莫索尼定贴片的制备及体外释放、透皮吸收研究

万方数据
三 ｝ 汉二卜
Ｆ ｉ ｇ ． １ Ｔ ｈ ｅ ｅｌ ｒ ｅ ａ ｓ ｅ ａ ｍ ｏ ｕ ｎ ｔ ｃ ｕ ｖｅ ｒ ｏ ｆ ＭＯ Ｘ － ＴＳ
体外 透皮实验
，．一
‘
（ ２ ） 零级释放： Ｑ－ －０ ． ０ ２ ６ ９ ｔ ＋ ０ ． １ １ ０ ８ ， ｒ ＝ ０ ． ９ ６ ２ ０ （ ０ 一２ ４ ｈ ） ；
面平行， 两者相隔（ ２ ５ 士２ ） ｍ ｍ 。开始搅拌， 于搅 拌后 ０ ， １ ， ４ ， ８ ， １ ２ ， ２ ４ ， ３ ６ ， ４ ８ ， ６ ０ ， ７ ２ ｈ 取样１ ｍ Ｌ ，
及时补充等体积的空白释放介质。样品用 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ
法测定。
２ ． ３ 体外透皮实验（ ｚ １
２ ． ３ ． １ 制备离体皮肤
Ｉ 仪器与试药
１ １ ０ ０ 液相色谱系统（ 美国 Ｈ Ｐ公司） ； Ｚ Ｒ Ｓ智 能溶出试验仪（ 天津大学无线电厂） ； 改进 Ｆ ｒ ＝
ｓ 取雄性Ｗｉ ｔ ａ ｒ 大鼠（ ２ ０ ０ 士 ２ ０ ） ｇ ， 用电动剃刀 剃净背部毛， 用温水洗净皮肤川。断颈处死， 立 即剥离背部皮肤， 去净皮下脂肪， 用。 ． １ ％ 新洁尔 灭溶液浸泡０ ． ５ ｈ 防腐后， 浸于生理盐水， ４ ０ Ｃ 保存
率， 故本贴片是皮肤控制给药的速率， 其经皮渗透 速率近似于零级（ ｒ ＝ ０ ． ９ ９ ６ ２ ） ，
参考文献 ： ［ １ 丁Ｂ ｉ ｅ ｒ ｓ ｄ ｏ ｒ Ａ － Ｇ ． Ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｙ ｕ ｓ ｅ ｆ ｕ ｌ ｌ ｙ ５ － （ ２ － ； ｍ ｉ ｄ ｉ －Ｇ ｎ ２ Ｙ Ｌ ） － ａ ｍ ｉ ｎ ｏ ｐ ｖ ｒ ｉ ｍ ｉ ｄ ｉ ｎ ｅ ｓ ［ Ｐ ］ ． Ｇ Ｂ Ｐ ａ ｔ ｅ ｎ ｔ ： ２ ０ ３ ９ ２ ７ ５ Ａ ．
Ｑ ｔ （ ｍ ｇ ／ ｃ ｍ ｚ ） Ｑ ， （ ｍ ｇ ／ ｃ ｍ ｚ ）
： ‘ ： ：
０． １ ３ ０． １ ５
０． ２ ７
０． ２ ６ ０． ２ ６
０ ． ３ ８
０． ３ ６ ０． ３ ８
０ ． ４ ９
０． ４ ７ ０． ４ ８
０． ７ ２
０． ６ ９
０． ７ ６ ０． ７ ８ ０． ７ ６
巾， 预温至（ ３ ２ ．０ ． ５ ） Ｃ， ＇ 取贴片（ ３ｃ ｍＸ３ ｃ ｍ） ， 去掉防粘层固定于两层碟片的中央， 释放面向上， 再将网碟置于溶出杯下部， 并使贴片与桨底旋转
收稿 日期 ： ２ ０ ０ ０一 １ １ －２ ３
万方数据
３ 结果
贴片的释放度大小不仅与其药物含量相关， 而且能反映系统的物理结构， 是贴片质量控制的 重要内 容。用Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ 测定释放度检查的样品， 计 算累积释放量， 结果见表 １ 及图 １ ，
沈
阳
药
科
大
学
学
报
第 １ ８卷
Ｔ ａ ｈ ． １ Ｔ ｈ ｅ ｅｌ ｒ ｅ ａ ｓ ｅ ａ ｍｏ ｕ ｎ ｔ ｏ ｆ ＭＯＸ ＂ ＴＳ （ ｎ ＝６ ） ｔ ／ ｈ ０ １ ４ ８ １ ２ ２ ４ ３ ６ ４ ８ ６ ０ ７ ２
Ｍ Ｏ Ｘ ） 由 德国首先合成〔 ’ ］ ， 并于１ ９ ９ １ 年上市。莫
索尼定在多年的临床实践中取得了较为理想的临 床效果 我们以聚丙烯酸压敏胶为主要基质， 制 得了莫索尼定贴片（ ＭＯ Ｘ一Ｔ Ｔ Ｓ ） 。该贴片能避 免６ － 过效应， 降低毒副作用， 巨有长效作用， 对改 善高血压病人的用药依从性具有现实意义。本文 采用高效液相色谱法， 测定 了莫索尼定贴片的释 放度， 并考察了其皮肤渗透性。
１ ９ ８ ０ － ０ ８ － ０ ６ （ Ｃ Ａ ９ ３ ： ２ ２ ０ ７ ６ ９ １ ） ．
［ ２ 〕中华人民共和国药典委员会． 巾华人民共和国药典
［ ｚ ］ ． 北京： 化学工收出版社． ２ ０ ０ ０附录 ７ ７ ［ ３ ］陈琐． 董志ｄ Ｅ ， 蒋雪Ｗ． Ｒ Ｐ － Ｉ Ｆ Ｐ Ｌ Ｃ法测定ｐ ｉ ｌ ＊美辛贴 剂含量及累积体外透皮吸收址 ｌ ｌ ，中国药学杂志
０． ７ ９ ０． ７ ９
０． ７ ９
０． ８ ２
０． ８ ２ ０． ８ １
０． ８ １ ０． ８ ２
０． ８ ７
０． ８ ５ ０． ８ ５ ０． ８ ５ ０． ８ ５
０． ２ ７ ０． ２ ６
０． ２ ６
０． ２ ６
０． ３ ９ ０． ３ ９
０． ３ ８
０． ３ ８
０ ． ５ １ ０ ． ４ ９
０． ４ ９
Ｑ＝ ０ ． ０ ４ １ Ｉ ｔ １ ２ 十 ０ ． ５ ０ ６ ， ． ＝ ０ ． ９ ９ ６ ９ （ ２ ４ 一
７ ２ ｈ ） ．
比 较以上方程的相关系数， 可 见Ｈ ｉ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ 方
程拟合度最佳
行了
ｃ ． 从释放度曲线可看到， 贴片巾的ＭＯ Ｘ在 ０ － ２ ４ ｈ 释放迅速， 释放速率远大干 ２ ４ 一７ ２ ｈ ， 而
０． ４ ９
０ ． ７ １ ０ ． ６ ９
０． ６ ９
０． ７ ０
０ ． ７ ６ ０ ． ７ ５
０． ７ ４
０． ７ ６
０ ． １ ５
０． １ ６
０． １ ５
￣一一 一 ，
＿ 方 一 一一
９ ９ ． ６ １ ％， Ｒ Ｓ １ 〕 为１ ． ３ １ ％， ｈ ． 对释放度曲线分别进行 一 级释放、 零级释
２ 实验方法
２ ． １ Ｎ Ｉ Ｏ Ｘ贴片的制备 将Ｐ Ｅ Ｇ ４ ０ ０ 等加入聚丙烯酸压敏胶基质搅拌
累 积 透 皮 吸 收 量。 川。
ＶＣｎ ＋
Ｑ ＝ —
Ａ
１ ｈ ， 再加入Ｍ Ｏ Ｘ的乙酸乙醋溶液， Ａ ｚ ｏ ｎ ｅ 等搅拌 ３ ｈ ， 静置过夜后铺胶， 得含 Ｍ Ｏ Ｘ １ ． ２ ｍ ｇ ／ ｃ 澎的
摘要： 研究了 莫索尼定贴片的制备、 释放度及 体外透皮吸收过程。 该贴片释放度曲线符合Ｍｇ － ｈ ｉ
方程； 莫索尼定从贴片中缓慢释放 ７ ２ ｈ 累积透皮量符合 Ｑ一ｔ 方程。 关健词 ： 莫索尼定贴片； 释放度 ； 体外透皮吸收 中图分类号 ： Ｒ ９ ４ １ 文献标识码： Ａ
第二代巾枢降压药一莫索尼定（ ｍ ｏ ｘ ｏ ｎ ｉ ｄ ｉ ｎ ｅ ，
其固定于改进 Ｆ ｒ ａ ｎ ： 扩散池上， ｐ Ｈ ５ ． ０ 磷酸盐缓 冲液为接受液， 恒温３ ２ Ｃ。实验开始后。 １ ， １ ， ４ ， ８ ，
１ ２ ， ２ ４ ， ３ ６ ， ４ ８ ， ６ ０ ， ７ ２ ｈ 取样０ ． ５ ｍ Ｌ ， 及时补充空 白接收液。样品用 Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ测定含量， 按下式计算
０ － － ８ｈ 体外透皮 量很少， 呈现时滞效 应。比较 ＭＯ Ｘ － 工 ， Ｃ Ｓ 的释放度和经皮渗透量可看出， ＭＯ Ｘ 从贴片巾的释放速４ １ 大于其渗透通过皮肤的速
一尸 方 尸 ／产 ２
／ 厂
＿
『 。
一 。
ｎ 份￣卜」
． ｎ ＝ ７ ） ， 斜率４ ． ７ ８ ｕ ｇ ／ ｃ ｔ ｎ ２ ＂ ｈ 为表观皮
肤渗透速率， 时滞为９ ． ９ ８ ｈ ，
Ｆ ｉ ｇ ． ２ Ｔ ｈ ｅ ｄ ｒ ｕ ｇ ｒ ｅ ｌ ｅ ａ ｓ ｅ ｂ ｅ ｈ ａ ｖ ｉ ｏ ｒ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｃ ｉ ｓ ｅ ｄ ｒ ａ ｔ
０． ７ ８ ０． ８ ２
０． ８ ３ ０． ８ ３
０． ８ ５ ０． ８ ５
Ｑ ｓ （ ｍ ｇ ／ ｝２ ） Ｑ ｅ （ ． ｇ ／ ＿２ ） Ｑ ５ （ ｍ ｇ ／ ｃ ｍ ｚ ） Ｑ ｓ （ ｍ Ｒ ／ ｃ ｍ ２ ）
Ｑａ ｖ ｅ ｍｇ ｅ
０． ７ １
０． ７ ９ ０． ８ ０
文章编号 ：１ ０ ０ ６ 一２ ８ ５ ８ （ ２ ０ ０ １ ） ０ ４ 一 ０ ２ ５ １ 一０ ２
莫索尼定贴片的制备及体外释放、 透皮吸收研究
张远杏’ 武风兰２ ， 李玉珍１
（ １ 北京大学人民医院药剂科， 北京 １ ０ ０ ０ ４ ４ ； ２ ． 北京大学药学院药剂研究室， 北京 １ ０ ０ ０ ８ ３ ）
第１ ８ 卷 第４ 期
２００１年 ７月
沈 阳 药 科 大 学 学 报
ｊ ｏ ｕ ｎａ ｒ ｌ ｏ ｆ Ｓ ｈ ｅ ｎ ｙ ａ ｎ ｇ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ
ｖｂ ｌ
１ 己
． ２ １ ０ ８ ０ １ ｐ Ｎ ． ２ ｏ ５ ． ４ １
贴片
其中， Ａ 为贴片面积， Ｖ 为改进 Ｆ ｒ ａ ｎ ｚ 扩散
池 接受室的体积， Ｃ ，为第二次取样时接收液的 浓度， Ｃ 、 为第： 次取样时接收液的浓度， Ｖ 为取
样量 。
２ ． ２ 释放度检查１ ２ １ 释放度脸查按（ 中华人民共和国药典） （ ２ ０ ０ ０ 年版） 附 录Ｘ Ｉ ） 溶出度第３ 法。将２ ０ ０ ｍ ［ ． ｐ Ｈ ５ ． ０ 磷酸盐缓冲液作为释放介质， 加入２ ５ ０ ｍ Ｌ 溶出杯
Ｑ＝０ ． ０ ０ ３ １＋０ ． ６ ３ ９ ６ ， ｒ二０ ． ９ ８ ９ ４（ ２ ４一
７ ２ ｈ ） ；
贴 片的体 外透 皮结果 见
（ ３ ） Ｈ ｉ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ 方程： Ｑ＝ ０ ． １ ４ ２ ２ ｔ ＂ ＇ 一 ０ ． ０ ０ ６ ， 二
＝０ ． ９ ９ ８ ６ （ ０ －２ ４ ｈ ） ；
ｓ ｋｉ ｎ ｉ ｎ ｖ ｉ ｔ ｒ ｏ ｔ ｅ ｓ ｔ
４ 讨论
ａ ． 本文释放度及体外透皮实验的样品的测定
采用Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ 法， 色谱条件： 色谱柱为Ｈ ｙ ｐ ｅ ｔ ｓ ｉ ｌ Ｏ Ｄ Ｓ ２ （ ４ ． ６ ｍ ｍ ｘ ２ ５ 。 二， ５ ｆ ｕ ｎ ） ； 流动相为甲 醇一 水一 三乙 胺（ １ ： ９ ： ０ ． ０ ６ ， ｐ Ｈ ３ ． ７ ） ； 流速为１ ． ０ ｍ Ｕｒ ｎ ｉ ｎ ； 检测波
１ ９ ９ ８ ， ３ ３ （ ８ ） ； ４ ８ ７ 一 ４ ９ １
［ ４ １ 梁秉文， 梁文权， 平其能， 等 经皮给药制剂 〔 Ｍ］北
京； 中国医药科技出版仕．１ ９ ９ ２ ． ３ ４ ９ － ３ ５ １
（ 下转至第２ ７ ８ 页）
放和Ｈ ｉ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ 方程拟合． 得下列方程 （ １ ） 一级释放： ｌ ｏ ｇ （ Ｑ 二一Ｑ） ＝一 ０ ． ０ ２ ３ ９ ｔ －
０ ． １ ４ １ ， ｒ 二０ ． ９ ９ ４ ７ ；
全
图２ 。 将８ － － ７ ２ ｈ 的累积透皮量 Ｑ对时间ｔ 回归 得一线性很好的直线： Ｑ二４ ． ７ ８ ｔ 一４ ７ ． ７ １ ， ｒ 二
长为２ ５ ４ ｔ ｕ ｎ ； 柱温为室温。并进行了系统适应性， 辅料干扰， 线性范围， 回收率及精密度等多项方法 学研究。结果表明， 辅料对测定无干扰， 线性方程
为： Ｃ ＝ ６ ｘ １ ０ 一 ５ Ａ＋ ０ ． ０ ２ ３ ６ ， ｒ － ０ ． ９ ９ ９ ９ （ ｎ ＝ ８ ） ， 线性 范 围： ０ ． ２ －５ ０ ｐ ｇ ／ ｍ ｌ 。平均 回收 率 为
待用。 ２ ． ３ ． ２ 休外透 皮实脸
取１ ． ５ ｃ ｍ ｘ１ ． ５ ｃ ｍ贴片贴于离体皮肤上， 将
扩散池（ 自制） 。ＭＯ Ｘ （ 本校有机研究室合成） ； 甲
醇为色谱纯， 其他试剂均为分析纯； ｐ Ｈ ５ ． ０ 磷酸盐
缓冲液（ 按（ 中华人民共和国药典》 配制） 。