普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则2016
普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则
普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则普通口服固体制剂溶出度试验是通过测定药物在一定时间内从固体制剂中溶出的含量来评价制剂的质量和性能。
这个试验在药物研发和生产中具有重要的意义，可以用来比较不同制剂的溶出速率和溶出度，从而指导制剂的优化和改进。
以下是普通口服固体制剂溶出度试验的技术指导原则：1.药物选取：选择溶出介质和试验条件时，应考虑药物的溶解性和性质。
药物的溶解度可以通过文献资料或初步试验来确定。
2.溶出介质：根据药物的特性选择合适的溶出介质，一般选用仿生体液模拟消化道环境，如pH1.2酸性液体、pH4.5醋酸缓冲液或pH6.8磷酸盐缓冲液。
如果药物在上述介质中溶解度较低，可以添加适量的表面活性剂。
3.试验仪器：常见的溶出度试验仪器有旋转篮法、双槽法、胶囊法等。
根据药物的特性选择合适的试验仪器。
4.试验条件：试验温度和搅拌速度是影响溶出度试验结果的重要因素。
一般可选择37℃恒温水浴，并设置适当的搅拌速度，通常为50-100转/分钟。
5.取样与检测：根据试验要求和所测药物的特性，确定取样时间和方法。
离线法和在线法都可以用于取样与测定。
离线法通常是取制剂各个时间点的溶液样品，通过适当的手段对样品进行分析。
在线法则是实时测定溶解度。
可通过利用紫外光谱仪、高效液相色谱仪等仪器对取得的样品进行检测。
6.数据处理：溶出度试验通常得到的是药物释放曲线，对于不同制剂的溶出度试验结果进行统计学处理，如计算平均溶出度和标准差等。
7.结果评价：根据药物的特性和要求，对于结果可以进行合理的评价。
可以比较不同制剂的溶出速率和溶出度；也可以将实验数据与相关标准进行比较，如中国药典中对于溶出度的规定。
总之，普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则包括药物选取、溶出介质选择、试验仪器选择、试验条件确定、取样与检测方法选择、数据处理和结果评价等。
根据这些原则，可以进行准确、可靠地评价固体制剂的溶出度，为制剂的优化和改进提供基础依据。
生物等效性试验实施中的注意事项
生物等效性试验生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究通常采用Cmax 和AUC进行评价。
生物等效的接受标准：一般情况下，Cmax和AUC 几何均值比值的90%置信区间数值应落在80.00%-125.00%范围内，对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。
一个完整的生物等效性研究包括研究设计、生物样本分析、统计分析、结果评价四个方面内容。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究(以临床疗效为终点)和体外研究。
研究设计1、两制剂、单次给药、交叉试验设计；2、两制剂、单次给药、平行试验设计：适用于半衰期较长的药物；3、重复试验设计：适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%）。
受试者选择1、年龄在18周岁或以上，同一批受试者年龄相差不宜超过10岁；2、如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例；3、为避免其他药物干扰，试验前两周内及试验期间禁服任何其他药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料；4、如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5、当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。
参比制剂的选择：1、尽可能选择原研产品；2、国际公认的同种药品，指在欧盟、美国上市并获得参比制剂地位。
给药方案：1、推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性；2、若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可选择多次给药；3、给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。
食物影响1、通常需进行空腹和餐后生物等效性研究；2、如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究；3、仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究；4、如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究；5、对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。
2022年江西省执业药师继续教育试题与答案2
2022年江西省执业药师继续教育试题与答案2选择题（每题有一个或一个以上最佳选项，请选出最符合题意的答案）1、O/在WHHAI提出的非政府雇员最低工资法（LPGW），是计算药品费用相当于国家政府工作人员日（A）的天数。
：(1分)某A最低工资B平均工资C最高工资D绩效工资2、以下关于中位价格比值（MPR）的说法不正确的是（D）：(1分)某A某药品的MPR是调查机构中该药品最高价格与该药品国际参考价格的比值B可用于衡量某地区或某国药品价格水平与国际药品价格水平的差异CMPR<1，表示调查地区某药品的价格低于国际参考价格DMPR<1，表示调查地区某药品的价格高于国际参考价格3、按照WHO药品价格调查方法，每一个调查地区要选择公立医院（）家，零售药店/药房（）家，民营医院（）家。
：(1分)某AA555B777C666D4444、按照WHO药品价格调查指南，调查地区需在确定的行政区中选择（）个符合一定条件的地区。
：(1分)某AA6B7C5D45、根据历史经验，判断总体标准差为15，总体单位数总为1000个医疗机构，希望的平均误差在3元之间，调查结果要求在95%的置信范围内，则抽样调查的样本含量为（）。
：(1分)某AA88B85C92D976、通常，不考虑医疗保障的情况下，消费者（患者）面对的药品价格是（A）：(1分)某A零售价格B出厂价格C批发价格D国家最高零售限价7、以下方法中，（A）不是概率抽样方法。
：(1分)某A定额抽样B系统抽样C分层抽样D整群抽样8、下列研究方法中，（A）是一种前瞻性研究。
：(1分)某A队列研究B现况研究C病例对照研究D病例研究9、药品价格是指药品作为一种商品的（A）表现形式。
：(1分)某A价值B使用价值C劳动价值D生产成本10、生物转化(ABC)：(1分)某A.主要在肝脏进行B.第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合C.与排泄统称为消除D.使多数药物药理活性增强，并转化为极性高的水溶性代谢物E.主要在肾脏进行11、影响药物作用因素包括(ABCDE)：(1分)某A.年龄，遗传异常B.性别，病理情况C.心理因素，药物耐受D.机体生理功能时间节律性，药物的时间节律性E.药物剂型，配伍禁忌12、临床用硝苯地平治疗心绞痛发作根据昼夜节律特点为（ad）：(1分)某A．心肌梗死、短暂心肌缺血的发病频数，在昼夜间的波动，呈现早晨（6:00时）到中午（12:00时）之间的高峰，在午夜后4:00时左右低谷。
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定的指导原则
附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。
原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。
本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。
二、选择原则参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。
（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。
如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。
若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。
优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。
（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。
如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。
若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。
（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。
三、产生方式（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。
（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。
（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。
四、备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。
关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的实施意见
关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的实施意见为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)、《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)等文件精神，开展我省仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价)工作，促进我省医药产业升级，提升质量水平，保障药品安全性和有效性，增强市场竞争力，经省政府同意，现就开展一致性评价工作提出一、一致性评价对象和时限(一)评价对象。
化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照(二)评价时限。
1. 凡2007年10月1日前批准上市，列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年年底前完成一2. 上述品种以外的其他化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价。
自第一个品种通过一致性评价之日算起，满3年后不再受理其他企业相3. 除上述两项以外的化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药(包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种)，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。
逾期未完二、参比制剂选择和确定(一)药品生产企业对拟进行一致性评价的品种，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第61号)要求选择(二)药品生产企业按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》(食品药品监管总局公告2016年第99号)，将选择的参比制剂向国家食品(三)参比制剂由企业自行购买，并须具有合法证明文件。
购买已在中国境外上市但境内未上市的参比制剂，企业按照《食品药品监管总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》(食品药品监管总局公告2016年第120号)要求进口，获得参比制剂的批次和数量应满足企业自身研究及药品检验机构复核检验的需要。
仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与BE备案
BE试验备案和程序
2.属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批1）放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；2）细胞毒类药品；3）不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；
备案范围
BE试验备案和程序
征求意见时间
2015.10.30-2015.11.20
发布时间
2016.03.18
参比制剂遴选
企业找不到且无法确定参比制剂，需开展临床有效性试验。
总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（食品药品监管总局公告2016年第106号）总局药品审评中心正在拟定一致性评价临床技术指南
参比制剂遴选
公 开 公 布
公布目录
参比制剂遴选
国际公认的同种药物定义： 在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。 ---《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》参比制剂办理一次性进口的要求?原研地产化如何申报参比制剂？国产药品可否作为参比制剂?国内上市改剂型、改酸根、碱基的制剂，如何选择参比制剂?
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化学药BE试验备案信息平台简介
1.承诺书 首先需要签署承诺书:查看相应的承诺书条款，清楚了解要求后，在同意签署以上承诺的地方选择“是”，点击下一步进入上传伦理委员会批件页面。
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2.上传伦理委员会批件 填写伦理委员会批件号，并上传批件的PDF文件。上传成功后点击“下一步”进入备案申请表页面。此时备案记录已经生成，备案状态为“待提交申请表” 。
选 择 原 则
国家食品药品监管总局公告2016年第105号――关于发布仿制药质量和
国家食品药品监管总局公告2016年第105号――关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告【法规类别】药品管理【发文字号】国家食品药品监管总局公告2016年第105号【发布部门】国家食品药品监督管理总局【发布日期】2016.05.25【实施日期】2016.05.25【时效性】现行有效【效力级别】部门规范性文件国家食品药品监管总局公告（2016年第105号）关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》，现予发布。
特此公告。
附件：仿制药质量和疗效一致性评价工作程序国家食品药品监管总局2016年5月25日附件仿制药质量和疗效一致性评价工作程序为贯彻落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），规范仿制药质量和疗效一致性评价工作申报流程，特制定本工作程序。
一、评价品种名单的发布国家食品药品监督管理总局发布开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单。
药品生产企业按照国家食品药品监督管理总局发布的品种名单，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。
二、企业开展一致性评价研究药品生产企业是开展一致性评价的主体。
对仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第61号），选择参比制剂，以参比制剂为对照药品全面深入地开展比对研究。
参比制剂需履行备案程序的，按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第99号）执行。
仿制药品需开展生物等效性研究的，按照《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（。
推进仿制药一致性评价政策解读
推进仿制药一致性评价提升行业发展水平——仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读2015年8月，国务院启动药品医疗器械审评审批制度改革，其中推进仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称“仿制药一致性评价”）是改革的重点任务之一。
今年3月5日，国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）（以下简称《意见》）正式对外公布，标志着我国已上市仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开。
随后，国家食品药品监管总局出台《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）、《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告》（2016年第105号）等一系列文件。
5月26日，总局又发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉的公告》（2016年第106号），（以下简称《公告》）对仿制药一致性评价工作进行了部署。
6月21-22日，总局在北京召开了仿制药质量和疗效一致性评价的工作会议，贯彻落实国务院关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见，深入推进药品审评审批制度改革。
开展仿制药一致性评价，是《国家药品安全“十二五”规划》提出的重要任务，是国家食品药品监督管理总局自成立以来为保证群众用药安全有效所采取的一项重大举措，将对医药产业健康发展产生深远影响。
也因为此，仿制药一致性评价也是近一段时期以来医药行业内关注度较高的问题。
现就一致性评价有关政策问题进行解读。
一、为什么要开展仿制药一致性评价？对已经批准上市的仿制药进行一致性评价，这是补历史的课。
因为过去我们批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，所以有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。
历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。
开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 20160318
附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。
一、术语仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。
参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。
原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
二、选择原则（一）参比制剂首选国内上市的原研药品。
作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。
若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。
（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。
（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
三、提出和推荐（一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。
参比制剂备案表见附1。
（二）行业协会可按照上述原则，组织同品种药品生产企业提出参比制剂的选择意见，向一致性评价办公室推荐。
参比制剂推荐表见附2。
（三）原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动向一致性评价办公室申报作为参比制剂。
参比制剂申报表见附3。
四、备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量和疗效一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，报一致性评价办公室备案。
一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。
仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品(普通
附件仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑（征求意见稿）为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）以及《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）和《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》等多个技术指导原则，本文是上述指导原则的补充文件。
改剂型药品是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同剂型参比制剂的药品。
本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价工作中普通口服固体制剂改剂型且不改变给药途径药品的评价，包括但不限于本文件中描述的内容。
一、概述普通口服固体制剂改剂型药品，从药代动力学角度可分为不显著改变药代动力学行为和改变药代动力学行为两类。
本文所指的不显著改变药代动力学行为的改变剂型，包括片剂（普通片、吞服给药分散片、咀嚼片等）、胶囊剂（硬胶囊和软胶囊）、干混悬剂和颗粒剂（混悬型）等剂型间的改变，肠溶片剂与肠溶胶囊间改变。
改变药代动力学行为的改变剂型，包括：普通口服固体制剂改为缓控释制剂、普通口服固体制剂与速释制剂间的改变。
二、评价内容（一）改剂型的科学性和合理性从药物的理化性质、生物学性质、临床需要、患者的依从性、药物经济学、与原研剂型参比制剂的优劣比较等方面分析论证改剂型药品的科学性、合理性和必要性。
（二）药学评价与原研剂型参比制剂系统进行对比试验，评价两者的异同与优劣。
改剂型药品质量应与原研剂型参比制剂质量相当。
评价内容主要包括以下几个方面：1.处方筛选与工艺优化：对照原研剂型参比制剂与所改剂型的要求，进行处方筛选、生产工艺优化，包装材料选择与验证。
2.原辅料的控制：2.1分析检测原料药的关键理化特性（如：晶型、不同pH 条件下溶解度、粒度与粒度分布、pKa、logP等）；原料药和辅料的相容性试验及结果。
仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序(征求意见稿)剖析
附件仿制药质量与疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（征求意见稿）为贯彻落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的任务要求，进一步明确参比制剂的选择流程，制定本备案与推荐程序。
一、本程序所述参比制剂备案与推荐工作，是指药品生产企业、行业协会、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业等作为申请人或推荐人，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》，通过备案、推荐、申报等方式，选择参比制剂的过程。
二、药品生产企业可通过备案的方式选择参比制剂。
生产企业填写《参比制剂备案表》（附件1）；撰写《综述资料》（附件4），详述参比制剂选择理由；提交所生产品种现行有效的批准证明文件，生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。
三、行业协会可组织同品种生产企业提出参比制剂的推荐意见。
行业协会填写《参比制剂推荐表》（附件2）；撰写《综述资料》（附件4），详述参比制剂选择理由；提交行业协会资质证明复印件、推荐过程记录与说明、相关同品种生产企业同意推荐的证明性文件。
四、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动申报作为参比制剂。
生产企业填写《参比制剂申报表》（附件3）；撰写《综述资料》（附件4），详述参比制剂选择理由；提供申报参比制剂品种近三年生产、销售情况说明。
进口原研药品申报参比制剂，申报者需同时提交生产证明、销售证明、出口证明等证明文件，及进口原研药品与其原产国上市药品一致的承诺书。
原研地产化药品申报参比制剂，申报者需同时提交原研地产化药品与原研药品一致的相关证明材料，具体要求见《原研地产化产品申报口服固体制剂参比制剂资料要求》（附件5）。
五、申请人或推荐人应对提交资料的真实性负责。
纸质版邮寄至中国食品药品检定研究院仿制药质量研究中心，并标注“一致性评价参比制剂备案与推荐材料”；电子版同时发送至cbzjbatj@，邮件标题为“申请人名称—参比制剂备案与推荐”。
6.仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学研究关键技术要求和常见问题
（二）药学研究-8.3 生产信息
工艺验证：
基本要求 适用于工艺有改变的品种（实际无变更的产品也会提交）。 验证报告\或验证方案+空白批生产记录+验证承诺。 工艺验证方案和报告\空白批生产记录是整个工艺过程信息的重要载 体，应充分的重视。 常见问题 • 工艺验证方案和报告\批生产记录不完善-应有编号及版本号，且应由 合适人员签署。 • 多个亚批次颗粒混合压片的情况，应充分验证各亚批中间体的质量一 致。中间体放置时间的验证容易被忽略。
药的体外研究。
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（二）药学研究-8.2. 产品再评价研究
处方工艺的再研究
基本要求：
论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。
处方工艺的尽可能接近，对于保证仿制品与参比品的各项质量属性一致 是非常有利的。
差异是审评关注的重点。（FDAQ&A：是否存在潜在影响与原研药治疗等 效性的差异?）
目标
• 全面提 高仿制 药的质 量
• 与国际 先进水 平接轨
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一、概述
一致性评价品种的主要特点
• 优势 • 参比制剂比较明确，可获得信息相对较多。 • 待评价产品已获得批准，有较长时间的生产经验，对 产品的关键质量属性了解比较充分。
• 问题 • 变更？不变更？--需要评估，难度不同。 • 补课有可能更困难。
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主要内容
一、概述 二、药学研究的技术支持性文件 三、关键技术要求和常见问题
三、关键技术要求和常见问题
化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求
药学研究 申报资料
概要
药学研究 体外评价
（一）概要
基本要求： 应提供原研产品上市背景信息，申报产品批准上市及上市后变更 情况，变更前后的处方和工艺对比。 常见问题： • 关键信息收集不够充分（如处方成分，原研品上市历史）。 • 上市后变更资料提供不全，处方工艺、生产场地变更的相关批准 信息缺失。
仿制药质量一致性评价工作到底有多难
仿制药质量一致性评价工作到底有多难作者：dts10141、写在药苑春秋而不是政策法规。
2、友情提示：文章较长，请开启一目十行模式。
进入2016年，整个医药行业尚处在2015年药品审评审批制度改革的大潮中，许多企业也未从“临床试验数据核查”的大浪中爬到岸边，随着2016年2月20日国务院办公厅印发的《关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国发办2016第8号文），作为药品审评审批制度改革以及“四个最严”工作中一项重要的内容，仿制药的一致性评价大幕顶着重重压力和困难重新拉开，涉及范围几乎是整个行业的药品生产企业又一次被推到舞台中央，没有退路。
不仅如此，让业内更加难以接受的是摆在行业面前的这台利国利民、有助行业健康发展的大戏，比起四年前的第一次登上舞台，所处的环境非但没有得到明显的改善，执行起来反而变得更加困惑，甚至让业内感到无从下手。
这个早在2012年就登上行业舞台的仿制药质量一致性工作到底面临着那些困难和挑战？2012年的仿制药质量一致性评价说仿制药一致性评价的大幕重新拉开，是因为早在2012年中旬，为落实国家药品安全“十二五规划”，提高我国仿制药质量，根据国家食品药品监督管理局的要求，中国食品药品检定研究院就成立了“仿制药质量一致性评价项目办公室”，全面负责仿制药一致性工作；•2012年中旬，SFDA在中检所成了仿制药质量一致性评价工作办公室（下称“办公室”）•2013年2月16日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了“国家食品药品监督管理总局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知” 国食药监注[2013]34号，同时公布了“仿制药一致性评价工作方案”，明确指出仿制药一致性工作的计划，即2012年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动15个基本药物品种质量一致性评价的试点，到2015年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。
•2013年7月11日，CFDA发布了“国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”，制定技术力量较强的省、市一级的药检部门开展75个品种的一致性评价工作，仿制药一致性评价工作进入实质性阶段；•2013年12月31日，办公室发布了《口服固体制剂参比制剂确立原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》两个草案，并公开征求意见；同时颁布了美托洛尔、盐酸氨溴索等5个品种的溶出曲线一致性评价方法。
刚刚！！！NMPA和FDA近三年来法规文件及指导原则
刚刚NMPA和FDA近三年来法规文件及指导原则以下是2016年和2017年NMPA内容：2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，并发出通知。
这是继2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之后，又一个深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件，对我国医药产业创新发展具有里程碑意义。
本文以《创新意见》为线索，对CFDA及CDE自2015年7月22日以来发布的重要文件进行梳理，给各位同仁研究相关政策提供一份参考。
1. 改革临床试验管理•临床试验机构资格认定实行备案管理•支持临床试验机构和人员开展临床试验•完善伦理委员会机制•提高伦理审查效率•优化临床试验审批程序•接受境外临床试验数据•支持拓展性临床试验•严肃查处数据造假行为1.1 法规政策•2016年3月23日，CFDA、卫计委委员会发布《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）•2016年4月7日，CFDA发布关于贯彻实施《医疗器械临床试验质量管理规范》的通知（食药监办械管〔2016〕41号）•2016年12月2日，总局办公厅公开征求《药物临床试验质量管理规范（修订稿）》的意见•2017年3月17日，总局公开征求《国家食品药品监督管理总局关于调整进口药品注册管理有关事项的决定（征求意见稿）》意见的通知•2017年5月11日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第53号）•2017年8月4日，关于征求《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法（征求意见稿）》意见的函（食药监械管便函〔2017〕42号）•2017年10月20日，CDE关于《接受境外临床试验数据的技术要求》征求意见通知1.2 指导原则•2015年8月4日，CDE关于征求《儿科人群药物临床试验技术指导原则》意见的通知•2016年3月7日，总局关于发布儿科人群药物临床试验技术指导原则的通告（2016年第48号）•2015年8月21日，CDE关于征求《药物临床试验的生物统计学指导原则》意见的通知o2016年6月3日，总局关于发布药物临床试验的生物统计学指导原则的通告（2016年第93号）•2015年11月3日，国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则的通告（2015年第83号）•2015年12月24日，CDE关于《药物临床试验的一般考虑》指导原则征求意见的通知•2017年1月20日，总局关于发布药物临床试验的一般考虑指导原则的通告（2017年第11号）•2016年1月29日，关于《临床试验数据管理工作技术指南》、《临床试验的电子数据采集（EDC）技术指导原则》和《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》征求意见的通知o2016年7月29日，总局关于发布临床试验的电子数据采集技术指导原则的通告（2016年第114号）o2016年7月29日，总局关于发布药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则的通告（2016年第113号）o2016年7月29日，总局关于发布临床试验数据管理工作技术指南的通告（2016年第112号）•2016年9月30日，CDE关于征求《新药I期临床试验申请技术指南（草案）》意见的通知•2016年10月11日，总局关于发布中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则的通告（2016年第136号）•2016年10月29日，CDE关于征求《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》意见的通知o2017年5月18日，总局关于发布成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则的通告（2017年第79号）•2017年7月3日，关于《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南（草案）》征求意见的通知2. 加快上市审评审批•加快临床急需药品医疗器械审评审批•支持罕见病治疗药品医疗器械研发•严格药品注射剂审评审批•实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批•支持中药传承和创新•建立专利强制许可药品优先审评审批制度2.1 法规政策•2015年11月13日，国家食品药品监督管理总局关于征求《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（征求意见稿）》意见的公告（2015年第227号）•2015年12月24日，总局关于征求《中药配方颗粒管理办法（征求意见稿）》意见的公告(2015年第283号)•2015年12月31日，国家食品药品监督管理总局关于落实中药提取和提取物监督管理有关规定的公告(2015年第286号) •2016年2月26日，CFDA发布关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见（食药监药化管〔2016〕19号）•2016年3月18日，总局关于取消中药材生产质量管理规范认证有关事宜的公告（2016年第72号）•2016年1月12日，总局关于征求药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求（征求意见稿）意见的公告（2016年第3号）o2016年11月28日，总局关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告（2016年第155号）•2016年5月12日，总局办公厅公开征求关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（征求意见稿）意见o2016年8月10日，总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号）•2016年6月21日，关于征求医疗器械优先审批程序意见的函（食药监械管便函〔2016〕40号）o2016年10月26日，总局关于发布医疗器械优先审批程序的公告（2016年第168号）•2016年7月21日，CDE关于征求《“首仿”品种实行优先审评评定的基本原则》的意见•2017年7月21日，总局办公厅公开征求《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告（征求意见稿）》意见•2017年10月9日，总局办公厅公开征求《中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及申报资料要求（征求意见稿）意见2.2 指导原则•2017年1月11日，总局办公厅公开征求中成药通用名称命名技术指导原则（征求意见稿）的意见•2017年2月16日，总局关于发布医疗器械优先审批申报资料编写指南（试行）的通告（2017年第28号）•2017年3月3日，CDE关于征求《儿科用药非临床安全性研究技术指导原则》意见的通知•2017年3月28日，CDE关于再次征求《新药I期临床试验申请技术指南》意见的通知•2017年4月13日，CDE关于6个中药新药临床研究技术指导原则上网征求意见的通知•2017年10月11日，总局办公厅公开征求《中药资源评估技术指导原则》意见•2017年10月11日，总局办公厅公开征求《中成药规格表述技术指导原则（征求意见稿）》意见3. 促进药品创新和仿制药发展•建立上市药品目录集•探索药品专利链接制度•开展药品专利期限补偿制度试点•完善和落实药品试验数据保护制度•促进药品仿制生产•发挥企业的创新主体作用•支持新药临床应用3.1 创新药3.1.1 法规政策•2015年11月6日，总局关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告（2015年第220号）o2016年3月9日，总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）o2016年5月4日，总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）•2017年5月11日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第52号）•2017年5月12日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》意见的公告（2017年第55号）3.1.2 指导原则•2017年5月30日，药品审评中心关于征求《药品电子通用技术文档结构（征求意见稿）》意见的通知o2017年10月17日，药品审评中心关于再次征求《药品电子通用技术文档结构》意见的通知3.2 仿制药3.2.1 法规政策•2015年11月6日，国家食品药品监督管理总局关于征求化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）意见的公告（2015年第221号）•2015年11月18日，国家食品药品监督管理总局关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年第231号)•2016年3月5日，国务院办公厅印发关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发〔2016〕8号）•2016年3月10日，总局办公厅公开征求研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见o2016年7月1日，总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告（2016年第120号）•2016年3月28日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作程序及化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求意见o2016年8月17日，总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）•2016年4月1日，总局办公厅公开征求关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项的意见o2016年5月26日，总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）•2016年5月26日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告（2016年第105号）•2016年4月12日，食品药品监管总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的意见o2016年5月19日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告（2016年第99号）•2017年6月9日，总局办公厅公开征求《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（征求意见稿）》意见•2017年8月25日，总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）•2017年9月4日，CDE关于公开征求《中国上市药品目录集》框架意见的通知•2017年9月22日，仿制药质量与疗效一致性评价办公室关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）》的通知•2017年10月13日，国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会关于药物临床试验机构开展人体生物等效性试验的公告（2017年第119号）3.2.1 指导原则•2015年10月30日，1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）；2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）；3.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）o2016年3月18日，总局发布了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》•2015年11月27日，食品药品监管总局办公厅关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知（食药监办药化管函〔2015〕737号）•2015年11月27日，CDE《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》上网征求意见的通知•2016年4月8日，总局办公厅公开征求人体生物等效性试验豁免指导原则的意见o2016年5月19日，总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）•2016年9月13日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑的意见•2016年9月14日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的意见o2017年2月7日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的通告（2017年第18号）•2016年11月7日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑的意见•2016年11月7日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑的意见•2016年11月29日，总局办公厅公开征求进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂选择等相关事宜的指导意见的意见•2016年11月29日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价品种分类的指导意见的意见o2017年4月5日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见的通告（2017年第49号）•2016年12月21日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查等指导原则的意见o2017年5月18日，总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告（2017年第77号）•2017年4月28日，总局办公厅公开征求化学仿制药口服固体制剂一致性评价复核检验技术指南（征求意见稿）的意见•2017年5月18日，总局办公厅公开征求胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜意见（征求意见稿）的意见o2017年5月25日，总局办公厅公开征求胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜意见（征求意见稿）的意见•2017年5月30日，药品审评中心关于征求《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则（征求意见稿）》意见的通知o2017年10月17日，药品审评中心关于再次征求《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则》意见的通知•2017年6月9日，总局办公厅公开征求《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）（征求意见稿）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）（征求意见稿）》及相关单据意见o2017年9月5日，总局关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）》的通告（2017年第148号）4. 加强药品医疗器械全生命周期管理•推动上市许可持有人制度全面实施•落实上市许可持有人法律责任•建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件制度•开展药品注射剂再评价•完善医疗器械再评价制度•规范药品学术推广行为4.1 法规政策•2015年11月6日，总局关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告（2015年第220号）•2015年11月12日，食品药品监管总局办公厅、国家卫生计生委办公厅关于公开征求医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（征求意见稿）意见的函（食药监办械监函〔2015〕723号）•2016年2月20日，总局公开征求对药品经营质量管理规范修订的意见•2016年5月6日，关于征求《医疗器械冷链（运输、贮存）管理指南》意见的函（食药监械监便函〔2016〕61号）o2016年9月22日，总局关于发布医疗器械冷链（运输、贮存）管理指南的公告（2016年第154号）•2016年6月6日，国务院办公厅发布关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知（国办发〔2016〕41号）•2016年7月7日，CFDA发布关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知（食药监药化管〔2016〕86号）•2016年9月31日，关于征求《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南（征求意见稿）》意见的函（食药监械监便函〔2016〕127号）•2016年10月31日，总局关于公开征求医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（征求意见稿）意见的通知•2017年2月8日，CFDA发布《医疗器械召回管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第29号）•2017年5月11日，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第54号）•2017年6月21日，总局关于公开征求《网络医疗器械经营监督管理办法（征求意见稿）》意见的通知•2017年10月17日，总局办公厅公开征求《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》意见•2017年10月27日, 总局办公厅公开征求《中药材生产质量管理规范（修订稿）》意见4.2 指导原则•2017年1月10日，CDE关于《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知•2017年8月29日，总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）•2017年3月6日，CDE关于《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见的通知•2017年8月24日，总局关于发布已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第141号）5. 提升技术支撑能力•完善技术审评制度•落实相关工作人员保密责任•加强审评检查能力建设•落实全过程检查责任•加强国际合作5.1 配套支持•2015年12月10日，国家食品药品监督管理总局关于征求《生物制品批签发管理办法》（修订稿）意见的公告（2015年第263号）•2016年12月13日，总局公开征求生物制品批签发管理办法修订草案意见的通知•2016年5月31日，总局关于药物非临床研究质量管理规范认证和药物临床试验机构资格认定施行电子申请受理的公告（2016年第110号）•2016年6月6日，总局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）的通告（2016年第94号）•2016年7月25日，总局办公厅公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见o2017年10月23日，总局办公厅公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见•2016年8月19日，总局办公厅公开征求《药物非临床研究质量管理规范（修订稿）》意见o2017年8月2日，CFDA发布《药物非临床研究质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局令第34号）•2016年9月20日，总局办公厅公开征求《进口药材管理办法（修订稿）》意见•2016年9月21日，关于征求《体外诊断试剂注册管理办法》修正案意见的函（食药监械管便函〔2016〕62号）•2016年9月30日，总局办公厅关于征求医疗器械分类目录（修订稿）意见的函•2017年9月4日，总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）o2017年9月4日，总局关于实施《医疗器械分类目录》有关事项的通告（2017年第143号）•2016年10月10日，食品药品审核查验中心公开征求《药品数据管理规范》的意见o2017年8月25日，总局办公厅公开征求《药品数据管理规范（征求意见稿）》意见o2016年11月22日，总局办公厅公开征求药品标准管理办法（征求意见稿）意见•2016年10月31日，总局关于公开征求《医疗器械标准管理办法》（征求意见稿）意见的通知•2016年12月6日，CDE关于《药品审评项目管理办法》征求意见的通知•2016年12月29日，总局关于调整部分行政审批事项审批程序决定公开征求意见的通知o2017年4月5日，CFDA发布《国家食品药品监督管理总局关于调整部分药品行政审批事项审批程序的决定》（国家食品药品监督管理总局令第31号）o2017年4月6日，CFDA发布《国家食品药品监督管理总局关于调整部分医疗器械行政审批事项审批程序的决定》（国家食品药品监督管理总局令第32号）•2016年12月29日，总局关于《国家食品药品监督管理总局药品医疗器械审评审批保密管理办法﹙征求意见稿﹚》公开征求意见的通知•2017年2月23日，总局办公厅公开征求《关于药品再注册有关事项的公告（征求意见稿）》意见•2017年3月9日，总局关于发布药品注册审评专家咨询委员会管理办法（试行）的公告（2017年第27号）•2017年8月31日，总局办公厅公开征求《药品境外检查规定（征求意见稿）》意见•2017年9月13日，总局办公厅公开征求《关于调整药品注册受理工作的公告（征求意见稿）》意见•2017年10月23日，总局办公厅公开征求《〈中华人民共和国药品管理法〉修正案（草案征求意见稿）》意见Clindata目前提供数据管理、生物统计、随机、医学核查、医学编码、独立数据委员会6大服务：Data Management数据管理Fast delivery of high quality and meaningful data means that you can make well informed decisions earlier in the trial. This also ensures patient protection and reliable trial results.迅速发送高质量和有意义的数据意味着您能在试验早期做出正确的决策，也可以确保保护受试者和可信的试验结果。
化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)2016年第120号通告附件
的验证研究。
如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和
合理性的相关研究资料。
8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发
提供详细的工艺研究资料（包括实验数据及图谱），重点描
述生产工艺的主要变更（包括工艺类型和参数、批量、设备等的
变化)及相关的支持性验证研究，包括生产工艺变更的基本思路、
否适宜于大生产规模。
8.3.（3.2.P.3）生产信息
8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商
生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生
产场所的地址、电话、传真等。上述信息应与申请表、证明文件、
生产现场检查报告中的地址与生产线完全一致。
8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方
以表格的方式列出典型生产规模产品的批处方组成，列明各
— 8 ——
结合变更情况，应重点阐述针对变更所进行的研究和验证工
作及自我评价。包括关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理
性分析；起始物料、中间体的及工艺参数控制的合理性、变更后
生产工艺的合理性和可放大性、验证工作情况等。同时应阐述处
方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变及其对产
品质量的影响，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是
（4）现行生产规模及其依据：说明大生产的批量及其制定 依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的 正常批量范围，应提供放大研究的依据。制定依据包括处方工艺 研究放大情况、验证情况、生产设备情况、临床试验/BE 试验样 品情况等。
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国内外上市情况。 提供包括原研药或国际公认的同种药物以及仿制药的质量
概况或文献资料来论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材 料选择和确定的合理性。
仿制药一致性评价生物等效性试验临床有效性解读
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性
研究技术指导原则 …
3
背景
推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药， 按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量 一致性评价。（国发[2015]44号）
当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险 时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试 验期间应保证患者病情稳定。
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参比制剂选择
用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药 品或国际公认的同种药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市 并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的 临床研究数据或生物等效性研究数据。
15
特殊药物的生物等效性
高变异药物（个体内变异≥30%）：可根据参比制剂的 个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但 调整应有充分的依据。
窄治疗窗药物：应根据药物的特性适当缩小90%置信区 间范围。
16
特殊情况
检测物质（原形药/代谢产物、对映体/消旋体） 长半衰期药物 内源性化合物 口服给药发挥局部作用的药物
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其他：试验制剂留样
强调试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要 求留样（而不是退回申请人）。
试验制剂应留样保存至药品获准上市后2年。
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仿制药临床有效性试验一般考虑
实施对象：企业找不到且无法确定参比制剂的， 由药品生产企业开展临床有效性试验。
遵从《药物临床试验的一般考虑》和《药物临床 试验的生物统计指导原则》。
仿制药质量和疗效一致性评价工作中改规格,剂型,盐基药品(口服固体制剂)评价一般考虑
改规格药品（口服固体制剂）评价的一般考虑为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）和《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）等多个技术指导原则，本文是上述指导原则的补充文件。
改规格药品系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比制剂的药品。
本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价工作中口服固体制剂改规格药品的评价。
评价工作包括但不限于本文件中描述的内容。
一、概述我国已批准上市的药品中存在部分改规格产品，对这部分产品的再评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要组成部分。
药品的规格及用法用量依据上市前临床试验确定，因此增加规格一般应依据原研药说明书的用法用量来确定。
为加强对药品规格的管理，防止不合理药品规格给临床用药带来混乱，原国家食品药品监督管理局发布了《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函〔2004〕91号），对增加药品规格的补充申请进一步提出严格要求，申请增加的规格不得改变原用法用量或者适用人群。
改规格药品的评价包括药学和临床试验等方面内容。
二、评价内容（一）改规格的科学性和合理性改规格药品首先应结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。
药品规格的变更应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变药品原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。
（二）药学评价以该品种原规格参比制剂（以下简称参比制剂）为对照，系统进行药学对比研究，如生产企业同时拥有已通过一致性评价的与参比制剂相同的产品，亦应进行对比研究，并对上述制剂质量的异同与优劣进行评价。
一致性评价改剂型
附件2仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）和《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）等多个技术指导原则，本文是上述指导原则的补充文件。
改剂型药品是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同剂型参比制剂的药品。
本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价工作中口服固体制剂改剂型且不显著改变给药途径药品的评价。
评价工作包括但不限于本文件中描述的内容。
一、概述口服固体制剂改剂型药品，从药代动力学角度可分为不显著—1—改变药代动力学行为和显著改变药代动力学行为两类。
本文件所指的不显著改变药代动力学行为的改变剂型，如：片剂、胶囊剂、干混悬剂和颗粒剂等剂型间的改变；显著改变药代动力学行为的改变剂型，如：普通口服固体制剂改为缓控释制剂等剂型间的改变。
二、评价内容（一）改剂型的科学性和合理性从药物的理化性质、生物学性质、临床需要、患者的依从性、药物经济学、与原研剂型参比制剂的优劣比较等方面分析论证改剂型药品的科学性、合理性和必要性。
（二）药学评价与原研剂型参比制剂系统进行对比试验，评价两者的异同与优劣。
改剂型药品质量应与原研剂型参比制剂质量相当。
评价内容主要包括以下几个方面：1.处方筛选与工艺优化：对照原研剂型参比制剂与所改剂型的要求，进行处方筛选、生产工艺优化，包装材料选择与验证。
2.原辅料的控制：（1）分析检测原料药的关键理化特性（如：晶型、不同pH 条件下溶解度、粒度与粒度分布、pKa、logP等）；原料药和辅料的相容性试验及结果。
—2—（2）分析检测辅料与制剂性能相关的关键特性。
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附件1
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定
指导原则
本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。
一、术语
仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。
参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。
原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
二、选择原则
（一）参比制剂首选国内上市的原研药品。
作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。
若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使
用。
（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。
（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
三、提出和推荐
（一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。
参比制剂备案表见附1。
（二）行业协会可按照上述原则，组织同品种药品生产企业提出参比制剂的选择意见，向一致性评价办公室推荐。
参比制剂推荐表见附2。
（三）原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动向一致性评价办公室申报作为参比制剂。
参比制剂申报表见附3。
四、备案和审核
（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量和疗效一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，报一致性评价办公室备案。
一致性评价办公室在60个工作
日内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。
（二）对企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申报的参比制剂，由一致性评价办公室组织专家审核确定。
（三）对参比制剂存有争议的，由一致性评价办公室组织专家公开论证后确定。
五、参比制剂的要求
（一）参比制剂由企业自行购买，应有合法证明文件。
在境外购买用于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂，应提供办理一次性进口所需的《进口药品批件》。
其获得参比制剂的批次和数量应满足企业自身研究及药品检验机构复核检验的需要。
（二）主动申报作为参比制剂的药品生产企业，应保障参比制剂的质量与可及性。
（三）一致性评价办公室可以将企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申报的参比制剂信息向社会公开，供药品生产企业参考。
（四）食品药品监管总局及时公布确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。
附：1.参比制剂备案表
2.参比制剂推荐表
3.参比制剂申报表
附1
参比制剂备案表
注释：上述表格中事项均需填写，如不能填写，请在表格内说明原因。
附2
参比制剂推荐表
注释：上述表格中事项均需填写，如不能填写，请在表格内说明原因。
附3
参比制剂申报表
注释：上述表格中事项均需填写，如不能填写，请在表格内说明原因。