SNP对疾病检测的进展

SNP与疾病的关联研究
摘要：SNP作为一门新兴技术，一般而言,SNP 是指变异频率大于1 %的单核苷酸变异。

在人类基因组中大概每1000 个碱基就有一个SNP ,人类基因组上的SNP 总量大概是300万个。

SNP成为第三代遗传标志,人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与SNP有关。

大量存在的SNP位点，使人们有机会发现与各种疾病，包括肿瘤相关的基因组突变；从实验操作来看，通过SNP发现疾病相关基因突变要比通过家系来得容易；有些SNP并不直接导致疾病基因的表达，但由于它与某些疾病基因相邻，而成为重要的标记。

SNP将提供一个强有力的工具，用于高危群体的发现、疾病相关基因的鉴定、药物的设计和测试以及生物学的基础研究等。

SNP研究是人类基因组计划走向应用的重要步骤。

关键词：SNP 疾病脑出血冠心病
正文：激肽释放酶基因多态性与人群脑出血的关联研究
流行病学研究表明高血压患者尿液中激肽释放酶的活性与其血压水平呈负相关，提示KLK1基因可能在血压的调节中起到一定的作用；在人类疾病研究领域，有研究表明KLK1基因遗传变异与血管重构相关，同时发现了激肽释放酶基因启动子及编码区多态性与人类原发性高血压的发生有关。

KLK1基因位于染色体19q3.2-q13.4,全长包括5个外显子和4个内含子。

其编码蛋白KLK1是一种丝氨酸蛋白酶，广泛分布在心血管系统。

肾脏及中枢神经系统中，以旁分泌形式发挥其生物学作用。

在心血管系统中，组织型激肽释放酶被分泌到细胞外，并迅速转化为活性激肽释放酶，作用于其底物激肽原释放缓激肽，缓激肽与受体结合后可调节一系列具有生物活性介质的释放，如一氧化氮，前列腺素和血小板活化因子等，从而会发扩张血管，调节血流等多种生物学效应，参与平滑肌收缩，细胞增殖，血管重构等多种生理和病理生理过程。

通过手机273例散发性脑出血患者和140名正常对照着的外周血标本。

采用多重单碱基延伸SNP分型技术和DNA测序来检测KLK1基因rs5516及rs5517多态性位点在2组人群中的分布。

结果发现：(1)脑出血组织型KLK1基因rs5516多态和等位基因频率分布差异无统计学意义（P>0.05）,脑出血组织型KLK1基因rs5517多态A 等位基因频率显著高于对照组（P<0.05）。

（2）对照组rs5517多态AA及GA基因型携带者舒张压水平显著高于GC基因型携带者（P<0.05）；而rs5516位点各基因型亚组间血压水平差异无统计学意义（P>0.05），从而得出结论，组织型激肽释放酶基因rs5516多态性与脑出血无关，而组织型激肽释放酶基因rs5517多态性与脑出血存在关联，可能通过影响血压水平而参与脑出血发生发展。

SNP 用于冠心病相关基因的研究
许多研究结果表明血浆中脂蛋白的相对水平在动脉粥样硬化性心脏病发病机理的起重要作用，脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase, LPL)与肝脂酶(hepatic lipase, HL)对脂蛋白的代谢起重要作用，编码它们的基因成为重要的致动脉粥样硬化性心脏病的危险因素。

本研究通过对中国人群(95％为汉族)LPL、HL等基因SNPs的研究，揭示它们在中国人群
的分布；通过比较它们在冠心病患者中与正常对照人群中的分布，研究LPL、HL基因SNPs 与冠心病以及其它生化表型的相互关系。

通过研究，在LPL基因中发现了16个SNPs，其中启动子区的nt1312G/A、内含子2中的nt12891 C/G、外显子5中的nt1064 G/A以及内含子5中的nt1216 C/G和nt1220 T/C在冠心病患者与对照人群两组间的分布频率具有统计学意义。

应用PmPlus软件对LPL基因的16个SNPs进行单倍性分析，结果表明它们在CHD患者组与正常对照组的单倍型分布显著，杂合子模型的经验p值为0.0000。

对合并有HTG/LHDL的CHD患者与其它CHD患者不同亚组之间LPL基因的多态性与脂蛋白表型进行了关联性分析，结果表明中国人群中LPL基因12891 C/A与1064 G/A的多态性与HTH/LHDL血症相关联。

通过对HL基因启动子区、所有编码区域(外显子1-9)与各外显子侧翼的内含子区域的筛查，发现3个SNPs，其中2个位于基因启动子区，1个位于第6外显子，使蛋白质的第253位的Arg被Lys取代。

HL基因各SNP位点在CHD患者与正常人群中的分布频率没有统计学意义。

对基因启动子区的-2T/C与-586T/C进行分析，结果表明，-2C与-586C呈连锁不平衡状态；将HL基因-2C/T形成的各种基因型与血浆中HDL水平进行关联研究，发现-2C等位基因与血浆HDL水平升高相关联。

SNP的研究在基因时代仍有不可替代的作用，各大数据库可以方便检索到几乎任何一个基因的SNP分布及其频率。

疾病与SNP的相关性将作为医学的研究基础，而且对SNP 的研究还有很大的研究空间和前景。

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