供参考。
关键词DEHP；Nrf2；小鼠；肝脏损伤；毒性影响中图分类号X592文献标识码A文章编号1007-7731（2023）23-24-0066-05DEHP promotes Nrf2protein expression to induce liver injury in miceXIAO Lilin MENG Jinzhu XIAO Hongbo*（College of Veterinary Medicine,HunanAgricultural University,Changsha410128,China）Abstract To explore the effect of DEHP on liver toxicity and liver injury in female animals,80healthy female mice for21d were selected and randomly divided into control(corn oil,CK),low dose of DEHP[100mg/（kg·d）,LD],DEHP [250mg/（kg·d）,MD]and high dose of DEHP[500mg/（kg·d）,HD],and were dissolved in0.3mL corn oil for14d.After the last gavage was fasted for12h,the liver tissue was sacrificed and removed for HE staining and Nrf2immunohistochemical detection.It was found that the liver of DEHP treated mice showed liver pathological phenomena,such as liver edema, cellular disorder,necrosis and inflammation,and the higher the dose,the more severe the damage.Nrf2expression was significantly higher in MD and HD than in CK(P<0.01).DEHP exposure may promote the overexpression of Nrf2,and the continuous accumulation of Nrf2causes damage and inflammatory response to liver cells,thus inducing liver damage in mice.It lays the foundation for further exploring the toxic mechanism of DEHP on animal liver.Keywords DEHP;Nrf2;mice;liver injury;toxic effects邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯[bis（2-ethylhex⁃yl）phthalate，DEHP]是一种邻苯二甲酸酯类环境内分泌干扰物，被广泛应用于医疗、器械、各类包装和玩具等塑料制品中[1-2]，以改善塑料制品的柔韧性和耐用度[3-4]。
关于nrf2敲除的文献
关于nrf2敲除的文献全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：近年来，许多研究表明核因子-E2相依性抗氧化反应器2（NRF2）在细胞内的重要作用。
NRF2 是一种转录因子，在细胞内对抗氧化应激具有关键作用。
当细胞面临氧化压力时，NRF2 可以激活多种抗氧化基因的表达，以增强细胞对氧化应激的抵抗力。
研究发现，NRF2 的异常表达或突变可能导致一系列疾病的发生和发展。
对于NRF2 的功能和机制，科学家们进行了大量的研究。
一种常用的研究方法是通过敲除NRF2 基因来探究其在生物体内的作用。
敲除NRF2 基因的动物模型被广泛应用于研究NRF2 的生物学功能和疾病发生机制。
通过观察NRF2 敲除动物的表型和生理参数变化，科学家们得以深入了解NRF2 在抗氧化防御中的作用。
研究表明，NRF2 敲除会对细胞产生多种影响。
一些研究发现，NRF2 敲除会导致机体对氧化压力的感受性增加，进而易患氧化应激相关疾病。
NRF2 的敲除也可能对细胞的代谢和免疫功能产生影响。
NRF2 的正常功能对于维持细胞内稳态和健康至关重要。
除了探究NRF2 在生物体内的作用外，研究人员还致力于寻找调控NRF2 的方式。
一些研究表明，通过适当的干预手段，可以增强NRF2 的活性，从而提高细胞对氧化应激的抵抗力。
这为开发新型抗氧化疗法提供了新思路。
NRF2 在抗氧化应激中的重要作用已经得到广泛认可。
通过对Nrf2 敲除的研究，科学家们不断深入探究NRF2 在细胞内的功能和调控机制。
未来，我们有理由相信，进一步的研究将揭示NRF2 的更多秘密，为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略。
第二篇示例：Nrf2是一种重要的转录因子，它在细胞内起着至关重要的作用，特别是在维持细胞内氧化还原平衡中起着关键作用。
Nrf2被激活后可以促进许多抗氧化基因的转录，从而增强细胞对氧化应激的抵抗能力。
过去几年中研究人员对Nrf2在生理和病理条件下的作用进行了深入的研究，其中一种方法是通过敲除Nrf2基因来研究其对生物体的影响。
基于Nrf2抗氧化通路的表观遗传调控机制的研究进展
基于Nrf2抗氧化通路的表观遗传调控机制的研究进展张志城苏庆盛指导老师：邹志辉摘要：当今环境问题日益突出，对人体健康的影响越来越大，机体自身有一定的防御能力，但一旦超过其所能承受范围，机体就会患病，甚至死亡。
Nrf2是一种氧化应激基本表达的关键转录因子，存在于全身多个器官，它的缺失或激活障碍直接引起细胞对应激源的敏感性变化。
表观遗传（epigenetics）是指DNA 序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。
在表观遗传调控机制中，有众多的基因能间接或直接的调控Nrf2抗氧化通路。
现就基于Nrf2抗氧化通路的表观遗传调控机制的研究进展作一综述。
关键词：Nrf2；表观遗传；抗氧化通路；DNA甲基化；组蛋白修饰；miRNA机体与外界的持续接触时，包括呼吸（氧化反应）、外界污染、放射线照射等因素不断的在人体体内产生自由基。
科学研究表明，癌症、衰老或其它疾病大都与过量自由基的产生有关联。
自由基具有强氧化性，可直接或间接地损害细胞内蛋白质、脂质、核酸等大分子物质的生理功能，是众多疾病发生的病理生理基础。
而近年来的研究发现，核因子NF-E2相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor，Nrf2）是外源性有毒物质和氧化应激的感受器，是细胞众多抗氧化反应的中枢调节者，在参与细胞抗氧化应激和外源性有毒物质诱导的主要防御机制中发挥重要的作用。
表观遗传（epigenetics）的两个主要方面DNA甲基化、组蛋白修饰对调控基因表达有相当重要的作用,近年来发现非编码MicroRNA （miRNA）在基因调控中也有十分重要地位，miRNA广泛存在于生物体内、长度在19~25nt之间、高度保守的一类非编码小RNA，通过与靶基因信使RNA特定区域不同程度的互补结合而引起后者的翻译抑制或降解,从而在转录后水平调控基因表达,是包括细胞增殖、分化、发育、免疫调节、凋亡等在内的众多生物学进程的重要调节因子[1-2]。
中医药通过Nrf2_ARE发挥抗肝纤维化作用的研究进展_吕艳杭
DOI ：10．13193/j．issn．1673-7717．2021．01．036中医药通过Nrf2/AＲE 发挥抗肝纤维化作用的研究进展吕艳杭1，吴姗姗1，王振常2，叶学劲1，温智稀2（1．广西中医药大学研究生学院，广西南宁530222；2．广西国际壮医医院，广西南宁530201）摘要：中医药在肝纤维化防治中的地位日益受到关注，越来越多的研究证实了中药在肝纤维化的治疗方面具有广泛的前景，因而也成为诸多研究者关注的热点。
Nrf2/AＲE 是体内一条极为重要的抗氧化应激反应的信号通路，核因子E2相关因子（Nrf2）是亮氨酸拉链家族中调整细胞或机体氧化应激反应中的重要转录因子，是细胞或组织抗氧化还原反应的中枢调节者，Nrf2通过识别并结合抗氧化反应构件（antioxidant response element ，AＲE ），从而启动下游抗氧化保护基因和II 相解毒酶基因的转录，在肝纤维化的防御与保护中发挥重要作用。
机体或细胞内活性氧（ＲOS ）引发的氧化应激是多种肝病的共同病理生理基础，抗氧化应激是防治各种慢性肝病的重要方法，因此Nrf2/AＲE 通路也成为中医药防治肝纤维化的重要靶点。
关键词：Nrf2/AＲE ；肝纤维化；中医药；综述中图分类号：Ｒ259．75文献标志码：A 文章编号：1673-7717（2021）01-0142-04Ｒesearch Progress on Anti －Liver Fibrosis Effect of TraditionalChinese Medicine through Nrf 2/AＲELYU Yanhang 1，WU Shanshan 1，WANG Zhenchang 2，YE Xuejin 1，WEN Zhixi 2（1．Postgraduate School of Guangxi Traditional Chinese Medicine ，Nanning 530222，Guangxi ，China ；2．Guangxi International Zhuang Medical Hospital ，Nanning 530201，Guangxi ，China ）Abstract ：The status of traditional Chinese medicine in the treatment of liver fibrosis has been increasingly concerned ，andmore and more studies have confirmed that traditional Chinese medicine in the treatment of liver fibrosis has a broad prospect ，and so it has become the focus of many researchers．Nrf2/motorcycle body is an important antioxidant stress signaling pathway．The nuclear factor E2related factor （Nrf2）is an important transcription factor in the family of leucine zipper adjusting organism or cell oxidative stress reaction and is the central regulation of tissue and cell oxidation reduction．Nrf2by identifying and oxida-tion reaction components （the antioxidant response element ，motorcycle ），starts the downstream phase II detoxifying enzymes and antioxidant protection of genes transcription ，and plays an important role in defense and protection of liver fibrosis．Oxidative stress induced by reactive oxygen species （ＲOS ）in the body or cells is the common pathophysiological basis of various liver dis-eases．Antioxidant stress is an important method to prevent and treat various chronic liver diseases．Therefore ，Nrf2/AＲE path-way has also become an important target of TCM in the prevention and treatment of liver fibrosis．In this paper ，the author sum-marized the latest research progress of TCM in anti －liver fibrosis through Nrf2/AＲE pathway．Keywords ：Nrf2/AＲE ；liver fibrosis ；traditional Chinese medicine ；review 基金项目：国家自然科学基金（81660745，81960910，81360598）作者简介：吕艳杭（1994－），女，福建龙岩人，硕士研究生，研究方向：肝纤维化、肝硬化中西医结合基础与临床。
Nrf2在糖尿病血管并发症中的研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.02.009·综述·Nrf2在糖尿病血管并发症中的研究进展金海群，王艳菁，朱忠欣近年来，糖尿病（diabetes mellitus，DM）已成为威胁人类健康的全球性疾病之一。
糖尿病相关的代谢异常会逐渐引起微血管及大血管并发症，血管并发症的出现及发病是患病率及病死率增加的主要原因。
大量研究表明：糖脂代谢紊乱、血小板的高度激活、内皮功能障碍、炎症、氧化应激等都可能导致糖尿病血管并发症。
目前，较为被认可的观点是：糖尿病血管并发症发病的重要环节是高血糖状态下的过度氧化应激[1]。
因此如何使用抗氧化应激的手段对糖尿病血管疾病进行预防和治疗或找到潜在的靶点是当前的研究热点之一[2]。
核因子红细胞 2 相关因子2（Nrf2）是机体维持氧化还原稳态的一种转录因子，在调控各种抗氧化蛋白的基础表达和诱导表达方面发挥着重要的作用[3]。
本文将重点综述Nrf2 对糖尿病血管并发症的影响和保护机制，以及其作为糖尿病血管并发症防治潜在靶点的可能性。
1 糖尿病血管并发症发生的氧化应激机制许多研究表明，过度的氧化应激是糖尿病患者心血管疾病的一个重要危险因素[4]。
正常生理状态下，机体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生和消除处于动态平衡状态，糖尿病患者由于血糖代谢障碍使机体长期处于高糖状态，当细胞处于高糖状态下时，细胞对葡萄糖的氧化作用增强，经过糖酵解途径代谢生成丙酮酸，再经过三羧酸循环提供过多的递氢体（NADH 和FADH2）给线粒体电子传递链。
当超过电子传递链的处理能力时，线粒体内ROS 的产量增加，通过损伤线粒体、胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）激活等机制使ROS 进一步增加导致动态平衡被破坏，机体抗氧化的防御能力下降。
ROS 诱导NF-κB 蛋白的激活，进一步促进炎性细胞因子TNF-α、IL-6等的释放，使血管生理稳态失衡，导致内皮细胞受损和内皮功能障碍，引发多种血管病理过程最终使得一系列心血管事件的发生[5-6]。
nrf2信号通路与肝细胞凋亡研究进展
细胞凋亡又叫程序性细胞死亡或者细胞的自杀性死亡，是机体固有的一种自我调节形式。
当细胞凋亡受到抑制或者凋亡过度，打破了机体的平衡能力时，就会导致疾病的发生。
氧化应激是机体受到各种因素刺激时，体内产生过多高分子活性物质而引起组织和细胞损伤的过程，细胞内的氧化还原平衡受到破坏，从而影响多种信号转导通路。
转录因子NF-E2相关因子2（Nuclear factor E2-related fator2，Nrf2）是一个在全身表达的一种转录因子，主要在一些代谢性器官表达，如肝脏、肾脏、神经系统、皮肤[1]等，参与到各种细胞生命活动中，包括维持氧化还原平衡、代谢、增殖和凋亡。
此外，多方面的证据表明其在肝脏的损伤和修复中起到了重要的作用[2，3]。
研究表明，Nrf2可抑制细胞凋亡和促进细胞再生。
本文主要归纳了Nrf2信号通路及其在氧化应激下肝细胞凋亡中的作用，探讨其在临床治疗中的指导意义。
1肝细胞凋亡肝脏是人体重要的解毒、代谢、合成器官，可抵御有害物质对人体的侵害。
但当肝细胞受到一些因素的影响时，会出现过度的凋亡，引发一系列病理变化，导致疾病的发生。
以往人们认为肝细胞凋亡受到两个途径调控：1）外源性（死亡受体途径）：基本机制是Fas系统的激活，当细胞在接受凋亡信号（如TNF-α、FASL等）后，Fas和细胞膜上FasL受体相结合，激活了细胞凋亡通路[4]。
细胞表面分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白相结合，procaspases募集在受体周围并相互活化，产生级联反应，启动细胞凋亡。
2）内源性（线粒体途径）：当肝细胞受到多种信号（如：活性氧、钙离子、P53等）刺激时，可导致线粒体外膜通透性增加和膜电位的下降，线粒体内膜上的细胞色C（Cytochrome C，Cyt-c）释放到胞质中，并与胞质内的凋亡肽酶激活因子-1、ATP等结合形成凋亡小体，活化了Pro-caspase-9并激活下游的促凋亡蛋白激酶，不但使得DNA降解为寡聚核苷酸片段，同时将肝细胞骨架拆散，切断其与周围的联系，诱导了肝细胞表达促凋亡信号，引发细胞凋亡[5]。
Keap1Nrf2信号通路在肝再生中的作用及相关药物研究进展
中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０１９Ｊａｎ；３５（１）：２０～３
网络出版时间：２０１８－１２－１１１５：００ 网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．ｒ．２０１８１２１０．０９５１．０１４．ｈｔｍｌ
收稿日期：２０１８－０９－２０，修回日期：２０１８－１０－２２ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１５６０５８４）；江西省自然
科学 基 金 资 助 项 目 （Ｎｏ２０１３２ＢＡＢ２０５０５） 作者简介：白庆云（１９７７－），女，博 士，副 教 授，研 究 方 向：药 物 性 肝 损伤及中药的保肝活性，Ｅｍａｉｌ：ｂａｉｑｉｎｇｙｕｎ＠１６３．ｃｏｍ
Ｋｅａｐ１Ｎｒｆ２信号通路在肝再生中的作用及相关药物研究进展
白庆云
（宜春学院化学与生物工程学院，江西省天然药物活性成分研究重点实验室，江西 宜春 ３３６０００）
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１９．０１．００６ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１９）０１－００２０－０４ 中国 图 书 分 类 号：Ｒ０５；Ｒ３２２．４７；Ｒ３２９．２４；Ｒ３２９．２５；Ｒ３３３． ４；Ｒ５７５．０５ 摘要：肝脏在化学损伤或手术切除组织后可以再生，肝再生 是一个复杂的过程，涉及多种细胞因子和多个信号通路。核 因子 Ｅ２相关因子 ２（ＮＦＥ２ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２，Ｎｒｆ２）是氧化还 原反应敏感转录因子，在细胞抗氧化防御、氧化还原平衡、炎 症、中间代谢等过程中起到调控作用，并与细胞增殖密切相 关。一些报告已证实在 Ｎｒｆ２缺失的情况下，肝脏切除术后 肝再生出现了延迟现象，由此可见 Ｎｒｆ２信号通路参与了肝 再生的过程。该文根据已有的研究结果，综述 Ｎｒｆ２信号通 路在肝再生过程中的作用，并对影响肝再生或肝细胞增殖的 药物进行总结，以期发现更多的治疗肝脏疾病的药物，并为 药物作用机制的研究提供思路。
Nrf2减轻小鼠非酒精性脂肪性肝炎
Nrf2减轻小鼠非酒精性脂肪性肝炎张海峰;王锋;曹戬【摘要】目的研究Nrf2对小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的作用及其可能机制.方法通过蛋氨酸-胆碱缺乏饲料(MCD)饲喂小鼠获得NASH模型;随机分为对照组、模型组以及Nrf2组,Nrf2组灌胃姜黄素0.9 mL/d,对照组和模型组给予相应体积的0.9％氯化钠注射液灌胃.4周后检测肝组织中Nrf2含量,肝指数,血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶水平(AST)、葡萄糖(GLU)、三酰甘油(TG)和胆固醇(Chol)含量;对肝脏进行油红O染色;检测肝组织中TG、Chol、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)含量及超氧化物歧化酶(SOD)的活性;并检测细胞色素C和ATP含量.结果与模型组小鼠相比,Nrf2组小鼠的血清中ALT,AST和GLU含量下降(P＜0.05),肝组织中TG、Chol和MDA含量下降(P＜0.05),GSH水平、SOD活性升高(P＜0.05);同时细胞色素C漏出降低,ATP含量上升(P＜0.05).结论 Nrf2对由蛋氨酸-胆碱缺乏所引起的NASH具有一定的保护作用,其机制可能是通过减少氧化应激,提高线粒体活性实现的.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2014(034)003【总页数】5页(P360-364)【关键词】转录因子E2相关因子2;非酒精性脂肪性肝炎;蛋氨酸-胆碱缺乏饲料;氧化应激【作者】张海峰;王锋;曹戬【作者单位】内蒙古医科大学基础医学院生理教研室,内蒙古呼和浩特010110;内蒙古医科大学基础医学院生理教研室,内蒙古呼和浩特010110;中国中医科学院广安门医院病理科,北京100053【正文语种】中文【中图分类】R333.4非酒精性脂肪型肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)是非酒精性脂肪性肝病的一种病理分型，由于其患病人数较多，因此越来越多的受到人们的重视。
P62-Nrf2通路在非酒精性脂肪性肝炎中的作用
•综述.国际内分泌代谢杂志2020年 11 月第40卷第6期Int J Endocrinol M e t a b，Noveniber 2020，V〇1.40，N〇.6 •395•P62-Nrf2通路在非酒精性脂肪性肝炎中的作用吕枭锐朱惠娟龚凤英中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，卫健委内分泌重点实验室，协和转化医学中心 100730通信作者：聋凤英，Email:fygong@【摘要】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是目前最常见的慢性肝病，大约有1/3的NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH)。
多数学者认为,NASH的发病主要与肝脏脂肪异常积累和氧化应激等因素有关。
核因子E2相关因子2(N rf2)是细胞内抗氧化应激反应中的关键因子，而P62是一种多功能蛋白质，能够通过多种途径激活Nr£2。
研究发现，抑制P62-NH2通路会加重肝脏脂肪变性、炎性反应和纤维化程度。
而一些应用于其他疾病的药物，包括氯硝柳胺乙醇胺、依西替米等能够通过激活该通路抑制NASH的发生、发展。
【关键词】核因子E2相关因子2; P62;非酒精性脂肪性肝炎；氧化应激基金项目:北京市自然科学基金（7182130,7082079);国家自然科学基金（81370898,30771026,30540036);人社部留学人员科技活动项目择优资助经费（启动类）；国家临床重点专科建设项目单位(WBYZ2011-873)DOI ： 10. 3760/cma. j. cnl21383-20200404-04010Role of P62-Nrf2 pathway in nonalcoholic steatohepatitis Lyu Xiaorui, Zhu Huijuan, Gong Fengying.Department of Endocrinology, Key Laboratory of Endocrinology of National Health Commission, The Translational Medicine Center of PUMCH, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730^ChinaCorresponding author：Gong Fengying, Email•Jygong@sina. com【Abstract】Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease currently, and about one-third of which will develop nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Most scholars believe that the pathogenesis of NASH is mainly related to the abnormal accumulation of liver fat and oxidativestress. Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) is a key factor in intracellular antioxidant stress response,and P62 is a multifunctional protein, which can activate Nrf2 through many ways. It is found that inhibitionof P62-NH2 pathway could aggravate steatosis, inflammatory response and fibrosis of liver. It has been reported that some drugs used in other diseases, including niclosamide ethanolamine and ezetimibe, can inhibitthe development of NASH by activating this pathway.【Key words】Nuclear factor E2-related factor 2;P62; Nonalcoholic steatohepatitis; Oxidative stressFund program ： Natural Science Foundation of Beijing of China( 7182130, 7082079) ；National NaturalScience Foundation of China (81370898, 30771026, 30540036)；Scientific Research Foundation for theSelected Returned Overseas Chinese Scholars, Ministry of Human Resources and Social Security of China(Start-up) ；National Key Program of Clinical Science ( WBYZ2011-873)DOI： 10. 3760/cma. j. cnl21383-20200404-04010目前，非酒精性脂肪性肝炎（NASH)的病因尚 未完全明确。
Nrf2及其信号通路在肝缺血再灌注损伤中作用的研究进展
Nrf2及其信号通路在肝缺血再灌注损伤中作用的研究进展李日1，3，付冉2，3，余伟明1，3，温军业3，赵世丛4，李越昌4，张万星31华北理工大学研究生学院，河北唐山063000；2河北医科大学研究生学院；3河北省人民医院；4河北北方学院研究生学院摘要：肝缺血再灌注损伤是临床上常见的一种肝脏损伤类型。
核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）可以通过抑制氧化应激、抗炎、抑制细胞凋亡等多种作用来减轻肝脏缺血再灌注损伤。
在肝缺血再灌注损伤中起作用的Nrf2相关信号通路主要有KEAP-Nrf2-ARE通路、DOR-PKC-Nrf2通路、Sirt1-Nrf2信号通路、PI3K-AKT-Nrf2通路、JAK-STAT-Nrf2通路、Brg1-Nrf2通路等，以上通路激活后均可减轻肝缺血再灌注损伤。
关键词：核因子红细胞2相关因子2信号通路；缺血再灌注损伤；肝缺血再灌注损伤doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.03.024中图分类号：R567文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）03-0095-05肝缺血再灌注损伤（IRI）是肝移植、肝切除、低血容量性休克和创伤过程中最常见的组织损伤类型，它的发生是一个复杂、多因素的过程，涉及了多种细胞损伤机制。
其中，缺血期出现的组织缺氧、营养物质缺乏、代谢反应中断等因素可损害线粒体活性，而线粒体功能障碍可诱导活性氧（ROS）大量产生，导致肝细胞损伤［1］，再灌注期则可使得炎症介质、凋亡介质以及ROS等介质被激活，造成组织功能的恶化［2］。
肝IRI的防治策略主要包括缺血预处理、药物预处理及缺血后处理等，但其效果并不突出。
在参与减轻肝脏IRI的转录因子中，核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）是细胞内抗氧化过程的重要调节因子［3］，Nrf2的激活可诱导产生一系列活性酶，使其具有明显的抗炎、抗凋亡和抗氧化应激等细胞保护作用。
近年，越来越多的研究证实Nrf2对肝脏IRI有保护作用［4］，且有关其对肝脏IRI的作用及机制方面的研究也取得了一些成绩。
《尼达尼布乙磺酸盐对糖脂代谢机制的研究》
《尼达尼布乙磺酸盐对糖脂代谢机制的研究》一、引言随着现代生活方式的改变，糖脂代谢紊乱已成为全球性的健康问题。
尼达尼布乙磺酸盐作为一种新型的药物，在临床应用中表现出了显著的疗效。
然而，关于其作用机制，尤其是对糖脂代谢的影响尚不明确。
本文旨在探讨尼达尼布乙磺酸盐对糖脂代谢机制的研究，以期为临床应用提供理论依据。
二、材料与方法1. 材料本研究所用材料为尼达尼布乙磺酸盐，以及相关实验动物（如小鼠、大鼠等）的糖脂代谢相关指标样本。
2. 方法（1）建立动物模型：选用健康的小鼠和大鼠，建立糖脂代谢紊乱模型，以模拟人类糖脂代谢紊乱的情况。
（2）实验分组：将动物分为实验组和对照组，实验组给予尼达尼布乙磺酸盐治疗。
（3）样本收集与检测：在治疗前后分别收集动物血液、肝脏等组织样本，检测糖脂代谢相关指标的变化。
（4）数据分析：采用统计学方法对实验数据进行处理与分析。
三、实验结果1. 尼达尼布乙磺酸盐对糖代谢的影响实验结果显示，给予尼达尼布乙磺酸盐治疗后，实验组动物的血糖水平明显降低，胰岛素敏感性提高。
这表明尼达尼布乙磺酸盐可能通过促进胰岛素受体敏感性，改善糖代谢紊乱。
2. 尼达尼布乙磺酸盐对脂代谢的影响实验还发现，尼达尼布乙磺酸盐能够显著降低实验组动物的总胆固醇、甘油三酯等血脂水平，提高高密度脂蛋白胆固醇水平。
这表明尼达尼布乙磺酸盐可能具有调节脂质代谢的作用。
3. 尼达尼布乙磺酸盐的作用机制探讨通过对实验组和对照组的样本进行基因表达、蛋白质水平等检测，发现尼达尼布乙磺酸盐可能通过激活某些酶的活性，促进脂肪酸的氧化分解，同时抑制脂肪合成相关基因的表达，从而改善糖脂代谢紊乱。
四、讨论本研究表明，尼达尼布乙磺酸盐能够显著改善糖脂代谢紊乱，其作用机制可能与激活脂肪酸氧化分解、抑制脂肪合成相关基因的表达有关。
这一发现为尼达尼布乙磺酸盐在临床应用中提供了新的理论依据。
然而，本研究仍存在一定局限性，如样本量较小、实验时间较短等，需进一步开展大规模、长期的临床试验以验证本研究的结论。
运动经PKC-Nrf2途径调节肝HO-1表达及抗氧化能力的研究
运动经PKC-Nrf2途径调节肝HO-1表达及抗氧化能力的研究李国峰;许思毛【摘要】为探讨规律耐力运动通过PKC-Nrf2途径提高大鼠肝血红素加氧酶-1(HO-1)表达及抗氧化能力(T-AOC)的效应,将24只成年雄性SD大鼠随机分为安静对照组(A)、运动组(B)与白屈菜赤碱运动组(C).B、C组进行8周较大强度的持续耐力跑,但C组在每次运动前进行PKC抑制剂即白屈菜赤碱(CHE)处理.实验中观察各组肝细胞膜PKC及肝细胞总PKC的活性水平,Western Blotting观察肝细胞核Nrf2及肝细胞HO-1的蛋白表达水平,以及观察肝细胞HO-1活性和T-AOC水平,结果发现:与A组相比,B组肝细胞膜PKC及肝细胞总PKC的活性显著升高、细胞膜PKC活性/肝细胞总PKC活性的值显著升高(P<0.05),细胞核中的Nrf2蛋白含量(核转位)显著增加(P<0.05),肝细胞HO-1的蛋白表达水平、活性水平及肝细胞T-AOC等均显著升高(P<0.05);耐力运动引起B组中的上述变化在C组中被明显遏制.综上可见,较大强度的规律耐力运动可经过PKC-Nrf2途径,诱导肝细胞HO-1蛋白表达而提高肝脏抗氧化能力.%To explore the effect of regular endurance exercise on Heme Oxygenase-1 (HO-1)expression and total antioxidant capacity (T-AOC)by the PKC-Nrf2 pathway in liver of rats,24 adult male SD rats were randomly divided into quiet control group (A),exercise group (B),and CHE and exercise group (C).Rats in group B and C were interfered by 8 weeks of vigorous intensity endurance running,but group C were treated by chelerythrine (CHE)of PKC inhibitors before each exercise.To observe the activity level of cells membrane PKC,cells total PKC in liver,to observe the expression level of nucleus Nrf2 protein and cells total HO-1protein in liver by Blotting Western,and to observe the level of HO-1 activity and T-AOC in the liver cells.The results show that the activity of liver cells membrane PKC,cells total PKC activity and the ratio of the two were significantly higher in group B than that in the group A (P<0.05),and the expression level of nucleus Nrf2 protein(nuclear translocation)in liver was significantly increased in group B than that in the group A(P<0.05),and the expression and activity level of cells HO-1 protein in liver was significantly increased in group B than that in the group A(P<0.05),and liver cells T-AOC was significantly increased in group B than that in the group A(P<0.05). The changes caused by endurance exercise in group B were significantly curbed in group C.It draw a conclusion that regular vigorous intensity endurance exercise can raise protein expression of HO-1 and T-AOC in rats liver cells by the PKC-Nrf2 pathway.【期刊名称】《广西师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(035)001【总页数】6页(P113-118)【关键词】耐力运动;肝脏;蛋白激酶C;核因子E2相关因子2;血红素加氧酶【作者】李国峰;许思毛【作者单位】广西师范大学体育学院,广西桂林 541006;广西师范大学体育学院,广西桂林 541006【正文语种】中文【中图分类】G804.2核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是一个细胞抗氧化应激的重要转录因子.Nrf2在正常生理情况下与其特异性受体Kelch样ECH联合蛋白1(kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)结合在细胞质中,Nrf2活性被抑制;当受某种刺激时,肝细胞内Nrf2与Keap1解离致使Nrf2转入细胞核(即Nrf2发生核转位),细胞核内的Nrf2再通过与抗氧化反应原件结合,诱导下游抗氧化酶及解毒酶、运载体的基因转录,来抵制有害物质对肝细胞的伤害[1-2].研究证明,蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)的活化可使组织细胞Nrf2磷酸化而发生核转位,从而诱导抗氧化酶的表达[3].换句话说,PKC-Nrf2是组织细胞抗氧化酶被诱导表达的一个途径.因此,研究如何激活PKCNrf2途径来诱导抗氧化酶的蛋白表达,对促进组织细胞抗氧化酶活性及抗氧化能力的提高具有重要意义.以往研究表明,运动锻炼可以活化心肌PKC,提高心肌某些抗氧化酶的表达水平及心肌抗氧化能力[4-7].那么,在肝脏中,运动锻炼可否也有此效应呢?进一步来思考,运动锻炼是通过激活PKC-Nrf2途径来提高某些抗氧化酶的表达及肝细胞抗氧化能力的吗?为此,本研究通过观察肝细胞膜PKC、肝细胞总PKC的活性水平变化,以及肝细胞Nrf2核转位的情况,拟探讨较大强度的规律耐力运动对肝PKCNrf2途径的激活作用;再结合Nrf2下游血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)蛋白表达水平、活性水平及肝细胞总抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)等变化,探寻耐力运动通过激活PKCNrf2途径来提高HO-1的表达及肝细胞抗氧化能力的可能性,最后使用PKC特异性抑制剂白屈菜赤碱(chelerythrine chloride,CHE)进行证明.本研究以期为耐力运动维护肝脏健康提供部分理论支撑,以提高耐力运动护肝的实践运用性.1.1 材料成年雄性SD大鼠24只,体质量(175±11)g,购自重庆医科大学实验动物中心.大鼠自购回后在标准啮齿目动物饲养笼内饲养,自由饮食;保证通风条件和采光,控制好湿度,室温控制在26～28℃;适应性喂养1 w后,进行实验分组.1.2 实验方法1.2.1 动物分组与处理方式将24只大鼠随机分为安静对照组(A组,n＝8)、运动组(B组,n＝8)与白屈菜赤碱运动组(C组,n＝8).B、C组进行规律的持续耐力跑运动锻炼:C组在每次运动前腹腔注射9 g/L NaCl稀释的PKC抑制剂CHE(Sigma产品)溶液,CHE剂量为5 mg/kg;B 组在每次运动前注射同等剂量的9 g/L NaCl.A组不运动,但每天也注射同等剂量的9 g/L NaCl.耐力运动方案:按照Beadford等[8]的最大摄氧量百分数强度标准和美国运动医学会[9]的耐力运动强度分级标准,进行坡度10°、速度16 m/min(相当于65%左右最大摄氧量强度)的较大强度持续耐力跑运动,1次/d、每次35 min,6 d/w,共持续8周.1.2.2 取材B、C组大鼠在末次运动后24 h时,与A组一道行乌拉坦(1 g/kg)腹腔麻醉.麻醉前禁食12 h,但饮水不限.麻醉后立即在无菌条件下并冰浴中取肝最大叶边缘1 cm处的一块肝组织,用预冷的PBS洗净后,液氮速冻后－80℃保存,用于PKC活性及Nrf2核转位、HO-1蛋白表达及T-AOC水平的测定.1.2.3 肝细胞蛋白样品与细胞核蛋白样品制备取适量肝组织,准确称量,按照20 mg肝组织加200μL RIPA裂解液(上海碧云天)的量,于使用前5 min加入PMSF(Amresco公司),保持PMSF浓度1 mmol/L;充分裂解匀浆,离心(12 000 r/min,4℃)5 min,上清即为肝细胞蛋白样品,－20℃保存,用于HO-1蛋白水平测定.取适量肝组织,按核蛋白提取试剂盒(上海碧云天)提取核蛋白样品:准确称量,加入预冷PBS后匀浆,0℃放置5 min;离心(500 r/min,4℃)3 min取沉淀;按照20 mg沉淀加200μL含蛋白酶抑制剂的胞浆蛋白提取液,高速涡旋震荡15 s,0℃下放置5 min后再高速涡旋震荡5 s,离心(16 000 r/min,4℃)5 min,取沉淀;加入含蛋白酶抑制剂的胞核蛋白提取液(体积同胞浆蛋白提取液),高速涡旋震荡15 s×4 (冰水浴中每间隔10 min震荡1次);而后离心(16 000 r/min,4℃)10 min,上清即为抽提的细胞核蛋白样品,－20℃保存,用于Nrf2核转位水平的测定.1.2.4 肝细胞HO-1蛋白表达及Nrf2核转位水平的Western Blotting采用BCA法对肝细胞蛋白样品与细胞核蛋白样品进行总蛋白定量.取肝细胞蛋白和细胞核蛋白各50μg分别进行150 g/L SDS-PAGE蛋白电泳(80 V恒压).电泳完毕后将分离条带转移(65 V恒压,4℃下2 h)至PVDF膜上,BSA封闭液室温封闭1 h 后,肝细胞蛋白的PVDF膜加入兔抗HO-1多克隆抗体(1∶1 000)或鼠抗人β-actin 单克隆抗体(1∶1 000)、细胞核蛋白的PVDF膜加入兔抗Nrf2多克隆抗体(1∶1 000),4℃反应过夜,TBST洗膜10 min×3;肝细胞蛋白的PVDF膜上再加入1∶3 000羊抗兔IgG抗体(二抗)或1∶3 000鼠抗辣根过氧化物酶标记的IgG抗体(二抗)、细胞核蛋白的PVDF膜上再加1∶3 000羊抗兔IgG抗体(二抗),室温下避光摇床1 h,再TBST洗膜10 min×3.ECL化学发光法显影后,以Gel-pro analyzar软件分析各电泳条带灰度面积值,以目的条带/β-actin条带的值代表目的蛋白相对表达水平.BCA与ECL试剂盒由上海碧云天提供,BSA试剂由美国Sigma提供,TBST由北京索莱宝科技公司提供;一抗均由美国Abzoom公司提供,羊抗兔IgG抗体(二抗)由北京奥博星生物公司提供,鼠抗辣根过氧化物酶标记的IgG抗体(二抗)由北京中杉金桥提供.1.2.5 肝组织HO-1活性测试样品制备及其测定取50 mg肝组织加入到5倍体积预冷的Tris/HCl(p H7.4)缓冲液中,制备成200g/L的组织匀浆,过滤后离心(2 000 r/min,20 min)2次,取上清;将上清离心(120 000 r/min,90 min)后,以磷酸钾缓冲液制成微粒体悬浮液.双缩脲法(试剂盒由南京建成提供)测定微粒体悬浮液总蛋白浓度.取0.5 mg微粒体,冰浴下加入到0.4 m L 反应液中(含6-磷酸葡萄糖脱氢酶(美国Sigma)、胆绿素还原酶、6-磷酸葡萄糖、NADPH和血晶素),混匀后37℃避光反应20 min,冰浴终止反应.双波长分光光度计测定A464和A530的吸光度差值,计算HO-1活性[10].1.2.6 肝组织T-AOC测试样品制备及其测定取一小块肝组织,称量,制成100 g/L的组织匀浆液,将匀浆液离心(3 000 r/min)10 min取上清,比色法测定T-AOC水平.T-AOC试剂盒由南京建成提供.1.2.7 肝组织细胞浆和细胞膜蛋白提取及PKC活性的检测取100 mg肝组织加入到0.6 m L缓冲液(20 mmol/L Tris/HCl(p H7.5),10 mmol/L EGTA, 2 mmol/L EDTA,0.25 mol/L蔗糖)中,剪碎并匀浆,CPS-3超声粉碎器(上海声浦超声波设备厂)超声粉碎(5 s×10,每次隔3 s),离心(15 000r/min,4℃)1 h,上清液为细胞浆蛋白液;沉淀中再加0.5 m L含10 g/L Triton X-100上述缓冲液,离心(15 000 r/min,4℃)1 h,上清液为细胞膜蛋白液.细胞浆与细胞膜提取液的总蛋白浓度采用双缩脲法测定.采用改良Takai法[11]测定PKC活性:20μL测试样品加入到30 μL的反应体系液(25 mmol/L AC(10μL),0.75 mol/L 2-ME,2.5×10－4ATP,0.5 mol/L Tris/HCl(p H 7.5),10 g/L Protamine)中,30℃震荡7 min后取25μL反应液滴在Whatman P81离子交换滤膜上,待干后用75 mmol/L的磷酸洗膜(2 min×3),滤膜干后放入液闪瓶中(含10 m L蒸馏水),以LS-180液闪仪(Beckman公司,美国)测定其放射活性.PKC活性以30℃时、每毫克蛋白每分钟催化[γ-32P]-ATP掺入底物蛋白即鱼精蛋白(Protamine)的量(fmol)(比活性)来表示,单位:fmol˙mg－1˙min－1.双缩脲蛋白测定试剂盒由南京建成提供,[γ-32P]-ATP由北京亚辉生物医学工程公司提供, Protamine试剂由美国Sigma公司提供.1.2.8 统计分析测试结果采用“均数±标准差”(¯X±S)表示,采用SPSS for Windows 15.0进行各组之间数据的单因素方差分析.方差齐性则用LSD法进行后效检验,方差不齐则用Tamhane’s T2法进行后效检验.以P＜0.05为结果具显著性差异的标准.2.1 肝细胞HO-1蛋白及细胞核Nrf2蛋白(核转位)水平比较结果如图1所示:与A组相比,B组肝细胞HO-1蛋白及细胞核Nrf2蛋白表达水平明显升高,具显著性差异;与B组相比,C组肝细胞HO-1蛋白及细胞核Nrf2蛋白表达水平明显下降,具显著性差异.2.2 肝组织HO-1活性及T-AOC水平比较结果与A组相比,B组HO-1活性及T-AOC水平明显升高,具显著性差异;与B相比,C组HO-1活性及T-AOC水平明显下降,具显著性差异(见表1).2.3 肝组织PKC活性水平比较结果如表2所示:与A组相比,B组细胞膜PKC活性明显升高、细胞浆PKC活性明显下降,总PKC活性、细胞膜PKC活性/总PKC活性的值均明显升高,上述差异均具显著性标准;与B组相比,C组细胞膜PKC活性明显下降、细胞浆PKC活性明显升高,总PKC活性、细胞膜PKC活性/总PKC活性的值均明显下降,上述差异均具显著性标准.3.1 蛋白激酶C(PKC)是机体细胞内重要信号转导分子PKC常以无活性形式存在于胞浆内,而当条件变化时,胞浆PKC受刺激可转位至细胞膜,再经一系列磷酸化过程得到活化.本研究发现,较大强度的规律耐力运动能使实验大鼠肝脏细胞膜PKC活性、肝细胞总PKC活性及细胞膜PKC活性/肝细胞总PKC的值显著增加.笔者分析认为:耐力运动可诱导一些胞外信号分子与其肝脏细胞膜上的受体结合而激活G蛋白,诱发一系列阶联反应产生DAG及引起肌质网Ca2＋释放,刺激胞浆内PKC转位至细胞膜;于是辅因子DAG和(或)Ca2＋在细胞膜上与PKC结合,导致PKC构象发生改变,其催化底物的位点被暴露,进而PKC磷酸化而活化[12].关于耐力运动激活肝细胞PKC,今后尚需从PKC亚型及其上游具体分子信号过程入手进行探究.3.2 PKC可以激活Nrf2本研究发现,当运动后肝细胞PKC激活时,Nrf2发生明显的核转位,而Nrf2核转位是其自身活化的重要标志.这提示本研究中的耐力运动可能通过激活PKC而活化Nrf2.Nrf2活化具有调节肝脏脂肪、糖代谢及蛋白质合成与活化、胆汁分泌等作用,同时具有解毒及促进肝细胞修复再生等作用[13],因此, Nrf2活化对有害化学物、胆汁淤积、酒精及非酒精性脂肪肝等造成的肝损伤具保护效应,对肝纤维化、肝癌等也有抵抗作用[14].Nrf2与抗氧化反应元件结合诱导抗氧化酶进一步表达,这在Nrf2活化的护肝作用中占据重要地位;其诱导表达增加的抗氧化酶包括血红素加氧酶-1(HO-1)、超氧化物歧化酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、依赖还原型辅酶/Ⅱ醌氧化还原酶1、谷胱甘肽S-转移酶、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸等[15-16].本研究有选择性地观察了耐力运动干预后大鼠肝脏抗氧化酶中的HO-1蛋白表达与活性水平的变化,发现HO-1表达、活性及肝脏抗氧化能力显著升高,提示本研究中活化的Nrf2可能诱导了抗氧化酶如HO-1的表达增加,进而提高肝细胞抗氧化能力.为了证明耐力运动诱导肝脏抗氧化酶(如HO-1)表达的PKC/Nrf2途径,本研究利用PKC特异性抑制剂CHE干预耐力运动大鼠,结果证明耐力运动通过激活肝组织PKC而活化Nrf2,活化的Nrf2诱导抗氧化酶如HO-1表达增加,提高了肝组织抗氧化能力.关于耐力运动诱导肝组织抗氧化酶表达的PKC/Nrf2这一途径,仍需要进一步深入研究.有规律的较大强度耐力运动能提高肝脏抗氧化酶中的HO-1蛋白表达水平、活性水平及肝脏抗氧化能力;另外,能引起肝细胞PKC活化,引起Nrf2核转位.运用PKC特异性抑制剂CHE后,发现从耐力运动引起的PKC活化及Nrf2核转位,到耐力运动诱导的HO-1蛋白表达及其活性的增加,再到耐力运动提高的肝组织抗氧化能力等,其水平均发生连锁样下降.这证明了耐力运动引起肝组织抗氧化酶HO-1表达增加是经过PKC-Nrf2途径实现的.LI Guofeng,XU Simao.The regulation role of exercise on heme oxygenase-1 expression and antioxidant capacity in the liver by PKC-Nrf2pathway[J].Journal of Guangxi Normal University(Natural Science Edition),2017,35(1):113-118.【相关文献】[1] ZHU R,WANG Y,ZHANG L,et al.Oxidative stress and liver 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