天然产物的构效关系研究ppt课件

• 小结：
药 物 的 结 构 特 异 性
– 药物的基本结构中可变部位的多少与 其可变范围的大小反映了药物的生理 作用与化学结构间依赖关系的深 浅．基本结构中可变部位多且可变范 围大的，其生理作用与化学结构间依 赖关系浅，反之则依赖关系深.这种依 赖关系的深浅就是结构特异性的高低。
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药 物 的 分 子 整 体 性
药物的基本结构
药物的结构特异性 药物的分子整体性 药效团
• 从分子水平来认识药物为什么能够 治疗疾病有两种学说：基团学说； 基本结构学说。 • 问题的提出：1898年Ehrlich在从事 组织的染色工作时就注意到染料的 选择性染色的问题：为什么特殊的 细胞或细胞的特殊部分可以和特殊 的染料结合? 这涉及到选择性亲和 力的问题。
药 物 的 分 子 整 体 性
1 O R
C H 2 5 C H 2 5
R
C CC H N 2
2 R
R
NH 2 NH 2
R
H H
1
R
2
在人血清中的相对水 解速度
500 15 0 3000
H
CH
3
NH 2
CH
3
CH
3
F
H
H
• 小结：
药 物 的 分 子 整 体 性
– 基本结构相同但由于取代基的不同而 出现生理活性的变化,或生理作用不同， 或作用的部位不同等.可见构效关系的 认识只停留于基本结构水平是不够的， 还需要考虑药物分子的整体性。
药 物 的 结 构 特 异 性
– 对于结构特异性药物来说，其基本结构可变 的部位的多少以及可变的范围不同。例如： 如下图中局部麻醉药的基本结构中有四个部 位可以改变 分别是： Ar、X、 (C)n
N
而每个部位可改变的范围也大。
O A r C X ( C ) n N
药 物 的 结 构 特 异 性
– Ar代表芳环 一些简单杂环和芳环取代 均可能有局部麻醉作用而以苯环的局 部麻醉作用较强； – X可是 －O－（酯类），－S－（硫代 酯类），－NH－（酰胺类）。 –
(C)n
表示为烃基链
–
N
表示为仲胺基或叔胺基。
药 物 的 结 构 特 异 性
– 还有一些药物的基本结构中的可变部位 和可变范围更小，例如烟酸类和维生素 B6. – 烟酸类化合物只有在人体内能变为烟酰 胺时才能有维生素的作用，因此，它的 基本结构为： O
X N
其中X为羟基，氨基或酯基，其可变范围 和部位很少。
–
– –
药物的结构特异性（与基本结构不同）
药物的生理作用与化学结构找不出任何共 同关系(即基本结构)的为结构非特异性药 物； 药物的生理作用与化学结构存在依赖关系 （化学结构稍改变就失去原有的生理 作用）的称为结构特异性药物。 根据结构特异性的概念，可以把药物分为 两大类，即结构非特异性药物和结构特异 性药物。
天然产物的构效关系研究
天 • 药物的化学结构与生理活性的关系（简称 然 药物的构效关系）是天然产物化学研究的 产 中心内容，也是药物设计的基础。 物 • 先导化合物：又称原型物，是通过各种 途径得到的具有一定生理活性的化学 的 物质。 构 先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方 法。因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够 效 高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好， 关 药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物 进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药 系 物，这一过程称为先导化合物的优化。 研 究
药 物 的 分 子 整 体 性
– 药物的化学结构尽管具有产生某种生 理作用的基本结构,但由于有其他结构 部分的存在，或基本结构上带有不同 的基团，导致理化性质的改变或立体 大小，构型，构象的不同，而增强或 减弱其生理活性，甚至破坏其生理活 性或产生另外的生理作用。
普鲁卡因及其衍生物的相对水解速度
前药原理
先导 化合 物的 优化
新 药 研 究
新 药 开 发
药物构效关系在药物设计中所处的地位
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
基本结构与分子整体性 药物药效学与化学结构的关系 构效关系实例 药物与受体间的立体互补性 药物与受体间的作用力
基 本 结 构 与 分 子 整 体 性
第一节 基本结构与分子整体性
• Ehrlich在研究免疫反应时设想毒素 Ehr 的分子中具有固着基团和毒性基团， 固着基团一旦固着在细胞的侧链上， lich 毒性基团就对细胞产生毒性作用， 的 使细胞失去原有的功能。为厂抵御 免 毒素的侵害，组织的细胞产生过量 疫 的侧链，过多的侧链从细胞释放到 侧 血流中，就是所谓的抗体或抗毒素， 链 它们与毒素在血流中结合，防止毒 学 素侵害细胞。这就是Ehrlich的免疫 说 侧链学说
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药 物 的 基 本 结 构
药物的基本结构(与基团说不同)
– 药物化学家发现具有相同生理作用 的药物，在分子结构中往往可以找 到相同的或相似的结构部分，认为 这种结构部分是产生这类生理作用 的必要部分，称之为基本结构。 – 人们也发现了具有相同生理作用的 药物之间却找不出任何相似的结构 部分，例如全身麻醉药．催眠镇静 药．解热镇痛药等。
天 然 产 物 的 构 效 关 系 研 究
生命基础 过程研究
天然产物中 有效成分
SAR及 QSAR 先导化合物
现有药物总 结性研究
体内代谢 过程研究
随机筛选 偶然发现
结构 分析
生物电 子等排
组合化学及 快速筛选
先 导 化 合 物 的 发 现
QSAR
SAR一般规律 新的化合物 最佳化合物 临床试验 新药
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药物的分子整体性
对药物生理作用依赖于药物分子整 体性的认识是人们对药物构效关系 认识的进一步发展。 – 化合物的化学活性和理化性质与化 合物分子结构整体性密切相关。众 所周知，某种功能基团具有某些化 学反应性能和理化特性．而分子中 的其他基团或结构部分的存在可以 增强或减弱这些化学反应性能和理 化特性。即药物的生理作用不仅依 赖于其基本结构，还依赖于药物分 子的整体性。
药 物 的 基 本 结 构
– 此外，还发现具有基本结构的药物类 型，它们的基本结构中可变部位的多 少及可变部位的可变范围也 各有不 同．如局部麻醉药的基本结构如下图 （4-1）所示．由此导致了对结构特异 性的认识。
O A r C X ( C ) n N
图（4-1）
药 物 的 wenku.baidu.com 构 特 异 性
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