新版药品GMP解读 确认与验证

工艺验证的基础（最差条件）
• 最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工
艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上 限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工 艺的不合格。
验证文件
• 第一百四十五条 企业应当制定验证总 计划，以文件形式说明确认与验证工作的 关键信息。
• 第一百四十六条 验证总计划或其他 相关文件中应当作出规定，确保厂房、设 施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规 程和检验方法等能够保持持续稳定。
• Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices
• January 2011 Current Good Manufacturing Practices (CGMP) Revision 1
工艺验证的检查要点
。 验证的实施情况—预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。 验证合格的标准—可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准
或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。 验证实施的结果—各种验证试验的主要结果。 偏差及措施—阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。 验证的结论—明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。
• （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和 安装符合设计标准；
• （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符 合设计标准；
• （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操 作方法和工艺条件下能够持续符合标准；
• （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工 艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产 品。
确认与验证概念的引入
• 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认 或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得 到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过 风险评估来确定。
• 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺 前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在 使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终 生产出符合预定用途和注册要求的产品。
– 有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控 – 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好 • 运用范围 – 非常低的生产量 (一年一批) – 非常昂贵 – 生产周期非常长 (几个月) – 再验证时采用 – 必要时需与监管部门沟通 – 有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控 – 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好 • 典型运用 – 临床研究样品生产 – 返工（再加工）
工艺验证与工艺优选
• 工艺验证—证明工艺在预期参数范围内 运行时，能有效地、重复地生产出符合预 定质量标准和质量属性的产品的有文件记 录的一系列活动。
• 工艺优选—工艺开发的一个阶段，对工 艺条件的优化过程。
工艺验证
• 收集并评估从工艺设计阶段到商业化生产的数据， 用这些数据确认科学依据以证明生产工艺能始终如 一生产出优质产品
内容简介
• 一、与验证有关的概念和文件 • 二、工艺验证、设备验证、清洁验证
与验证有关的概念和文件
• 条款的关联性（138、141、149） • 验证的阶段划分（139、140） • 验证组织及职责 • 验证方法（141、142、144） • 验证文件（145、146） • 验证方案（147、148）
确认与验证的目的和手段
• 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的 确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素 能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度 应当经过风险评估来确定。
确认与验证的阶段划分
• 第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录， 并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：
• （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符 合预定用途和本规范要求；
• 在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在 验证文件中。
• 查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定。 • 抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。 • 验证过程是否有偏差： • —偏差是否直接影响验证结果 • —偏差是否进行过调查,处理 • —是否根据偏差情况进行变更
• 验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法 、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动 。
• 验证和确认本质上是相同的概念 • 确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器 • 验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或
系统 • 在此意义上，确认是验证的一部分
验证与再验证
验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方 法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活 动。
验证总计划至少包括以下信息：
验证总计划（VMP）所包含的内容
1、批准页和目录
2、介绍和目的
3、设施和工艺描述
4、人员、计划和时间表
5、验证委员会成员职责
6、工艺控制因素
7、需验证的设备、仪器、工艺和系统 8、合格标准
9、文件如验证方案和报告
10、(SOPs)及列表
11、使验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准的培训
• 第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺 规程和操作规程。
相关条款
• 总则 第二条 企业应当建立药品质量管 理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的 所有因素，包括确保药品质量符合预定用 途的有组织、有计划的全部活动。
•
第三条 本规范作为质量管理体系
的一Biblioteka Baidu分，是药品生产管理和质量控制的
基本要求，旨在最大限度地降低药品生产
• 与98版相比的主要变化
提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状 态维护的理念；
按照验证生命周期划分为设计、安装、运行、性能确认和工艺 验证五个阶段； 对验证的时机进行了原则性的规定；
对验证结果的控制进行了规定。
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验证与确认的定义及关系
• 确认—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确 运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证报告
应反映验证方案的要素 内容至少包括：
简介—概述验证总结的内容和目的。 系统描述—对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器
仪表等情况。 相关的验证文件—将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必
要时进行追溯调查。 人员及职责—说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况
工艺的验证； ⑤企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。
几种验证类型（前验证）
• 前验证定义：在供市场销售用药品常规 生产前所进行的验证
• 运用：是首选的验证类型 –对新设备、新系统或新工艺 –最具预防性的验证类型
几种验证类型（同步验证）
• 同步验证定义：上市产品与正常生产同步进行的验证 • 使用条件：充分的监控与检验
预防性维护保养（设备） 校验（设备) 变更控制(质量保证） 生产过程控制（物料采购、生产管理、质 量控制） 产品年度回顾（质量保证） 再验证管理（质量保证、验证管理）
影响验证状态的变更的因素
起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度， 或可能影响工艺或产品的粒径分布）； 起始物料生产商的变更： 将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影 响工艺的安装）； 内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）； 设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、 机器或装置有较大的改动以及故障）； 生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局， 或采用新的水处理方法）； 出现不良的质量趋势； 基于新知识而出现的新情况，如新技术； 改变配套支持系统
过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等
风险，确保持续稳定地生产出符合预定用
途和注册要求的药品。
确认与验证概念的引入
• 确认与验证以质量风险管理为基础 • 新版GMP可以看出两个变化，一是国家的规范向国际性规范的标
准靠拢或由其取代，与欧盟GMP基本要求很接近；二是规范朝着 “治本”的方向深化，验证概念的形成和发展是GMP朝着“治本 ”方向深化的一项关键评价。
几种验证类型（回顾性验证）
• 回顾性验证定义：根据产品批的生产、检验和控制的积累数据资料， 对一个已投放市场的产品工艺所作的验证
• 不提倡使用，发生重大变更后需进行前验证 • 不能用于无菌工艺验证 • 可用于回顾验证的数据
– 留样检测数据 – 批生产记录和批包装记录 – 工艺控制图 – 维修保养工作日志 – 人员变更记录 – 工艺能力研究（如：CpK) – 成品检测数据（包括趋势） – 产品稳定性数据
验证文件
• 验证文件的管理 • 由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证
文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。 • 验证文件包括 • 验证总计划(VMP) • 验证方案 • 验证记录 • 验证报告 • 标准操作规程(SOPs)
验证总计划
验证总计划( validation Master Plan， VMP) • 又称验证规划，是项目工程整个验证计划 的概述，是指导企业进行验证的纲领性文 件。 • 是为公司的整个验证工作的实施提供政策 、导向以及公司生产、设施、系统和质量 计划的总体情况。 • 阐述企业应进行验证的各个系统、验证所 遵循的规范、各系统验证应达到的目标， 即验证合格标准和实施计划。 验证总计划（VMP）的目的 • 保证验证方法的一致性和合理性
再验证—一项生产工艺，一个系统或设备经过 验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证 状态没有发生变化而进行的验证活动。
第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检 验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产 工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检 验，并保持持续的验证状态。
验证状态保持的主要手段
工艺验证方法的比较
• 前验证 • 指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 • 适用于正常使用前的新设备/新工艺 • 同步验证 • 指在工艺常规运行的同时进行的验证 • 一般为前三批产品，为连续的三个全批量 • 风险大，比较少用 • 回顾性验证 • 对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的
历史数据的统计分析基础上 • 常用于非无菌生产工艺
12、分析方法的验证
13、计算机系统验证
14、下次验证的间隔周期
15、下次验证的间隔时间
16、新工艺的周期验证
17、意外事件（如动力停止，过滤器的完整性检验失败）
18、关键可接受的标准
19 、验证的场地
验证方案
• 第一百四十七条 应当根据确认或验证的 对象制定确认或验证方案，并经审核、批 准。确认或验证方案应当明确职责。
• 第一百四十八条 确认或验证应当按照预 先确定和批准的方案实施，并有记录。确 认或验证工作完成后，应当写出报告，并 经审核、批准。确认或验证的结果和结论 （包括评价和建议）应当有记录并存档。
验证方案
应该能够清楚地描述出验证程序。 • 至少应该包括： • —重要的背景信息，验证目的 • —负责人员，SOP的描述 • —设备（包括验证前后的校验） • —相关产品和工艺的标准，验证类型和频率 • —应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数 • 验证方案应在审核并得到批准后实施。
• 非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容： • —是否进行了无菌模拟分装试验 • —A级洁净区是否进行了动态监测 • —验证过程是否无菌操作区内操作人员进行了监测 • —除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控 • —除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测
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验证方法
• 第一百四十一条 采用新的生产处方或生 产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。 生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件 下，应当能够始终生产出符合预定用途和 注册要求的产品。
• 第一百四十二条 当影响产品质量的主要 因素，如原辅料、与药品直接接触的包装 材料、生产设备、生产环境（或厂房）、 生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品 监督管理部门批准。
验证组织及职责
对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验 证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部 门并且由专人进行管理。
验证的职能机构的职责
通常验证部门的职责包括但不限于：
①验证管理和操作规程的制订和修订； ②变更控制的审核； ③验证计划、验证方案的制订和监督实施； ④参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产