第十九章麻醉性镇痛药

第十九章麻醉性镇痛药Chapter 19 Analgesics
疼痛
是一种因组织损伤和潜在组织损伤引起的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸等方面的变化。

伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质（如组胺、缓激肽、前列腺素、5-HT等），这些物质作用于感觉神经末梢，产生感觉传入冲动而致疼痛。

镇痛药：在不影响意识或其他感觉的情况下，选择性消除或缓解疼痛的药物。

中枢性镇痛药（作用于中枢，作用强，有成
瘾性）
分类
解热镇痛抗炎药（作用于外周，作用弱，
无成瘾性）
局麻药（作用于外周神经节或神经末梢）
中枢性镇痛药（阿片类镇痛药）•阿片生物碱类：吗啡
•人工合成镇痛药：派替啶•其他类镇痛药：罗通定
阿片生物碱类镇痛药
《本草纲目》中有关阿片治病的记载：罂
粟壳止泻痢，固脱肛，治遗精、久咳、敛
肺、涩肠，止心肠筋骨诸痛。

1803年首先从阿片中提取得到阿片生
物碱吗啡纯品。

分类：
菲类（吗啡、可待因等）镇痛作用强
异喹啉类（罂粟碱）松弛平滑肌、扩张血管
阿片生物碱类镇痛药
脑内存在阿片受体的证据
•现象
–有严格的构效关系及立体特异性；
–在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应；
–能为特异性拮抗剂纳洛酮所阻断。

•证实
–1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合；
–1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。

构效关系
【药理作用】
1. CNS系统作用
⑴镇痛镇静
•吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。

•对多种疼痛有效（对钝痛的作用>锐痛）。

•吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。

⑵抑制呼吸：
吗啡可降低呼吸中枢对血液CO
张力的敏感性和抑
2
制脑桥呼吸调整中枢，抑制呼吸，且剂量增大，抑制作用增强。

呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因，且不可以用呼吸兴奋剂解救，因为二甲弗林与吗啡有协同作用。

⑶镇咳：
直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。

机理：兴奋孤束核（舌咽神经和迷走神经的中枢，参与咳嗽反射）的阿片受体。

此作用强大，但易成瘾。

⑷催吐：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心和呕吐。

(5)缩瞳：兴奋支配瞳孔括约肌的副交感神经。

中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。

(6)体温：阿片肽参与体温调节。

（与解热镇痛药不同）
(7)其它:
抑制下丘脑释放:促性腺释放激素，促肾上
腺皮质激素释放因子，促进抗利尿激素，促生长素的释放。

2.平滑肌
⑴胃肠道
中枢抑制作用，减弱便意和排便反射。

兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推进性蠕动,使内容物通过延缓和水分吸收增加；提高胃肠括约肌张力，肠内容物通过受阻，引起便秘，强力止泻。

⑵胆道
收缩胆道odd’s括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（可用阿托品缓解）。

(3) 其他平滑肌：
大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发和加重哮喘；提高膀胱
括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留；降低子宫张力，对抗
催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。

3.心血管系统
⑴扩张血管及降低外周阻力，引起体位性低血压。

这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。

⑵间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑
制，CO
2潴留使脑血管扩张的结果。

颅脑损伤，颅
内压升高者禁用。

4.免疫系统
对细胞免疫和体液免疫均有一定的抑制作用，吸毒人群相较于正常人群，患肿瘤以及AIDS的几率显著增加。

【作用机制】
1. 镇痛机制
•作用部位：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体；
•作用靶点：阿片受体（20世纪70年代-90年代）
亚型：m、d、k
•（边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌）
•作用机理：吗啡激动阿片受体（m），产生镇痛作用。

效应
阿片受体亚型
µδκ
镇痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平镇静强强弱
呼吸抑制强强弱
瞳孔缩小强弱无影响胃肠活动减少减少无影响欣快强强无
依赖性强强弱
激动不同阿片受体的效应
伤害性刺激引起组织释放致痛物质，使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，产生冲动，传入到脑
内，经过整合，产生疼痛。

吗啡+阿片受体µ前膜:抑制Ca2+内流兴奋性递质
释放减少后膜:促进K+外流超极化
减弱或阻断痛觉冲动传入脑内镇痛
【作用机制】
内源性阿片肽（opioid peptids）
◇脑啡肽：甲啡肽（M-enkephalin）亮啡肽（L－enkephalin）◇内啡肽：β-内啡肽（β-endorphin）
◇强啡肽（dynorphin）
☆Biologic actions of the endogenous analgesic system 伤害性刺激引起组织释放致痛物质，兴奋感觉神经末梢,释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，产生冲动，传入到脑内，产生疼痛。

含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,与前后膜上的阿片受体结合,使前膜P物质释放减少，后膜超极化,从而减弱或阻断痛觉冲动传入脑内。

吗啡等阿片类物质正式模拟内源性阿片肽对痛觉的调节功能而产生镇痛作用的。

【作用机制】
2. 其他作用机制
边缘系统、蓝斑核→镇静、欣快
延髓孤束核→ 镇咳、呼吸抑制、低血压
中脑盖前核→ 缩瞳
脑干极后区、孤束核、迷走神经背核
某些脏器（肠道、子宫、支气管等）→ 脏器功能
【临床应用】
1. 中枢神经系统作用——镇痛、镇咳:
对多种剧烈疼痛有效，可缓解或消除严重创伤、烧伤、大手术、骨折、肾结石、癌症等引起的剧痛；能有效缓解心机梗死引起的剧痛。

因易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其它镇痛药无效时的短期应用。

可抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。

2. 心血管系统作用——心源性哮喘辅助治疗:
左心室排血减少肺静脉
淤血
交感张
力上升
外周血管收缩，
阻力增加
心脏后负
荷增大
肺水肿
肺换气功能
障碍
CO2储留
持续刺激呼吸感受器
持续浅而快的呼吸心源性哮喘
刺激呼吸中枢①吗啡扩张血管，
减少回心血量，
减轻心脏后负荷。

②降低呼吸中枢对二氧化碳的敏
感性，使呼吸由浅快变深慢。

③镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。

除强心、平喘、给氧外，静注吗啡可产生良好效果
3. 平滑肌——急慢性顽固腹泻:
联合用抗菌素
【不良反应】
１. 长期用药或大剂量用药有耐受或成瘾性（Tolerance and addiction )长期用药耐受身体依赖精神依赖
成瘾戒断
症状停药兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失
药物滥用：为了获得欣快与避免停药时的戒断症状而强迫性地追求用药（阿片类、麻醉品、中枢抑制及兴奋药）。

依赖
吗啡成瘾停药后引起戒断症状的机理
吗啡长期使用反馈性抑制内源性阿片肽的释放。

§蓝斑核由去甲肾上腺素能神经组成，阿片受体分布密集。

§脑啡肽及吗啡可抑制蓝斑核的放电活动。

§长期应用吗啡,机体对吗啡耐受后，上述作用亦耐受。

§一旦停用吗啡，蓝斑核的放电活动加剧，即产生戒断症状。

2. 治疗剂量下会产生：
催吐作用：恶心、呕吐；
抑制排便作用：便秘；
呼吸抑制；
尿储留：尿少、排尿困难；
平滑肌作用：胆绞痛、直立性低血压等。

3.急性中毒
症状：昏迷；
呼吸深度抑制，紫绀；
针尖样瞳孔；
血压降低，休克。

死亡原因：呼吸麻痹。

抢救措施：1、维持呼吸机能：人工呼吸，吸氧。

2、应用呼吸兴奋剂尼可刹米。

3、静脉注射纳络酮。

纳络酮纳屈酮
纳络酮是阿片受体的拮抗剂，与阿片受体的亲和力比吗啡及内啡肽强，但无内在活性。

用于：
1、解救吗啡类药物的急性中毒，对抗其呼吸抑制及其他症状；
2、作为工具药，用于镇痛药的研究。

纳屈酮的作用同纳络酮，作用持续时间较长。

可待因（codeine）
甲基吗啡，用于镇咳，镇痛作用微弱
•作用与吗啡相似，但强度较弱。

•镇痛作用为吗啡的1／10～1/12左右。

•镇咳作用为吗啡的1／4左右。

•用于中等程度的疼痛和剧烈干咳
久用亦可成瘾；亦可抑制呼吸。

哌替啶（pethidine) 无镇咳作用
【药理作用】
1.中枢神经系统：
镇痛（镇痛强度为吗啡的1／7－1／10）；
镇静、欣快作用较吗啡弱；
呼吸抑制、恶心、呕吐；
无明显镇咳、缩瞳作用；
2. 心血管系统：同吗啡
3. 内脏平滑肌：
较少引起便秘、胆绞痛、尿潴留、支气管痉挛；
对妊娠末期子宫正常收缩无影响，不对抗催产素的作用，不延长产程。

哌替啶（pethidine) 无镇咳作用
【临床应用】
1、镇痛
剧痛（创伤、术后等）
晚期癌症的镇痛
绞痛（与解痉药合用）
分娩痛（产前２～４ｈ不用）
2、心源性哮喘
3、麻醉前给药镇静、诱导麻醉
4、人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）
【不良反应】与吗啡基本相同，但较轻。

美沙酮（methadone）
【药理作用】
•与吗啡比较，镇痛作用相当，镇静作用较弱，•耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。

【临床应用】
•适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。

•可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。

【体内过程】
口服，皮下和肌内注射吸收均良好
美沙酮（methadone）
【药理作用】
•与吗啡比较，镇痛作用相当，镇静作用较弱，•耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。

【临床应用】
•适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。

•可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。

【体内过程】
口服，皮下和肌内注射吸收均良好
芬太尼（fentanyl ）
强效镇痛药（吗啡的80－100倍），一般不单用于镇痛，主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。

二氢埃托啡（dihydroetorphine）
为我国生产的强镇痛药，其镇痛作用是吗啡的500～1000倍。

本品激动m受体，对d、k受体作用弱。

临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛，也用于诱导麻醉和静脉复合麻醉。

喷他佐辛（pentazocine，镇痛新）
部分激动剂（激动κ受体和阻断µ受体）
①镇痛作用:强度为吗啡的1／3。

②没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。

③对心血管作用不同于吗啡，大剂量心率加快，血压升高。

增加心脏作功量。

(与提高血浆浓度中NA水平有关。

)
④常见不良反应有镇静、嗜睡、眩晕等；
剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、心率增快等
用于各种慢性疼痛，对剧痛的止痛效果不及吗啡。

曲马朵（Tramadol)
µ受体弱激动剂，NA、5-HT再摄取抑制剂镇痛类似喷他佐辛
镇咳为可待因的一半
呼吸抑制较弱
无明显心血管、胃肠道作用
适用于中、重度疼痛
癌痛镇痛三阶梯疗法
轻度疼痛解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）
中度疼痛弱阿片类（可待因、曲马朵等）
重度疼痛强阿片类（吗啡、二氢埃托啡、度冷丁等）在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，剂量个体化，需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。

复习重点
掌握镇痛药的分类、结构特点及代表药物；理解并记忆中枢性镇痛药作用机理；
理解并记忆镇痛药的主要不良反应；
重点药物：吗啡哌替啶
作业二
•1. 简述Glu和GABA在中枢神经活动中的调节作用；
•2. 地西泮的药理作用及其机制；
•3. 吗啡的药理作用及其机制。